Phases de la réponse immune anti-infectieuse - Sante.univ
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Phases de la réponse immune anti-infectieuse Immédiate (0-4h) Précoce (4-96h) Retardée (96-100h) Non spécifique Innée Pas de mémoire Pas de T spécifiques Non spécifique/ spécifique Inductible Pas de mémoire Pas de T spécifiques Spécifique Inductible Mémoire T spécifiques Fonctions barrières Peau, epithelia Inflammation locale (C5a) TNF-" local IgA muqueuses IgE sur mastocytes Inflammation locale Réponse aux pathogènes extracellulaires Phagocytes Complément (voies alterne + lectines) MBL, CRP Ac T-indépendents Complément IgG-FcR (opsonisation) complément (voie classique IgG, IgM) Réponse aux bactéries intracellulaires Macrophages Activation des macrophages par NK IL-1, IL-6, TNF-", IL-12 Activation des macrophages par les Th1 (IFN-!) Réponse aux virus NK IFN " et # (type 1) T cytotoxiques (CD8) IFN-! NK activé par IL-12 Rôle et source des interférons "/# dans l’immunité anti-virale Interférons de type 1 IFN de type I : IFN-" = une famille de 14 protéines IFN-# = une seule protéine Cellules productrices d’IFN-"/#: • Produits en petite quantités par de nombreuses en réponse à une infection virale • Produits en très grandes quantité par une population de cellules dendritiques immatures dites plasmacytoïdes après infection virale Fonctions de IFN-"/#: ! Induit un état de résistance à la réplication virale dans toutes les cellules exprimant le récepteur à l’IFN (activation RNAse endogène, kinases, MX) ! Augmente l’expression des antigènes de classe I et la présentation de peptide viraux ! Active les cellules NK, les cellules dendritiques ! Favorise l’activation des lymphocytes B et T Les cellules dendritiques plasmacytoïdes ou « Interferon-producing cells » - Morphologie: plasmacytoïde - Localisation: organes lymphoïdes et sang - Fonctions relativement conservées entre espèces - Malgré leur rareté, les pDC immatures constituent la source majeure d’IFN de type I dans l’organisme lors d’une infection virale - Répertoire d’expression de TLR limité: TLR 7 et 9 - Recrutement rapide dans les ganglions lymphatiques en cas d’infection - Transformation en cellule présentatrice d’antigène professionnelle après maturation induite par pathogènes Cellules dendritiques plasmacytoïdes: morphologie Lymphocyte Spécialisation fonctionnelle des souspopulations de cellules dendritiques Cellule dendritique conventionnelle Cellule dendritique plasmacytoïde Phénotype HLA-DR+ CD11c+ CD123- HLA-DR+ CD11cCD123+ Localisation Tissus Organes lymphoïdes Sang (0,2%) Organes lymphoïdes Sang (0,2%) Répertoire de TLR 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 7, 9 Cytokines produites IL-12 IFN de type I Pathogènes reconnus Bactéries++++ Virus Virus ++++ Bactéries Spécialisation fonctionnelle des sous-poulations de cellules dendritiques Monocyte Cellule dendritique myéloïde (DC1) 2 1 1 6 Cellule dendritique plasmacytoïde 2 4 5 5 9 6 3 8 8 7 Bact. Gram + Bact. Gram - IL-12, TNF-", IL-6 + maturation Champignon Virus à ssARN Virus à dsARN Virus à ADN TLR Interférons de type I + maturation Voies de migration des pDC et des CD conventionnelles dans les ganglions lymphatiques DC conventionnelle Follicule B Artère Stimulation de la réponse spécifique par les pDC Monocyte mDC iDC Th1 T CD4+ IFN-! Activation 7 9 IFN-"/# T CD8+ Cytotoxicité IFN-! pDC NK Lympho B IFN-"/# IL-6 Plasmocyte PDC et immunopathologies • Infection virale (ex: HIV) • Autoimmunite (ex: Lupus) • Cancer Vaccinations anti-infectieuses 1. Mécanismes d’échappement des agents pathogènes au systéme immunitaire 2. La vaccination anti-infectieuse Mécanismes d’échappement des pathogènes au système immunitaire 1. Variations antigéniques - sérotypes (ex: pneumocoques) Défenses anti-pneumocoque -Phagocytose naturelle limitée par capsule polysaccharidique -Rôle majeur des Ac opsonisants -84 sérotypes différents (capsule) Mécanismes d’échappement des pathogènes au système immunitaire 1. Variations antigéniques - sérotypes (ex: pneumocoques) - mutations et recombinaisons (ex: virus influenzae, HIV) Variations antigéniques du virus influenzae type A Mutation Recombinaison -protection due aux Ac antihémagglutinine ou HA (post-infectieux ou post vaccination) - les mutations ponctuelles (« dérive ») de l’HA n’entraîne qu’une épidémie modérée (réaction croisée de l’immunité préexistente) - une recombinaison (« cassure ») avec un virus animal entraîne une pandémie (immunité préexistente inefficace) Spécificité antigénique de la réponse immunitaire anti-influenzae Les réponses secondaires anti-influenzae sont toujours dirigées contre des épitopes du variant viral responsable de la primoinfection Deux mécanismes peuvent mener à une pandémie à Influenzae Mécanismes d’échappement des pathogènes au système immunitaire 1. 2. 2. 3. Variations antigéniques - sérotypes (ex: pneumocoques) - mutations et recombinaisons (ex: virus influenzae, HIV) - réarrangement ADN produisant une nouvel antigène (ex: trypanosome, neisseria) Persistance - Latence - ex: HSV, VSV Résistance - inhibition fusion phagosome-lysosome (ex: mycobactérie) - échappement du phagosome (ex: listeria) - résistance aux Ac (ex: treponème) Subversion de la réponse immunitaire - virus ++++ - expression de protéines (ex: vIL-10, vFcR) qui interfèrent avec la réponse immunitaire Vaccination • Les infections restent la principale cause de mortalité dans le monde (1/3) • La vaccination est la contribution la plus importante de l’immunologie • Edward Jenner, 1798: pionnier de vaccination • Buts: protection collective, protection individuelle • Immunité stérilisante ou immunité protectrice (empêche les formes graves, ex: BCG) Effets des vaccinations: exemples Diphtérie Incidence annuelle Polyomyélite Rougeole Maladies infectieuses graves pour lesquelles un vaccin efficace n’est toujours pas disponible (Data OMS 2001) Maladie Paludisme Mortalité annuelle Incidence estimée 1 124 000 300-500 millions 15 000 - Tuberculose 1 644 000 8 millions Diarrhées infectieuses 2 001 000 4 milliards Infections respiratoires 3 947 000 362 millions SIDA 2 866 000 2 millions 745 000 44 millions Schistosomiase (Bilharsiose) Rougeole (vaccin actuel thermosensible) Caractéristiques d’un vaccin efficace • • • • • Sans risque Induit une protection durable Induit des anticorps neutralisants Induit une réponse T protectrice (mémoire) Pas cher, facile à administrer, stable, peu d’effets secondaires Production et fonction des anticorps (rappel) Activation B par antigène et T CD4 CD40 CD40L Sécrétion d’Ac par plasmocytes Anticorps neutralisants = IgG et IgA (+++) (diffusion dans espaces extravasculaires) Coopération T CD4 - B pour la production d’anticorps antiviraux neutralisants Différents types vaccinaux 1. Vaccins vivants atténués 2. Vaccins tués ou inactivés 3. Antigènes purifiés 4. Polysaccharides conjugués Vaccins vivants atténués 1. 2. 3. 4. Production: sélection de souches (virus+++) atténuées par culture dans des cellules non humaines. Non pathogèniques mais immunogénicité conservée. Avantages: très efficace +++: - réplication dans les cellules de l’hôte (et donc réponse T cytotoxique ++) - forte stimulation de la réponse immunitaire (TLR+++) ! pas de rappel à court terme Inconvénients: - risque théorique de réversion à un état de virulence - contre indication si déficit immunitaire - risque de neutralisation si Ac préformés (donc éviter < 6 mois) Exemples: - virus: poliomyélite oral (Sabin), rougeole, oreillons, rubéole, fièvre jaune, varicelle - bactéries: BCG (mycobacterium bovis), salmonella typhi (vaccin oral) Vaccins tués ou inactivés 1. 2. 3. 4. Production: culture de pathogènes et inactivation physique ou chimique Avantages: - pas de contre indication - administration précoce possible Inconvénients: - efficacité moindre que vaccins vivants ! nécessite des injections de rappel Exemples: - virus: influenza (grippe), rage, poliomyélite injectable (Salk), hépatite A - bactéries: typhoïde et paratyphoïde, vibrio cholera (injectable) Antigènes purifiés 1. 2. 3. 4. Production: purification à partir de pathogène ou production par génie génétique Avantages: - pas de contre indication - administration précoce possible Inconvénients: - efficacité moindre que vaccins entiers - nécessite souvent un adjuvant ! nécessite des injections de rappel (sauf polysaccharides purifiés) - les polysaccharides purifiés sont peu immunogènes chez le jeune enfant Exemples: - virus: hépatite B, - bactéries: tétanos, diphtérie (anatoxines purifiées), coqueluche (bordetella pertussis) méningocoque, pneumocoque (polysaccharides purifiés) Adjuvants Définition: substance qui " l’immunogénicité des antigènes (réponse primaire +++) Mécanismes d’action: 1. Modification physique de l’Ag ! persistance, capture par CPA Ex: Hydroxyde d’alumine (Alum): seul adjuvant utilisé dans des vaccins chez l’homme - favorise une réponse Th2 (Ac++) 2. Activation des CPA (cellules dendritiques) + inflammation +++ (de nombreux adjuvants sont des ligands de TLR) Ex: - adjuvant complet de Freund (=huile minérale + eau + mycobactéries tuées) ! NOD2 (reconnaît le muramyl-dipeptide) - motifs CpG (ADN bactérien) ! TLR9 - toxine pertussique (Bordetella pertussis, coqueluche) Activation des cellules dendritiques par les adjuvants Ligand de TLR (adjuvant) Antigène ? Medzhitov, Nat Rev Immunol 2001, 1:135 Facteurs influencant l’immunogénicité des antigènes protéiques Facteurs " immunogénicité # immunogénicité Poids moléculaire Elevé Faible (<2500) Dose Intermédiaire Faible ou elevée Voie d’administration S/C > IP > IV > oral Composition Complexe Simple Forme Particule, agrégé Soluble Adjuvants " 1/2 vie Ag Bactérie #1/2 vie Ag Pas de bactérie Polysaccharides conjugués Mécanisme d’action 1. Utilisation d’un protéine porteuse (toxine tétanique ou diphtérique) 2. Intérêt chez le jeune enfant (< 2 ans) car mauvaise réponse aux Ag polysaccharidiques (Ag Tindépendents) toxine tétanique polysaccharide 1 3 3. Exemples: - Haemophilus influenzae type B (HiB) -Streptococcus pneumoniae (pneumocoque) 2 4 Importance de la voie d’administration • La plupart des vaccins s’administrent pas injection (S/C, IM, ID). Deux inconvénients: - douloureux et onéreux (seringues, aiguilles, personnel) - ne correspond pas le plus souvent à la voie naturelle des pathogènes (efficacité?) • Intérêt du développement de vaccins oraux ou nasaux - nécessite de mieux comprendre l’immunité muqueuse - l’administration d’Ag par voie orale ou digestive peut entraîner un tolérance plutôt qu’une immunisation (des adjuvants peuvent être nécessaire) Vaccins en cours de recherche et développement • Bactéries recombinantes: utilisation de bactéries génétiquement modifiées pour exprimer des épitope T et B (salmonella, vibrio cholera) • Virus recombinants: virus de la vaccine, adenovirus (délétion de gènes de virulence et insertion d’antigènes) • Vaccinations par acides nucléiques: injection intramusculaire de plasmide bactérien. Fait intervenir une reconnaissance par le TLR9. Efficace. Peu onéreux. • Peptides: identification épitope difficile. Très spécifique mais limites dues au polymorphisme HLA • Nouveaux adjuvants: difficulté d’utilisation (efficaces mais toxiques) • Ciblages antigéniques vers les CPA (mannosylation, porteurs lipidiques) • Utilisation de cytokines stimulatrices ou d’anticorps anti-cytokine
