Bases pharmacologiques à l`utilisation des médicaments
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Mini-revue Sang Thrombose Vaisseaux 2006 ; 18, n° 10 : 529-37 Bases pharmacologiques à l’utilisation des médicaments hémostatiques Agnès Lillo-Le Louët1, Dominique Lasne2, Chantal Rothschild3 1 doi: 10.1684/stv.2006.0040 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Centre Régional de pharmacovigilance, hôpital Européen Georges Pompidou, 20 rue Leblanc, 75015 Paris <[email protected]> 2 Laboratoire d’Hématologie, hôpital Necker, 149 rue de Sèvres, 75015 Paris 3 Centre d’Hémophilie, hôpital Necker, 149 rue de Sèvres, 75015 Paris De nombreux médicaments sont disponibles en France pour traiter ou prévenir des manifestations hémorragiques survenant en l’absence de toute anomalie caractérisée de l’hémostase ou chez des patients porteurs d’une anomalie de l’hémostase, qu’elle soit congénitale ou acquise. Cet article passe en revue les principaux médicaments hémostatiques dont les modes d’action, les modalités d’utilisation et les indications sont très variés, ces dernières n’étant pas toujours validées par des essais cliniques randomisés. Les antifibrinolytiques (acide tranéxamique et aprotinine) sont utilisés dans les situations hémorragiques connues pour être habituellement associées à une hyperfibrinolyse (métrorragies, chirurgie bucco-dentaire, chirurgie cardiaque...). La desmopressine a des propriétés procoagulantes car elle augmente la concentration plasmatique des facteurs VIII et von Willebrand, d’où son utilisation dans certains types de la maladie de Willebrand et dans l’hémophilie A mineure. Elle est également utilisée chez l’insuffisant rénal et le cirrhotique pour corriger les allongements inexpliqués du temps de saignement. Les colles biologiques de par leur administration locale sont utilisées en chirurgie et en endoscopie. L’étamsylate est un produit synthétique dont le mécanisme d’action n’est pas clairement élucidé et dont l’efficacité en tant qu’agent hémostatique n’a pas clairement été démontrée. Un traitement hormonal ou en l’absence de trouble de l’hémostase un anti-inflammatoire non stéroïdien (principalement l’acide méfénamique) sont classiquement proposés dans le traitement des ménorragies. L’utilisation de certains de ces médicaments n’est pas sans risque et doit faire l’objet d’une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque pluridisciplinaire. Les facteurs de la coagulation, qu’ils soient dérivés du sang ou recombinants, ne seront pas abordés ici. Mots clés : hémostase, hémostatiques, antifibrinolytique, colle biologique, traitement hormonal Tirés à part : A. Lillo-Le Louët STV, vol. 18, n° 10, décembre 2006 529 L Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. es médicaments hémostatiques appartiennent à plusieurs classes pharmacologiques. De nombreuses molécules sont commercialisées dans des indications très diverses mais des essais cliniques ne sont disponibles que pour quelques-unes d’entre elles, et pour certaines indications seulement. Dans les résumés des caractéristiques du produit (RCP), certains médicaments ne sont d’ailleurs que « proposés » et non pas « indiqués » dans certaines situations. Leur mécanisme d’action consiste soit à favoriser la coagulation (comme par exemple la desmopressine et les colles biologiques), soit à limiter la dégradation du caillot (comme les antifibrinolytiques). D’autres molécules ont un mécanisme d’action moins bien caractérisé comme l’étamsylate et les traitements hormonaux. Cette revue n’aborde pas les facteurs de la coagulation, qu’ils soient dérivés du sang ou recombinants, utilisés pour compenser les déficits héréditaires ou acquis en facteurs de coagulation. Elle n’abordera pas non plus l’utilisation du facteur VII activé recombinant pour rendre « supercoagulables » les patients à hémostase initialement normale ou subnormale soumis à un risque hémorragique majeur. Place des agents hémostatiques dans la prévention ou le contrôle du saignement Les agents hémostatiques sont utilisés afin de traiter ou de prévenir des manifestations hémorragiques qui surviennent en l’absence de toute anomalie caractérisée de l’hémostase. Ils peuvent aussi être utilisés chez des patients porteurs d’une anomalie de l’hémostase, congénitale ou acquise, en complément éventuel du traitement substitutif spécifique. Les antifibrinolytiques, la desmopressine, les traitements hormonaux et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (en l’absence d’anomalie de l’hémostase) ont une place importante dans le traitement des méno-métrorragies. La desmopressine est largement utilisée pour couvrir des gestes invasifs comme une ponction biopsie chez un patient à risque hémorragique non caractérisé (insuffisance rénale par exemple). Ces médicaments sont également utilisés dans certaines chirurgies très hémorragiques, en complément de l’hémostase chirurgicale afin de contrôler les pertes sanguines et de limiter les transfusions. Les saignements en chirurgie sont liés à la procédure chirurgicale ou à des facteurs non chirurgicaux multifactoriels, ce qui dans la plupart des cas ne permet pas d’envisager un traitement spécifique. L’utilisation de médicaments tels que les antifibrinolytiques concerne principalement la chirurgie cardiaque, la trans- 530 plantation hépatique et certaines procédures d’orthopédie. Les colles biologiques sont utilisées dans de nombreuses procédures chirurgicales ou endoscopiques, dans des situations à risque hémorragique ou simplement comme suture d’appoint (« adhésif »). La correction d’un déficit bien caractérisé en facteur de l’hémostase peut se faire par substitution spécifique par des médicaments dérivés du sang (MDS) ou des facteurs recombinants, surtout dans les déficits sévères. Cette substitution spécifique n’est pas sans danger, notamment en raison des risques infectieux potentiels des MDS ou du risque d’apparition d’inhibiteurs. Les agents hémostatiques, principalement la desmopressine et les antifibrinolytiques sont donc également prescrits chez les patients ayant un déficit modéré ou dans certaines circonstances dans les déficits sévères en complément du traitement spécifique. Les différents médicaments disponibles en France (tableaux 1 et 2) Les antifibrinolytiques La fibrinolyse est un mécanisme physiologiquement important dans le contrôle de l’hémostase. Elle correspond à la solubilisation du thrombus fibrineux par la plasmine, sérine protéase générée à partir du plasminogène. Le plasminogène se lie aux résidus lysines à la surface de la fibrine et est converti en plasmine par un activateur relargué des cellules endothéliales : le t-PA (activateur tissulaire du plasminogène). Des désordres de la fibrinolyse peuvent entraîner des saignements sévères, qui peuvent être contrôlés par des antifibrinolytiques. Par définition, les antifibrinolytiques ne devraient être utilisés que dans les situations hémorragiques où une hyperfibrinolyse est démontrée, afin de corriger la balance hémostatique entre la coagulation et la fibrinolyse. En pratique, il n’existe pas de tests fiables pour explorer la fibrinolyse en routine et guider la thérapeutique. De fait, ils sont souvent utilisés de manière empirique dans des situations connues pour générer une hyperfibrinolyse comme dans les ménorragies [1], en chirurgie, principalement chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle mais aussi dans les transplantations hépatiques, certaines chirurgies orthopédiques et urologiques [2]. Ces pratiques pourraient évoluer si les bonnes performances des nouvelles générations de thromboélastographe pour détecter les hyperfibrinolyses se confirment [3]. Il existe 2 classes d’antifibrinolytiques : les analogues de lysine et les inhibiteurs de sérine protéase. Les analogues de lysine Les analogues de lysine lient de façon réversible les sites de liaison lysine sur le plasminogène, ce qui empêche la fixa STV, vol. 18, n° 10, décembre 2006 Tableau I. Caractéristiques des principaux médicaments hémostatiques ayant une autorisation de mise sur le marché en France DCI Antifibrinolytiques Inhibiteurs du plasminogène Acide tranéxamique Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Inhibiteurs de sérine protéase Aprotinine Procoagulants Desmopressine Nom commercial Voie(s) d’administration Exacyl® Voie orale et intraveineuse Spotof® Gé Trasylol® Minirin® Octim® Accidents hémorragiques dus une hyperfibrinolyse, qu’elle soit primitive ou secondaire (méno-métrorragies, hémorragies digestives, hématuries basses, hémorragies opératoires ORL) Voie orale Idem Exacyl® Voie intraveineuse Syndromes hémorragiques fibrinolytiques et prévention des risques hémorragiques fibrinolytiques en chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle, lorsqu’il existe un risque hémorragique élevé Voie intraveineuse Prévention et traitement des accidents hémorragiques observés dans l’hémophilie A (modérée et atténuée), la maladie de Willebrand (en dehors des formes sévères ou de type 2b), en cas d’allongement inexpliqué du temps de saignement en particulier au cours de l’insuffisance rénale chronique. Complication des traitements antiplaquettaires Voie nasale Idem, à l’exception de l’utilisation chez l’insuffisant rénal Hémostatiques locaux (produits dérivés du sang humain) Voie locale Colles biologiques Bériplast® Contient de l’aprotinine Voie locale Tissucol® Contient de l’aprotinine Voie locale Quixil® Contient de l’acide tranéxamique Éponge Divers Etamsylate AINS Hémocoagulase Tachosil® Voie locale Dicynone® Voie orale et intraveineuse Voie orale ou suppositoire Voie intraveineuse et locale Ponstyl® Reptilase® Indications retenues par l’autorisation de mise sur le marché tion du plasminogène à la surface de la fibrine. Ainsi, même si la plasmine est générée, elle ne peut agir sur la fibrine. Parmi les analogues de lysine, seul l’acide tranéxamique reste commercialisé en France (Exacyl® et Spotof®). L’acide epsilon aminocaproïque n’est plus commercialisé en France en raison du risque de rhabdomyolyse qui a conduit à une abrogation de l’autorisation de mise sur le marché de l’Hémocaprol® en 1995. Un collyre (Hexalense®) contenant de l’acide aminocaproïque est commercialisé comme traitement d’appoint de l’irritation conjonctivale. Les indications de l’acide tranéxamique concernent les situations hémorragiques liées à une fibrinolyse généralisée ou locale (méno-métrorragies, hémorragies digestives...) ou en rapport avec un traitement fibrinolytique. Son effica- Usage local, traitement adjuvant dans toutes les disciplines chirurgicales (y compris en endoscopie) pour l’hémostase Usage local, traitement adjuvant destiné à assurer l’hémostase lors d’une intervention chirurgicale Traitement d’appoint pour améliorer l’hémostase et réduire les saignements au cours de la chirurgie hépatique (résection et transplantation) et de la chirurgie orthopédique (remplacement total de hanche et de genou) Traitement adjuvant en chirurgie pour améliorer l’hémostase quand les techniques conventionnelles sont insuffisantes Traitement symptomatique des troubles fonctionnels de la fragilité capillaire et traitement d’appoint des méno-métrorragies Ménorragies fonctionnelles restant inexpliquées après enquête étiologique Traitement symptomatique des hémorragies chirurgicales, médicales non liées à un déficit en facteurs de la coagulation et (ou) à un allongement isolé du temps de saignement cité dans les ménorragies s’explique par la mise en évidence de taux élevés d’activateurs du plasminogène dans l’endomètre des femmes ayant des saignements menstruels plus importants que la moyenne [1]. Le traitement est pris uniquement pendant la durée du saignement. La muqueuse buccale et la salive étant toutes 2 riches en activateurs du plasminogène, l’acide tranéxamique présente un intérêt particulier en chirurgie buccodentaire en application locale [4]. Il permet notamment de réaliser ce type de chirurgie chez des patients sous anticoagulants oraux au long cours avec maintien de la posologie ou simple réduction de posologie. Il présente également un intérêt chez les hémophiles pour réduire la consommation de facteur spécifique [5]. L’acide tranéxamique est aussi utilisé pour contrôler le saignement et réduire les besoins transfusionnels dans STV, vol. 18, n° 10, décembre 2006 531 Tableau II. Indications validées des principaux hémostatiques DCI nom commercial Modalités d’utilisation particulières Voie orale, pendant la durée du saignement Chirurgie bucco-dentaire → En application locale, chez les patients sous anti-coagulants Réduction des pertes sanguines en chirurgie cardiaque, orthopédique et hépatique Voie intraveineuse ou orale Diminuer la posologie en cas d’insuffisance rénale modérée. Aprotinine Trasylol® Chirurgie cardiaque à haut risque hémorragique Autres chirurgies hémorragiques Fibrinolyse Voie intraveineuse exclusive Attention à la posologie selon le terrain et l’indication Risque d’anaphylaxie : protocoles avec prémédication et/ou dose test ; savoir si il y a eu administration antérieure d’aprotinine. Risque potentiel de dysfonction rénale et de thrombose en chirurgie cardiaque : bien peser l’indication Attention au risque anaphylactique Desmopressine Minirin® Octim® Maladie de Willebrand en dehors des types 3 ou 2b Forme atténuée d’hémophilie A Conductrices d’hémophilie à risque hémorragique Voie intraveineuse (Minirin®) Voie nasale (Octim®) Quelle que soit l’indication : - réaliser préalablement un test d’efficacité biologique Acide méfénamique Ponstyl® Méno-métrorragie Voie orale, pendant la durée du saignement Traitement hormonal Dispositif intra-utérin Méno-métrorragie Intéressant si contraception souhaitée Colles biologiques ou éponge Traitement adjuvant pour l’hémostase en chirurgie hépatique Attention au risque anaphylactique pour les colles contenant de l’aprotinine. Pas de contact avec les méninges pour les colles contenant de l’acide tranéxamique. Il s’agit de médicaments dérivés du sang humain. Quelle que soit l’indication : contre-indication en cas d’insuffisance rénale grave, de thrombose artérielle ou veineuse, d’hématurie, de contact avec les méninges - diminuer la posologie chez les patients âgés et/ou en cas d’insuffisance coronarienne ou d’hypertension d’autres situations chirurgicales. Le plus grand nombre d’études a été fait en chirurgie cardiaque [5-7]. Dans ces études, une efficacité de l’acide tranéxamique sur la réduction des pertes sanguines [7], des transfusions [5] et de la mortalité [6] est clairement démontrée. Dans d’autres chirurgies à risque hémorragique comme la transplantation hépatique et l’orthopédie, un bénéfice en termes de réduction des pertes sanguines postopératoires a également été démontré [5]. L’acide tranéxamique est disponible sous la forme de comprimé, de solution buvable ou de solution injectable. La posologie habituelle chez l’adulte est de 2 à 4 g/24 heures, à répartir en 2 ou 3 administrations pour la voie orale. Pour la voie parentérale, l’administration peut se faire par injection intraveineuse lente ou en perfusion continue. Chez l’enfant, la posologie est de 20 mg/kg/jour. En chirurgie cardiaque, il n’existe pas de consensus sur la 532 Remarques Méno-métrorragie → Acide tranéxamique Exacyl®, Spotof® Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Indications validées par des études cliniques Intéressant en particulier en cas de syndrome menstruel associé, et/ou de migraine. dose optimale à utiliser. Divers protocoles sont proposés : une dose de charge de 10 mg/kg suivie d’une perfusion de 1 mg/kg/heure5 ou 50 à 100 mg/kg en perfusion de 5 à 10 minutes après l’induction [8]. Après injection intraveineuse, la demi-vie plasmatique est voisine de 4 heures. L’élimination est essentiellement rénale sous forme inchangée, ce qui nécessite une réduction de posologie en cas d’insuffisance rénale avec une contreindication en cas d’insuffisance rénale grave. Son administration est contre-indiquée en cas d’antécédent de thrombose artérielle ou veineuse, de convulsions, et dans les états fibrinolytiques réactionnels à une coagulopathie de consommation. La survenue d’une hématurie est également une contre-indication relative liée au risque d’anurie par formation d’un caillot urétral. Les injections intrathécales, intraventriculaires, les applications intracérébrales sont STV, vol. 18, n° 10, décembre 2006 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. également contre-indiquées en raison du risque d’œdème cérébral et de convulsion. L’acide tranéxamique est habituellement bien toléré ; les effets indésirables rapportés sont des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements, diarrhée), une hypotension survenant particulièrement en cas d’injection intraveineuse rapide et des troubles de la vision des couleurs. L’acide tranéxamique entre également dans la composition de certaines colles biologiques (Quixil®, voir détail ci-dessous). Les inhibiteurs de sérines protéases L’inhibiteur de sérine protéase le plus étudié et utilisé en tant qu’agent antifibrinolytique est l’aprotinine, polypeptide extrait du poumon de bœuf. L’aprotinine inhibe diverses sérines protéases dans le plasma comme la trypsine, la kallikréine, la plasmine et l’élastase par formation de complexes réversibles. Son activité est exprimée en unités inhibitrices de kallikréine (UIK). Les doses utilisées semblent déterminer le mécanisme d’action de l’aprotinine. De faibles concentrations plasmatiques (de l’ordre de 50 UIK/ml) permettraient l’inhibition de la plasmine, alors que de fortes concentrations (de l’ordre de 200 UIK/ml) seraient nécessaires pour inhiber la kallikréine et permettre à l’aprotinine d’avoir un effet anti-inflammatoire [9]. L’aprotinine est commercialisée en France sous le nom de Trasylol® disponible uniquement par voie intraveineuse. Elle est indiquée dans le traitement des syndromes hémorragiques fibrinolytiques et en prévention en chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle et risque hémorragique élevé (réintervention, traitement par antiplaquettaires). L’aprotinine entre dans la composition de certaines colles biologiques administrées par voie topique ou par infiltration (Beriplast®, Tissucol®, voir détail cidessous). L’utilisation de l’aprotinine en chirurgie cardiaque repose sur de nombreuses études cliniques. Une métaanalyse a confirmé son efficacité par la réduction des pertes sanguines et des transfusions, ainsi que par la réduction du nombre de reprises chirurgicales et du taux de mortalité [6]. Le bénéfice sur les reprises chirurgicales et la mortalité serait plus important lorsque des doses élevées d’aprotinine sont utilisées. Son efficacité à fortes doses est également démontrée en pédiatrie [10]. Le bénéfice observé dans les chirurgies cardiaques à haut risque hémorragique serait lié à l’action antifibrinolytique mais aussi à une préservation des fonctions plaquettaires et à un effet anti-inflammatoire [2]. L’aprotinine est également utilisée dans d’autres chirurgies hémorragiques comme la transplantation hépatique et certaines chirurgies orthopédiques afin de limiter les besoins transfusionnels et les complications hémorragiques [11, 12]. La posologie recommandée dans la fibrinolyse aiguë est de 500 000 à 1 million d’UIK en injection IV lente, sans dépasser 5 mL/minute. En chirurgie cardiaque, les doses conventionnelles recommandées sont les fortes doses soit une dose de charge de 2 millions UIK suivie d’une perfusion continue de 500 000 UIK/heure et 2 millions d’UIK dans le liquide de remplissage de la pompe. De plus faibles doses peuvent être administrées chez des patients à moindre risque hémorragique. L’aprotinine doit être administrée par une voie veineuse propre car en solution elle est physiquement incompatible avec des molécules fréquemment utilisées en anesthésie-réanimation, en particulier avec l’héparine, les corticoïdes, les tétracyclines, les émulsions lipidiques et les acides aminés. L’aprotinine est éliminée suivant un modèle biphasique avec une phase rapide de 40 minutes suivie d’une phase plus lente d’environ 7 heures. Sa demi-vie est de 2 heures. Bien qu’éliminée par voie rénale, une adaptation posologique n’est pas nécessaire en cas d’insuffisance rénale, car elle est éliminée sous forme inactive. Cependant, récemment, 2 études suggèrent que l’utilisation de l’aprotinine en chirurgie cardiaque serait associée à un effet délétère sur la fonction rénale [7, 8]. L’étude observationnelle de Mangano et al incluant 4 374 patients recevant de l’acide tranéxamique, de l’acide epsilon aminocaproïque, de l’aprotinine ou aucun antifibrinolytique rapporte une altération de la fonction rénale et une augmentation du risque d’insuffisance rénale dans le groupe aprotinine. Il s’agirait d’un risque dose-dépendant puisque les atteintes rénales sont plus fréquentes chez les patients recevant les fortes doses d’aprotinine. Dans une autre étude incluant 10 870 patients recevant de l’acide tranéxamique ou de l’aprotinine à fortes doses, l’association entre l’aprotinine et la survenue d’une insuffisance rénale est davantage prononcée chez les patients présentant une atteinte rénale préexistante [8]. L’étude de Mangano et al. conclut également à une augmentation importante du risque d’infarctus du myocarde, d’insuffisance cardiaque, d’accident vasculaire cérébral et d’encéphalopathie dans le groupe de patients recevant l’aprotinine par comparaison aux 3 autres groupes (acide tranéxamique, acide epsilon aminocaproïque ou aucun antifibrinolytique). Bien que critiquable sur le plan méthodologique [13], cette étude souligne la nécessité de réévaluer le rapport bénéfice/risque de l’aprotinine particulièrement en chirurgie cardiaque où d’autres alternatives efficaces en termes d’épargne sanguine et moins coûteuses existent, comme l’acide tranéxamique [8]. L’aprotinine est un polypeptide hétérologue d’origine bovine pouvant entraîner des réactions d’hypersensibilité essentiellement après expositions répétées [14]. Le risque chez des patents « réexposés » est approximativement de STV, vol. 18, n° 10, décembre 2006 533 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. 2,8 %. Le risque est majeur en cas de nouvelle utilisation dans les 3 mois et devient minime au-delà de 3 ans. Les accidents allergiques sont surtout décrits en chirurgie cardiaque. Ce risque existe également lors de l’utilisation des colles contenant de l’aprotinine [15]. Pour prévenir cet effet indésirable, l’injection d’une dose test de 1 mL (10 000 UIK) avant le traitement est recommandée ainsi qu’une prophylaxie par des antagonistes H1 et H2. Les réactions allergiques et anaphylactiques n’étant pas dépendantes de la dose, l’intérêt de cette dose-test est très discuté parmi les utilisateurs de l’aprotinine d’autant que des chocs graves peuvent être déclenchés par cette faible dose [14]. Il semble donc essentiel de respecter les recommandations suivantes : 1) bien évaluer le rapport bénéfice/risque avant d’utiliser l’aprotinine afin de ne pas sensibiliser inutilement les patients et de réserver son utilisation aux situations dans lesquelles sa supériorité par rapport à d’autres alternatives de compensation des pertes sanguines a été démontrée [16] ; rechercher une éventuelle administration dans les 6 mois précédents, ce qui le cas échéant doit contreindiquer son utilisation ; s’entourer des moyens nécessaires pour traiter la réaction anaphylactique et le choc. Enfin, comme pour tout produit d’origine bovine, le risque potentiel de transmission de l’encéphalopathie spongiforme bovine et du nouveau variant de Creutzfeldt-Jacob conduit à une réévaluation, actuellement en cours, des procédures de sécurisation de la fabrication. Les médicaments procoagulants La desmopressine (1-deamino-8-D-arginine vasopressin) La desmopressine est un analogue de la vasopressine (hormone antidiurétique) ; elle est utilisée comme médicament procoagulant, car elle augmente transitoirement la concentration plasmatique des facteurs de la coagulation : le facteur VIII (FVIII) et facteur von Willebrand (vWF) [4]. La découverte de cet effet de la desmopressine il y a plus de 30 ans, a très vite conduit à son utilisation pour prévenir et traiter les accidents hémorragiques des pathologies congénitales telles que la maladie de Willebrand en dehors des formes de types 3 ou 2b, de l’hémophilie A (forme modérée avec taux de facteur VIII > 10%) et des conductrices d’hémophilie à risque hémorragique [4]. Un test d’efficacité biologique doit être réalisé au préalable (voir ci-dessous) [17]. La desmopressine est également utilisée lors d’anomalies acquises de l’hémostase primaire en raison de sa capacité à corriger le temps de saignement de malades n’ayant aucune anomalie du vWF : elle est ainsi utilisée pour corriger les allongements inexpliqués du temps de saignement chez l’insuffisant rénal chronique ou chez le cirrhotique [4], 534 mais aucune étude randomisée n’est disponible dans ces situations. La demopressine par voie intraveineuse est aussi indiquée comme traitement correcteur ou préventif des hémorragies liées aux traitements antiplaquettaires, principalement en chirurgie cardiaque. Toutefois, l’utilisation dans cette indication ne doit plus être recommandée car elle n’est pas associée à un bénéfice en termes de réduction des besoins transfusionnels, des reprises chirurgicales, et de la mortalité [6]. Deux spécialités, le Minirin® en solution injectable et l’Octim® pour pulvérisation nasale sont utilisées dans ces indications. La posologie recommandée pour le Minirin® injectable est de 0,3 lg/kg (réduite à 0,2 lg/kg chez le sujet âgé ou le sujet présentant une insuffisance coronarienne ou une hypertension artérielle) en perfusion IV lente dans 50 mL de sérum physiologique, sur 30 minutes ; pour Octim®, la posologie est d’une ou deux pulvérisations nasales suivant que le poids est inférieur ou supérieur à 50 kg. Les concentrations plasmatiques de FVIII et de vWF doublent voire quadruplent et atteignent un pic en 30 à 60 min après injection IV et 60 à 90 minutes après administration intranasale. En cas de traitement préventif pour couvrir un geste chirurgical, l’administration du Minirin® IV doit se faire une heure avant l’acte. Les administrations peuvent être répétées si nécessaire avec un intervalle égal ou supérieur à 12 h. Un phénomène de tachyphylaxie peut apparaître dès la 3e ou 4e perfusion, d’où la nécessité d’instaurer une surveillance clinique et biologique. Le test biologique d’efficacité est indispensable avant utilisation car il permet de prévoir la réponse à la desmopressine qui est généralement reproductible chez un même individu, d’apprécier la correction totale ou partielle de l’hémostase et de dépister une éventuelle résistance rarement observée. La plupart des patients avec une hémophilie A modérée ou une maladie de Willebrand de type 1 répondent à la desmopressine. La réponse est variable chez les patients ayant un Willebrand de type 2. L’évaluation de la réponse repose sur le raccourcissement du temps de saignement, l’augmentation des taux de FVIII, de l’antigène et de l’activité cofacteur de la ristocétine du facteur Willebrand. Plus récemment, le temps d’occlusion plaquettaire mesuré par le PFA100™ a montré une bonne performance pour la détermination rapide et fiable du statut de bon répondeur à la desmopressine et ce en raison de sa bonne sensibilité au vWF de très haut poids moléculaire [18, 19]. L’administration de desmopressine est contre-indiquée chez les types 2b ou les pseudo-Willebrand. Les effets indésirables sont le plus souvent modérés (rougeur du visage, céphalées, tachycardie). En raison du risque de rétention hydrique dû à l’effet antidiurétique de la desmopres- STV, vol. 18, n° 10, décembre 2006 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. sine, le patient doit être maintenu en restriction hydrique 24 h avant l’injection, et l’osmolarité sanguine et la natrémie doivent être contrôlées. Ce risque de rétention hydrique existe également avec la prescription d’Octim®. Les colles biologiques (fibrin sealant, fibrin glue) et les éponges (Tachosil®) Il s’agit de produits dérivés du plasma humain, dont le principe est de créer in situ l’étape finale de la coagulation, avec constitution d’un caillot de fibrine permettant d’assurer une hémostase locale. Elles se composent de fibrinogène et de thrombine d’origine humaine qui doivent être mélangés extemporanément. Les colles contiennent également d’autres facteurs de la coagulation tels que le facteur XIII (pour stabiliser le caillot) et un inhibiteur de la fibrinolyse (aprotinine pour Beriplast® et Tissucol® ou acide tranéxamique pour Quixil®). Le caillot se forme en 5 minutes et se résorbe complètement en 2 semaines. Les colles favoriseraient également l’angiogenèse et/ou la formation de néovaisseaux [20]. Ces produits peuvent être utilisés pour faciliter l’hémostase dans toutes les procédures chirurgicales, y compris les endoscopies [21]. Plusieurs centaines d’articles ont été publiés sur l’utilisation des colles, mais peu d’entre eux rapportent les résultats d’essais cliniques contrôlés [22]. L’utilisation des colles peut être intéressante quand il n’est pas possible de réaliser des sutures correctes et dans les situations où les méthodes conventionnelles d’hémostase ne sont pas réalisables ou efficaces. Les posologies dépendent de l’importance de la surface ou du volume à traiter et des modalités d’application choisies. S’agissant de produits contenant des dérivés du sang humain, il existe un risque de contamination virale en particulier par le parvovirus B19 [23]. Enfin, des précautions particulières doivent être prises du fait des produits associés entrant dans la composition des colles comme les antifibrinolytiques. En effet, des réactions anaphylactiques ont été décrites, en rapport avec l’aprotinine [15] et il y a une contre-indication à l’utilisation du Quixil® en neurochirurgie en raison du risque de contact de l’acide tranéxamique avec le tissu nerveux central. Autres médicaments ayant des propriétés hémostatiques Etamsylate (Dicynone®) L’étamsylate est un produit synthétique dont le mécanisme d’action n’est pas clairement élucidé. Il agirait sur les fonctions plaquettaires et la résistance capillaire en inhibant la synthèse de prostaglandines [24]. L’étamsylate est indiqué dans les saignements par fragilité capillaire, dans les ménorragies inexpliquées et en chirurgie en particulier lors d’hémorragie en nappe et chez les malades sous anticoagulants. L’efficacité de l’etamsylate en tant qu’agent hémostatique n’a été évaluée que dans deux indications, les ménorragies et les hémorragies ventriculaires chez les nouveau-nés de faible poids. L’étude concernant les ménorragies conclut à une inefficacité de l’étamsylate [25]. Les études concernant la prophylaxie et le traitement des hémorragies périventriculaires présentent des résultats contradictoires. Une première étude multicentrique, randomisée, en double aveugle versus placebo a mis en évidence une diminution de l’incidence des hémorragies chez les 162 nourrissons recevant 12,5 mg/kg d’etamsylate dès la première heure de vie [26]. Plus récemment, aucune différence en termes d’évolution n’a été retrouvée chez 334 nouveaunés traités par étamsylate en comparaison avec un groupe placebo [27]. Ce résultat est corroboré par le suivi à 2 ans, qui ne relève pas de différences en termes d’invalidité chez les enfants traités [28]. L’étamsylate est utilisable par voie orale ou parentérale. Avant chirurgie et en prophylaxie, la posologie quotidienne recommandée chez l’adulte est de 1 à 2 g per os, pendant 2 à 3 jours puis par voie parentérale dans les heures précédant la chirurgie. En curatif, les doses peuvent être plus importantes mais ne doivent pas excéder 3 g par jour. Chez les enfants et nourrissons, la posologie est réduite de moitié. L’étamsylate est éliminé essentiellement par voie urinaire, sous forme inchangée. Les effets indésirables rapportés surtout en début de traitement sont des troubles digestifs (nausées), des éruptions cutanées, et des céphalées qui disparaissent le plus souvent après diminution de posologie. L’étamsylate est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité au produit ou aux sulfites (présents dans les 2 formes disponibles, orale et injectable). Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Ils sont utilisés dans le traitement des ménorragies, en raison de leur effet sur l’inhibition de la synthèse des prostaglandines, qui sont élevées chez les femmes ayant des saignements menstruels importants. Cette propriété est partagée par tous les AINS, mais la majorité des publications concerne l’acide méfénamique (Ponstyl®) [25]. En France, le Ponstyl® est indiqué dans les ménorragies fonctionnelles restant inexpliquées après enquête étiologique systématique. En raison des propriétés analgésiques des AINS, leur utilisation est particulièrement intéressante lorsque les ménorragies sont associées à des dysménorrhées et/ou des migraines [1]. Les traitements hormonaux Un traitement hormonal (œstrogènes et/ou progestatifs) est souvent proposé dans les ménorragies, qu’elles surviennent STV, vol. 18, n° 10, décembre 2006 535 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. en cas de dysfonctionnement hormonal ou de troubles de l’hémostase [29], et ce malgré l’absence d’études contrôlées. Un élément important lors du choix du traitement est la nécessité ou non d’une contraception [30]. Les dispositifs de libération intra-utérine du lévonorgestrel seraient efficaces et bien tolérés [31]. Le choix d’un traitement hormonal pour contrôler les ménorragies est à mettre en balance avec les antifibrinolytiques, la desmopressine et, sauf en cas de trouble de l’hémostase, avec les AINS. Malgré l’absence d’indication officielle, les œstrogènes conjugués comme le Premarin®, sont parfois utilisés pour raccourcir le temps de saignement et contrôler les pertes sanguines chez les insuffisants rénaux mais leur mécanisme d’action n’est pas connu [4]. Le contrôle du saignement dans l’insuffisance rénale chronique est généralement obtenu par l’administration d’érythropoïétine recombinante qui augmente l’hématocrite et corrige ainsi le temps de saignement. L’hémocoagulase L’hémocoagulase, commercialisée en France sous le nom de Reptilase®, est obtenue à partir du venin de serpent Bothrops atrox possédant plusieurs activités enzymatiques procoagulantes. Elle agit principalement en transformant le fibrinogène en fibrine et en activant le facteur X. Elle est disponible en ampoule pour une utilisation parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée) ou locale. Dans le RCP français, l’hémocoagulase est simplement proposée dans le traitement de manifestations hémorragiques ; quelques publications rapportent également son utilisation dans la surdité brusque mais le niveau de preuve de ce produit, quelle que soit son indication, est faible. De plus, peu de données sont disponibles quant à la tolérance de ce produit. Abstract Hemostatic drugs in current clinical practice Many drugs are available to stop or prevent bleeding, in patients without or with congenital or acquired hemostatic disorders. Only a few of them have proven clinical efficacy. This article reviews the main haemostatic drugs (except the plasmatic and recombinant factors), their mechanism of action, indications and usage. Antifibrinolytic (tranexamic acid and aprotinin) are effective especially when bleeding is related to excessive fibrinolysis (menorrhagia, dental or cardiac surgery...) Desmopressin increases plasma concentrations of factor VIII and von Willebrand factor and is indicated in patients with mild hemophilia A or von Willebrand’s disease. It is also used in patients with cirrhosis or uremia to correct a prolonged bleeding time. Because fibrin sealants are administered and act locally, their use is limited to surgical or endoscopic procedures. Etamsylatis usefulness has not been demonstrated by clinical randomized studies. For menorrhagia, many treatment are available : hormonal therapy, antifibrinolytics, desmopressine or non-steroidal anti-inflammatory drugs, mainly mefenamic acid (except in patients with a hemostasis abnormality). As adverse effects may occur, haemostatic drugs must be used after careful evaluation of their benefit/risk ratio. Blood derived products (natural and recombinant even modified, such as activated recombinant factor VII) are out of the scope of this review. Key words: hemostasis, antifibrinolytic, fibrin sealant, hormonal therapy études contrôlées sont donc indispensables pour bien établir le rapport bénéfice/risque de tous ces médicaments y compris de ceux utilisés depuis très longtemps dans certaines indications. ■ Conclusion De nombreux médicaments hémostatiques ayant des propriétés pharmacologiques et des modalités d’utilisation très différentes sont disponibles en France. Cette revue n’est d’ailleurs pas exhaustive. En dehors des facteurs de la coagulation, qui n’ont pas été abordés, d’autres substances telles que l’alginate de sodium, le collagène possèdent des propriétés hémostatiques et entrent dans la composition de spécialités aux présentations très variées (dispositifs médicaux à usage local, pansements, compresses imprégnées...). Ces médicaments sont largement utilisés, dans le but louable d’éviter ou de corriger les saignements et de prévenir des transfusions sanguines. Mais le niveau de preuve de certaines indications est faible ou non établi et l’utilisation de certains de ces médicaments n’est pas sans risque. Des 536 Références 1. Roy SN, Bhattacharya S. Benefits and risks of pharmacological agents used for the treatment of menorrhagia. Drug Saf 2004 ; 27 : 75-90. 2. Porte RJ, Leebeek FW. Pharmacological strategies to decrease transfusion requirements in patients undergoing surgery. Drugs 2002 ; 62 : 2193211. 3. Vorweg M, Hartmann B, Knuttgen D, Jahn MC, Doehn M. Management of fulminant fibrinolysis during abdominal aortic surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 2001 ; 15 : 764-7. 4. Mannucci PM. Hemostatic drugs. N Engl J Med 1998 ; 339 : 245-53. 5. Dunn CJ, Goa KL. Tranexamic acid : a review of its use in surgery and other indications. Drugs 1999 ; 57 : 1005-32. 6. Levi M, Cromheecke ME, de Jonge E, et al. Pharmacological strategies to decrease excessive blood loss in cardiac surgery : a meta-analysis of clinically relevant endpoints. 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