Hormonothérapie-Mise à jour Conflits d`intérêts Objectifs

Hormonothérapie-Mise à jour
S Dodin
S.
Dodin, MD
MD, MSc
Chaire approche intégrée en Santé
Département d’obstétrique et de gynécologie,
Université Laval
Jeudi , le 26 Mai 2009
Conflits d’intérêts
• J’ai reçu au cours des 2 dernières années des
octrois de recherche de la compagnie Isodis
Natura (oméga-3)
• J’ai été invitée à des conférences dans le cadre
d’ activités de formation continue et grand public
(Shering Canada, Bayer, Wyeth)
Objectifs
• Connaître et comprendre les toutes dernières
données probantes en matière d’HRT
• Expliquer clairement à une patiente
ménopausée
p
le concept
p de risque
q dans le cadre
de l’hormonothérapie de remplacement
• Conseiller une patiente présentant des
symptômes ménopausiques
• Conseiller une patiente présentant des
symptômes d’atrophie vaginale
1
WHI idéalement!!!!!!!
• Objectif: vérifier les effets bénéfices et les
risques à long terme de l’HRT
• Femmes ménopausées récemment, très
symptomatiques
y p
q
• Acceptant sans difficulté d’avoir une chance sur
2 de prendre un placebo pendant 10 voire 20
ans
• Différents bras: per os, transdermique, provéra
versus prométrium, continu, cyclique
L’étude WHI
• 27 347 femmes ménopausées
• 60 % non hystérectomisées (estrogènes
conjugués; 0,625 mg +AMP 2,5 mg)
• 40 % ffemmes h
hystérectomisées
té t i é
(estrogènes conjugués; 0,625 mg versus
placebo)
WHI dans la vraie vie
• ECR le plus cher jamais mené au NIH
• Recrutement extrêmement difficile
• Femmes recrutées:
– 32% entre 50 et 59 ans
– 38 % d’obèses
– 12,7% des femmes avaient des symptômes
vaso-moteurs modérés ou sévères
2
Jamais de réponse à certaines de
nos questions!!!!!
• ECR idéal ne se fera jamais
55 59 ans
• Pas loin de 200,000 femmes de 55-59
• Fideles à l’HRT ou au placebo X 10
ans……
• Milliards de $................
HRT combinée: risques
10 000
femmes/an
10 000
femmes/an
Différence
annuelle
(placebo)
(HTR combinée)
Cancer du sein
30
38
+8
Maladies
coronariennes
30
37
+7
Accident
vasculaire cérébral
21
29
+8
Thrombo- phlébite
16
34
18
JAMA 2002
HRT combinée: Bénéfices
10 000
femmes/an
10 000
femmes/an
Différence
annuelle
(placebo)
(HTR combinée)
Fractures de
hanche
15
10
-5
Cancer colorectal
10
16
-6
JAMA 2002
3
WHI : Résultats
• Chez les femmes non hystérectomisées
– Pas d’augmentation du risque de maladies
coronariennes
– Pas augmentation du risque de cancer du
sein
– Diminution du risque de fractures de hanche
– Augmentation du risque d’accidents
vasculaires cérébraux et thrombo-embolies
JAMA 2004
Médiatisation: climat de panique
• Médecins et les
femmes
• 50% des femmes
ont arrêtés l’HRT
• Marché des PSN en
pleine
expansion…..
Analyses secondaires des
résultats
4
Le moment où l’hormonothérapie
est initiée pourrait influencer son
effet cardiovasculaire
HRT et risque cardiovasculaire en
fonction de l’âge : WHI
Âge (ans)
Risque relatif
Risque absolu
(personnes/année)
50 - 59
0,93; IC : 0,65 – 1,33
-2
60 - 69
0,98; IC : 0,79 – 1,21
-1
70 - 79
1,26; IC : 1,00 – 1,59
19
P de tendance = 0,16
Rossouw, JAMA, Avril 2007
HRT et risque cardiovasculaire en
fonction de la ménopause : WHI
Ménopause
(ans)
Risque relatif
Risque absolu
(personnes/année)
< 10
0,76; IC : 0,50 – 1,16
-6
10 - 19
1,10; IC : 0,84 – 1,45
4
20 et +
1,28; IC : 1,03 – 1,58
17
P de tendance = 0,02
Rossouw, JAMA, Avril 2007
5
Hypothèse supportée par des modèles
cellulaires et expérimentaux
• Les estrogènes :
– Retarderaient le début des stades
précoces de l’athérosclérose
l athérosclérose, plus
fréquents chez les femmes jeunes
– Inefficaces sur les lésions avancées et
même les aggraveraient
WHI : Estrogènes conjugués et
calcification des artères coronaires
• Tomographie cardiaque chez 1 064 femmes
hystérectomisées de 50 à 59 ans (0,625 mg de
Prémarine)
• Mesures:
– Randomisation;
– 7,4 ans de traitement;
– 1,3 ans après la fin du protocole
• Score de calcification coronarienne
Manson JE, NEJM, Juin 2007
6
WHI et HRT et diabète
• Incidence du diabète: insuline ou
hypoglycémiants auto rapportés
• Glycémie, Insuline mesurés départ, 1 et 3
ans sur un échantillon aléatoire
Diabetologia 2004, 2006
Incidence cumulative de diabète:
Estrogènes + Progestatifs
RR = 0.79
IC à 95%: 0,67-0,93, p=0.004
Estrogènes seuls
RR = 0.88
95% CI 0,77-1,01, p = 0.072
Diabetologia 2004, 2006
WHI : Estrogènes conjugués seuls et
accident vasculaire cérébral
•
•
•
•
Suivi de 7,1 ans; 10 739 femmes de 50-79 ans
168 AVC versus 127 (groupe placebo)
80,3 % d’origine ischémique
RR = 1,37, IC: 1,09-1,73
Augmentation du risque dans toutes les
catégories : jeunes femmes, récemment
ménopausées, utilisation antérieure
d’aspirine ou de statines, Estrogènes seuls
ou combinés
Hendrix SL et al. Circulation 2006
7
HRT et thrombo-embolie : impact de la voie
d’administration et des progestatifs : The
Esther Study
• Étude cas-témoins multicentrique
française
• Femmes post ménopausées de 45 à 70
ans
• 271 cas de thrombo-embolie et 610
témoins
Canonico et al, Circulation 2007;115:840-845
Impact de l’HRT en fonction de la voie
d’administration et du type de progestatif
Canonico et al., Circulation 2007;115:840-845
Risque de VTE en relation avec le IMC
et la voie d’administration
Canonico et al, Circulation 2007;115:840-845
8
Répercussions de ces données sur
notre approche thérapeutique
• Différencier jeunes femmes ménopausées (60
ans et moins)
• Femmes symptomatiques, Syndrome
métabolique ou IMC Favoriser :
– Les doses minimales
– La voie transdermique
– La progestérone naturelle?
Répercussions de ces données sur
notre approche thérapeutique
• HRT pourrait précipiter un évènement
coronarien chez les patientes plus âgées
• Étude WHI, HERS
• Évaluation
É
et prise en charge des facteurs de
risque
• Décision éclairée
Cancer du sein: dernières
données
9
Cancer du sein
et estrogènes conjugués seuls
• Pas d’augmentation du risque de cancer
du sein associé aux CEE seuls après un
suivi moyen
y de 7,1
, ans :
– RR = 0,80; IC à 95 % 0,62-0,95
• Réduction des carcinomes canalaires :
– RR = 0,71; IC à 95 % 0,52-0,99
Stefanick ML et al. JAMA 2006;295: 1647-1657
Cancer du sein après arrêt de
l’HRT: WHI
• ECR (Prémarine-provéra):
– Deux 1ères années:
moins de cancers du
sein
–  pendant les 5.6 ans de
suivi
– ↓rapide à l’arrêt de l’HRT
• Étude d’observation:
– Initialement: risque 2
fois plus élevé sous
HTR
– ↓rapide parallèle à
l’arrêt de l’HRT
Fréquence de mammographies inchangées dans les 2 groupes
NEJM 2009
Fréquence des mammographies
anormales et des biopsies
• Mammographie et examen clinique
chaque année
• Suivi
S i i5
5,6
6 ans: 199 versus 150 cancer d
du
sein (RR = 1,24, IC à 95%: 1,01-1,54)
Archives of Internal Medicine 2008
10
Initial reports of mammograms with abnormalities (A) and breast biopsies (B) by study year and
randomization group
Chlebowski, R. T. et al. Arch Intern Med 2008;168:370-377.
Copyright restrictions may apply.
Fréquence des mammographies
anormales et des biopsies
• Risque d’avoir une
mammographie
anormale:
– Après 1 an: 4% plus
– Après 5 ans: 11% de plus
– Persiste
P i t un an après
è l’l’arrêt
êt
de l’HRT
• Biopsies:
– 10% versus 6,1%
• Performance
diagnostique moins
bonne (Sensibilité ↓VPP ↓)
Chlebowski, R. T. et al. Arch Intern Med 2008;168:370-377.
Ce qui n’est pas nouveau
depuis 2002…….
• Approche thérapeutique la plus
efficace pour soulager les symptômes
• Augmente le risque de cancer du sein
(P é
(Prémarine-provéra),
i
é ) d’AVC
d’AVC, thromboth
b
phlébites
• Réduit le risque de fracture
ostéoporotique, de cancer colo-rectal,
mais n’est pas indiquée dans le seul
but de les prévenir
NAMS, 2002, American College of OB-GYN, 2002,
US preventive Services Task forces, 2002,2004
11
Ce qui nouveau depuis
2002…….
• Augmentation du risque
coronarien chez les femmes
récemment ménopausées
est peu vraisemblable
• Évaluer les facteurs de risque
• Voie transdermique à favoriser
chez les femmes à risque
NAMS, 2002, American College of OB-GYN, 2002,
US preventive Services Task forces, 2002,2004
Lunettes du spécialiste en santé
publique
• 5 millions de Canadiennes de 50 ans et 74
ans
• Risque
Ri
absolu
b l d
de problèmes
blè
graves :
– 19 /10 000 femmes/année
– ≈ 1 cas pour 100 femmes traitées pendant 5
ans
– 50 000 événements graves
Lunettes du médecin de famille
• Femme récemment
ménopausée
– Symptomatique, qualité de
vie perturbée
– 1 femme sur 4
• Ménopause précoce
Réassurance
12
Que veulent dire toutes ces
données pour les femmes?
30% d’augmentation
d’
t ti
du risque de cancer
du sein????????
Expliquer clairement les risques
•
•
•
•
Décision éclairée
Choix individualisé
Tenant compte des valeurs
Risque absolu
Cancer du sein
Mal. coronariennes
AVC
Thrombo phlébite
Passeportsante.net
10 000 femmes/an
10 000 femmes/an
(placebo)
(HTR combinée)
Différence
annuelle
30
30
38
37
+8
+7
21
16
29
34
+8
18
Jamais de réponse à certaines de
nos questions!!!!!
• Effets de l’HRT chez les femmes récemment
ménopausées
• Voie orale versus transdermique
• Acétate de médroxyprogestérone versus autres
progestatifs versus progestérone naturelle
Vivre avec une certaine incertitude
13
Le moins longtemps possible:
En pratique!
• Femmes sous HRT aujourd’hui: femmes
symptomatiques
• Arrêt HRT = reprise des symptômes
• Choisir plutôt le moment le plus approprié: ex:
retraite
• Souvent femmes poursuivent
La plus petite dose possible: En pratique!
•
•
•
•
Dose très variable d’une femme à une autre
Débuter par la dose minimale
Ajuster par la suite
Dose minimale souvent insuffisante pour l’atrophie
vulvo-vaginale
Voie vaginale
• Crème prémarine
• Comprimés vaginaux: Vagifem
• Anneau vaginal: Estring
Absorption systémique minimale
14
Diminution des doses d’HRT :
efficacité et sécurité :
HOPE Study
Lindsay R and al. Lower doses on bone.
JAMA 2002;287(20): 2668-76,
Archer DF: low doses on endometrial bleeding
Fertility and sterility 2001;75(6):1080-87, Pickar JH Fertility and sterility 2001
Women’s HOPE Study
• ECR 2 ans
• 19 centres USA
• 822 femmes 40-65 ans, dans les 4 1ères
années
é d
de ménopause
é
• CEE 0,625 mg; 0,45 mg avec ou sans
AMP 2,5 ou 1,5 mg ou 0,3 mg avec ou
sans AMP 1,5 mg ou placebo 2 ans
• DEXA, saignements, endomètre
Lindsay R and al. Lower doses on bone.
JAMA 2002;287(20): 2668-76,
Archer DF: low doses on endometrial bleeding
Fertility and sterility 2001;75(6):1080-87, Pickar JH Fertility and sterility 2001
Masse osseuse
Lindsay R and al.
Lower doses on bone.
JAMA 2002;287(20): 2668-76
15
% d’aménorrhée
Archer DF: low doses on endometrial bleeding
Fertility and sterility 2001;75(6):1080-87
• Docteur pourriez-vous me prescrire
des hormones bio-identiques?
Définition?
Pas un terme scientifique
Aucune définition uniforme dans le dictionnaire
Hormones bio-identiques
• Identique d’un point de vue moléculaire
aux estrogènes endogènes (17 ß
estradiol, progestérone:
– Voies transdermiques
– Progestérone micronisée
– Préparation magistrales ?????
16
Hormones bio-identiques
• Premplus®: 9 $ par mois. Remboursé par
la RAMQ.
• Premarin® + * Prometrium ® : 45 $
• * Estradot ® + + * Prometrium * ®: 60$
• Préparations magistrales:90 $ par mois
Médicaments d’exception
Les dosages hormonaux
• Salivaires: Objectifs: Individualiser la prescription
en fonction des résultats?
• Dosages sanguins: rarement utiles
– Uniquement voie transdermique
– Discordance entre les doses et les symptômes
Conclusion: Un juste retour du
balancier
17
Questions?
18