Reproduction Pr Barlier 12 pages Métabolisme des glucides
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HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des glucides : néoglucogenèse et métabolisme du glycogène 19/03/2015 NAUD Romain L3 CR : AUDOUARD Justine Hormonologie - Reproduction Pr Barlier 12 pages Métabolisme des glucides : néoglucogenèse et métabolisme du glycogène Plan A. Néoglucogenèse I. Introduction à la néoglucogenèse II. Les réactions de la néoglucogenèse III. Régulation glycolyse/néoglucogenèse IV. Les maladies rares dues à un déficit enzymatique B. Deuxième partie : le métabolisme du glycogène I. Structure et fonctions du glycogène II. Synthèse du glycogène : glycogénogenèse III. Dégradation du glycogène : glycogénolyse IV. Pathologies enzymatiques : les glycogénoses V. Régulation réciproque entre synthèse et dégradation du glycogène C. Conclusion : quelques points clés Les grandes voies métaboliques : • Glycolyse • Cycle de Krebs (ou cycle de l'acide citrique) • Voie des pentoses phosphates • Néoglucogenèse (synthèse du glucose) • Glycogène (synthèse et dégradation) • Biosynthèse et dégradation des AG • Biosynthèse et dégradation des AA Aujourd'hui nous allons voir celles qui sont en gras. A. Première partie : néoglucogenèse I. Introduction à la néoglucogenèse a. Généralités Certains tissus (cerveau, globules rouges, le rein, les muscles, etc.) ont besoin d’être approvisionnés de façon continue en glucose. Seul le foie est capable d'assurer cette fonction par la mobilisation notamment du glycogène ainsi que par la néoglucogenèse. 1/12 HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des glucides : néoglucogenèse et métabolisme du glycogène La néoglucogenèse est l’ensemble des réactions du métabolisme qui mènent à la synthèse du glucose à partir de précurseurs non glucidiques (pyruvate, lactate, glycérol et la plupart des acides aminés). Les trois substrats essentiels du glucose sont l’alanine (obtenu par la dégradation des protéines), le glycérol (obtenu par lyse des triglycérides) et le lactate (obtenu par des processus anaérobies). Les réserves du foie sous forme de glycogène sont évaluées à 190g sachant que les besoins journaliers par individu en glucose sont de 120g pour le cerveau (le plus gros consommateur de glucose), 40g pour le reste de l’organisme et dans les fluides circulent 20g de glucose à l’état dissout. Les réserves hépatiques ne suffisent pas pour subvenir aux besoins d’un seul jour. Il faut donc par le biais de l'alimentation subvenir à ces besoins. b. Biosynthèse du glucose à partir du pyruvate La voie de la néoglucogenèse convertit le pyruvate en glucose mais ce n’est pas proprement dit la voie inverse de la glycolyse. En effet, dans la glycolyse certaines étapes sont irréversibles. Il va donc falloir les contourner par certains systèmes enzymatiques. Il y a donc différentes étapes qui vont être modifiées par rapport à la glycolyse. Ces deux voies métaboliques (glycolyse et néoglucogenèse) ont 7 réactions communes tandis 3 réactions se font par des enzymes différentes. La néoglucogenèse nécessite 3 compartiments intracellulaires : mitochondrial, cytoplasmique et le réticulum endoplasmique. Ces trois compartiments vont donc être le siège de réactions enzymatiques. II. Les réactions de la néoglucogenèse « Je vais insister un peu sur les enzymes car ce sont les enzymes qui sont importantes et qui vont permettre de contourner les étapes irréversibles de la glycolyse ». a. Conversion du pyruvate en Phosphoénolpyruvate (PEP) Dans la glycolyse, la réaction catalysée par la pyruvate kinase est irréversible et ne peut donc pas servir de point de départ à la néoglucogenèse. Cette réaction est donc substituée par deux autres réactions qui utiliseront un peu d'énergie (ATP/GTP), ce qui initie le début de la néoglucogenèse et rend possible la conversion du pyruvate en glucose en le transformant tout d'abord en PEP. Les enzymes nécessaires pour contourner la pyruvate kinase sont la pyruvate carboxylase qui transforme le pyruvate en oxaloacétate et la phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEP CK) qui le transforme en PEP. Le pyruvate est exporté dans la mitochondrie, puis est carboxylé par la pyruvate carboxylase au dépend de l’ATP. L’oxaloacétate ne peut pas quitter la mitochondrie (il n'a pas de transporteur spécifique) donc on le transforme en malate qui peut être transporté vers le cytosol (il existe un transporteur spécifique du malate) après utilisation de la malate déshydrogénase. Puis le retour à l’oxaloacétate par la malate déshydrogénase se fait dans le cytosol. Enfin, retour au PEP par la PEP CK. Cette PEP CK est réprimée par l’insuline (afin de limiter la néoglucogenèse et de favoriser la glycolyse). 2/12 HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des glucides : néoglucogenèse et métabolisme du glycogène b. Transformation du PEP en Fructose-1,6-BiPhosphate (FBP) La transformation du PEP en FBP se fait grâce à la réversibilité des réactions de la glycolyse. c. Etapes de conversion du F1,6BP en Glucose Le FBP est ensuite transformé en Fructose-6-Phosphate (F6P) par la Fructose 1,6-BiPhosphatase. Ensuite le retour au G6P se fait par une isomérase (commune à la glycolyse). Puis on a un retour au glucose par la Glucose-6-Phosphatase. Ces enzymes (différentes entre les deux voies) vont être le siège de régulations très fine par l'insuline et le glucagon, permettant une balance adaptée entre glycolyse et néoglucogenèse en fonction des situations. Il y a une certaine importance des trois compartiments (mitochondrie, cytoplasme et RE). En effet, dans la mitochondrie on a la pyruvate carboxylase, dans la membrane du RE est ancrée la G6Pphosphatase (dans le foie et le rein uniquement donc absente des muscles et du cerveau) et dans le cytosol le reste des enzymes. Chaque réaction se fait dans le compartiment contenant l'enzyme nécessaire. 3/12 HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des glucides : néoglucogenèse et métabolisme du glycogène III. Régulation glycolyse/néoglucogenèse Chez l’homme le foie métabolise la majeur partie du lactate produit en anaérobie (ce lactate est responsable des crampes musculaires lorsqu'il est en excès). Ce lactate diffuse dans la circulation sanguine depuis le muscle vers le foie pour devenir du glucose après une étape intermédiaire en pyruvate. Si le glucose est en excès, il sera transformé en glycogène. a. Rapport ATP/AMP Ces deux étapes se déroulent de façon assez importante dans le cytosol et la plupart des métabolites intermédiaires sont en communs (7 réactions réversibles). Il va donc y avoir des phénomènes de compétition. La régulation réciproque des deux voies s'impose et permet de les ajuster en fonction des besoins énergétiques cellulaires. Les besoins énergétiques conditionnent le sens de la réaction. Ce besoin énergétique s’exprime par le rapport ATP/AMP. Si le rapport ATP/AMP est faible, cela signifie que tout l’ATP a été utilisé. On a alors une activation de la glycolyse (avec activation de la phosphorylation oxydative). Si le rapport ATP/AMP est élevé, cela signifie que l'ATP et ses précurseurs sont en quantité suffisante. On a alors un ralentissement de la glycolyse, l'excès de pyruvate transformé en glucose suite à une activation de la néoglucogenèse (pour créer du glycogène et stocker les réserves). b. Régulation hormonale Deux hormones principales : l’insuline et le glucagon Elles sont importantes, s’il y a un dérèglement de l'une d'entre elle apparaît une pathologie comme le diabète. L’insuline est sécrétée lorsque le taux de glucose dans le sang est élevé. Elle va être sécrétée lors d’apport en glucose importants. Elle a plusieurs actions principales : • Augmente l’entrée de glucose dans les tissus périphériques • Active la glycolyse et la synthèse de glycogène • Inhibe la néoglucogenèse Le glucagon est sécrété lorsque le taux de glucose dans le sang est faible : • Active la dégradation de glycogène • Active la néoglucogenèse dans le foie • Avec ces deux phénomènes : libération de glucose du foie dans le sang IV. Les maladies rares dues à un déficit enzymatique Les maladies rares sont en rapport avec les déficits enzymatiques. L’ensemble de ces pathologies sont recensées sur orphanet. Lorsqu'une enzyme est absente ou en quantité insuffisante dans l'organisme, cela va entraîner des problèmes au niveau de la physiologie de la régulation de la glycémie. 4/12 HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des glucides : néoglucogenèse et métabolisme du glycogène a. Exemple du déficit en PEP CK Elle a une hérédité mitochondriale (la PEPCK se trouve dans la mitochondrie), sa prévalence est très faible (< 1 / 1000000). Le déficit de cette enzyme entraîne un trouble de la néoglucogenèse et se manifeste par des hypoglycémies, une détérioration neurologique progressive (car il n’y a plus de glucose dans l’organisme notamment à l’état de jeûne et ça atteint le cerveau, principal consommateur de glucose), une insuffisance hépatique sévère, un retard de développement et le syndrome de Fanconi. b. Exemple du déficit en Glucose-6-Phosphatase Il existe d’autres déficits comme la glycogénose du à un déficit G6Phosphatase. Elle entraîne une intolérance au jeûne (on va pas pouvoir produire le glucose). On peut avoir un retard de croissance, une hépatomégalie (par accumulation de glycogène). Elle peut se manifester dès la naissance par une hépatomégalie et des symptômes d’hypoglycémie induite par le jeûne. B. Deuxième partie : le métabolisme du glycogène I. Structure et fonctions du glycogène En histologie, on observe des granules de glycogènes qui peuvent s’accumuler dans le foie. C’est un poly-glucose qui forme une mise en réserve de glucose rapidement mobilisable. Il représente la majeure partie des sucres stockés chez les mammifères et est présent dans le foie et les muscles, au niveau du cytosol. C’est l’analogue de l’amidon chez les végétaux. Le glycogène est un polymère de glucoses (uniquement), en alpha-D-glucopyranose avec des liaisons de type α-1,4 ainsi que des branchements reliées à la molécule principale par des liaisons glycosidiques de type α-1,6. C'est une molécule relativement très branchée. 5/12 HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des glucides : néoglucogenèse et métabolisme du glycogène C’est une grosse source d’énergie chez les mammifères, tout comme les Acides Gras (AG). Mais les AG ne peuvent être convertis en glucose, à la différence du glycogène. L’énergie fournie par les AG au niveau des muscles est un phénomène beaucoup plus lent par rapport au glycogène. Lors d'un effort important et immédiat on privilégiera la voie du glycogène. La structure très branchée du glycogène permet la libération très rapide de molécules de glucose. II. Synthèse du glycogène : glycogénogenèse Il est synthétisé à partir du G6P (deuxième intermédiaire de la glycolyse). Cinq enzymes participent à cette voie métabolique. La première étape implique une phosphoglucomutase qui isomérise le G6P en Glucose-1Phosphate. Ensuite le G1P est activé sous forme d’UDP-Glucose qui est le précurseur immédiat de la molécule de glycogène. Cette réaction est catalysée par l'UDP-glucose phosphorylase en présence d’UTP avec création de Pyrophosphate inorganique (1 pyrophosphate créé pour un UTP utilisé). C‘est une réaction réversible. L’enzyme va jouer un rôle important, elle est le siège du contrôle de cette voie. Le rapport ATP/AMP et l’insuline ainsi que le glucagon ont une influence sur ce contrôle. L'UDP-glucose est aussi appelé l'amorce du glycogène. 6/12 HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des glucides : néoglucogenèse et métabolisme du glycogène Il y a maintenant des étapes d’élongation de la chaîne de glycogène. L’UDP glucose s’intègre à du glycogène amorce (préexistant) grâce à la glycogène synthase permettant la formation des liaisons α-1,4 entre les molécules de glucose. On a une libération des molécules d'UDP. On a une autre réaction, celle-ci permettant la création des liaisons α-1,6 (permettant la ramification du glycogène), grâce à des enzymes branchantes qui se nomment α-1,4 α-1,6 transglycosylase. On a au début la synthèse d'une chaîne de glycogène linéaire, puis auront lieu les ramifications, environ toutes les 10 molécules de glucose. Il y a un phénomène d’amplification : la ramification du glycogène augmente sa vitesse de d'élongation. La glycogénine est une protéine qui sert de support au métabolisme du glycogène et peut s’autoglycosyler en présence d’UDP-glucose pour permettre la création de glycogène amorce. Cette glycogénine fixe le premier résidu de glucose par une liaison osidique sur le groupement hydroxyle d'un résidu tyronine de la glycogénine. On a ensuite intervention de la glycogène synthase et des enzymes branchantes vues précédemment afin de créer un résidu de glycogène ramifié. 7/12 HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des glucides : néoglucogenèse et métabolisme du glycogène III. Dégradation du glycogène : glycogénolyse Elle n’est pas la voie inverse de sa synthèse. Les molécules de G1P sont formées directement à partir des extrémités des ramifications. Cette réaction de phosphorolyse est catalysée par la glycogène phosphorylase en présence de Phosphate inorganique. Le G1P est transformé en G6P qui va être utilisé dans la glycolyse par la phosphoglucomutase. La Glucose-6-Phosphatase est uniquement présente dans le foie (elle était tout à l'heure présente dans le rein également...) et donne du glucose à partir de ce G6P. Il faut aussi noter l'existence des enzymes débranchantes qui ont une double activité α-1,6 et α-1,4 glycane transférase et α-1,6 glucosidase. La première activité permet de décoller les chaînes linéaires ramifiées et de les rebrancher sur les chaînes linéaires principales. Ensuite on va pouvoir avoir des coupures par la glycogène phosphorylase pour obtenir le G1P qui va être ensuite transformé en G6P puis en glucose qui va passer dans le sang pour alimenter le cerveau, le muscle, etc. IV. Pathologies enzymatiques : les glycogénoses Ce sont des maladies héréditaires en lien avec le métabolisme du glycogène. Elles peuvent concerner soit sa synthèse, soit sa dégradation. Il va donc par la suite y avoir des répercussions sur son utilisation. 8/12 HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des glucides : néoglucogenèse et métabolisme du glycogène « Ce tableau n'est naturellement pas à retenir hein ? » mais bon il a dit ça en le détaillant quand même.. Voici ce qu'il a dit : On a des glycogénoses de type hépatiques (avec les types I, III et IV) : • Type I = maladie de Von Gierke avec un déficit en G6Phosphatase • Type III = maladie de Cori (déficit en enzyme débranchante : amylo-1-6-glucosidase) • Type IV = maladie d’Andersen (déficit en enzyme branchante) Il y a aussi des glycogénoses musculaires : • Type V = maladie de Mc Ardle (déficit en glycogène phosphorylase) que l'on retrouve assez fréquemment. Ici il y a un déficit musculaire, on ne peut pas piocher dans les réserves de glycogène pour produire du glucose et les patients auront donc rapidement des crampes musculaires ainsi qu'un manque de force. Il y a une tolérance à l'effort. Le diagnostic se fait sur le plan génétique suite à une biopsie musculaire. • Type III = maladie de Cori (déficit en enzyme débranchante : amylo-1-6-glucosidase). Ici c'est une maladie de stockage caractérisée par une faiblesse musculaire et une hépatopathie. V. Régulation réciproque entre synthèse et dégradation du glycogène Les enzymes clés de la régulation du glycogène font l’objet d’un double mécanisme de régulation : on a une régulation allostérique (calcium) et une régulation par modification covalente (phosphorylation/ déphosphorylation) qui permettent une régulation très fine de ces deux voies métaboliques. Les enzymes des deux voies sont régulées de façon opposée. 9/12 HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des glucides : néoglucogenèse et métabolisme du glycogène a. Régulation de la glycogène phosphorylase du muscle Si on a une faible concentration de glucose, le glucagon augmente, l'AMPc augmente, ce qui permet une augmentation de l’activité des kinases qui activent les enzymes nécessaires à la glycogenolyse par phosphorylation. b. Régulation de la glycogène phosphorylase (b) du foie Elle est inhibée par le glucose par régulation allostérique. Elle n'est en revanche pas activée par l'AMP. c. Régulation réciproque La glycogène phosphorylase sous forme phosphorylée est active (phosphorylation de la glycogène phosphorylase du muscle par le glucagon vue précédemment) alors que la glycogène synthase sous forme phosphorylée est inactive. Ceci permet d'aboutir à la dégradation du glycogène afin d'augmenter le taux de sucre dans le sang. Tout ce mécanisme de phosphorylation/déphosphorylation ainsi que les régulations médiées par le calcium permettent une régulation très fine de ces processus. Le but n'est pas d'apprendre le schéma par cœur mais de comprendre le mécanisme de régulation réciproque. 10/12 HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des glucides : néoglucogenèse et métabolisme du glycogène A l'inverse, la glycogène phosphorylase déphosphorylée est inactive alors que la glycogène synthase déphosphorylée est active, ce qui permet la synthèse du glycogène et donc le stockage du sucre. C. Conclusion : quelques points clés La néoglucogenèse permet la synthèse de glucose à partir de substrats non glucidiques. La réaction catalysée par la pyruvate carboxylase est mitochondriale, celle induite par la glucose 6-phosphatase est située dans le réticulum endosplasmique, les autres sont cytoplasmiques. Les principaux substrats de la néoglucogenèse sont l’alamine, le lactate et le glycérol. L’entrée de l’alanine dans cette voie nécessite l’action d’une transaminase. La glycogène synthase est l’enzyme clé de la régulation de la synthèse du glycogène. L’enzyme débranchant possède une activité combinée d’α-1,6 et α-1,4 glycane transférase et α-1,6 glucosidase. La glycogène phosphorylase est soumise à la fois à un mécanisme de régulation allostérique et à un mécanisme de régulation covalent. La glycogène phosphorylase et la glycogène synthase sont régulées de façon opposée. Néoglucogenèse et glycolyse sont soumises à des régulations coordonnées indispensables dans le contrôle de la production et l’utilisation du glucose. 11/12 HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des glucides : néoglucogenèse et métabolisme du glycogène 12/12
