Thrombose et Cancer Pr MA Sevestre Médecine Vasculaire, Amiens 13 février 2015 Plan • Thrombose et Cancer: les indices ou faut il chercher un cancer en cas de MTEV ? • Cancer et Thrombose: la mauvaise fréquentation ou une interdépendance délétère • La thrombose au cours du cancer: portrait robot ou comment la traiter • Les RCP thrombose et cancer : un déploiement nécessaire Faut il rechercher un cancer en cas de thrombose ? « Lorsque vous hésitez sur la nature de la pathologie gastrique, lorsque vous hésitez entre une gastrique chronique, un ulcère banal ou un A. TROUSSEAU (1801-1867) « De plus, cette phlébite oblitérante carcinomes gastriques, elle peut Lect ures in Clinical Medicine 1865 » HOTEL DIEU MTEV et Cancer 10% des patients qui présentent une TVP idiopathique sont porteurs d’un cancer qui sera diagnostiqué dans les 12 mois Le cancer X par 7 le risque de développer une MTEV L’incidence annuelle de la MTEV chez les patients présentant un cancer est de 1 / 250, 0,5 à 1/1000 en dehors du cancer. Les patients atteints de cancer ont un risque plus important de récidive de MTEV et d’hémorragie que les patients sans cancer. Les patients qui présentent une MTEV au décours d’un cancer ont un risque de mortalité supérieur à ceux qui n’ont pas de cancer. Une question : comment rechercher un cancer en cas de MTEV idiopathique ? • Dans la littérature, 2 attitudes possibles : - Le « screening » systématique et complet - Une recherche guidée par la clinique, l’anamnèse etc… Cancer and thrombosis: from molecular mechanisms to clinical presentationsH. R. BULLER, F. F. VAN DOORMAAL, G. L. VAN SLUIS and P. W. KAMPHUISEN J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl. 1): 246–54. 2005 Résultat du screening complet La prévalence du cancer occulte est entre 2.2% et 12% dans les 2 premières années après la MTEV. Avec un screening étendu on peut trouver des cancers occultes, cependant on ne sait pas si le pronostic clinique du cancer peut être favorablement influencé Screening for occult cancer in patients with acute venous thromboembolism Manuel Monreal and Javier Trujillo-Santos Current Opinion in Pulmonary Medicine 2007, 13:368–371 Finalement Il n’est pas certain que la recherche extensive d’un cancer dans une MTEV améliore le pronostic Si un bilan est réalisé, il doit comprendre un TDM thoraco abdomino pelvien S’il n’y a pas de signe clinique évocateur, un bilan peut être proposé si MTEV idiopathique et âge >50 ans. D’autres facteurs sont à considérer: sexe masculin, TVP bilatérale, récidivantes Au total Une approche clinique complète Bilan biologique Homme : PSA Femme : Contrôle gynécologique Radiographie Pulmonaire Les autres examens : scanner thoraco abdomino pelvien, coloscopie etc…en fonction de la clinique Thrombose et cancer: une interdépendance délétère Le cancer est une maladie vasculaire ! Inflammation Angiogenèse Facteurs Patient Extrinsèques HYPERCOAGULABILI TE Métastases Facteurs Elalamy et al Pathol Biol 2008 Procoagulants Tumeur D’Asti et al Semin Thromb Hemost 2014; 40: 284-295 D’Asti et al Semin Thromb Hemost 2014; 40: 284-295 Activation de la coagulation Prothrombine Thrombine Angiogenèse Chgt forme Perméabilité Prolifération Protéolyse Rickles et al, CHEST 2003 Angiogénèse Prothrombine Thrombine ↑ Angiogenèse Fragments Proangiogéniques Prolifération Migration ↑ Métastases Rickles et al, CHEST 2003 NETS ET THROMBOSE : Neutrophils Extracellular Traps Fuchs et al Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32(8): 1777-1783 NETS ET THROMBOSE : Neutrophils Extracellular Traps En plus de la fibrine et du FW => 3ème support du thrombus Fuchs et al Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32(8): 1777-1783 NETS ET CANCER : RELATION PIÉGÉE Facteur de progression tumorale et de majoration du risque thrombotique Demers et al Semin Thromb Hemost 2014; 40: 277-283 Au total • Grande coopération entre cellule tumorale et facteurs de coagulation / angiogénèse • Explication de la thrombose au cours du cancer? • La thrombose est un marqueur du cancer La thrombose au cours du cancer: portrait robot Le Cancer se complique de MTEV Le cancer X par 7 le risque de développer une MTEV L’incidence annuelle de la MTEV chez les patients présentant un cancer est de 1 / 250, 0,5 à 1/1000 en dehors du cancer. Les patients atteints de cancer ont un risque plus important de récidive de MTEV et d’hémorragie que les patients sans cancer. Les patients qui présentent une MTEV au décours d’un cancer ont un risque de mortalité supérieur à ceux qui n’ont pas de cancer. MTEV : 2° cause de mortalité en cancérologie. RISK of VTE according to cancer evolution Rao et al., in Cancer-Associated Thrombosis. (Khorana and Francis, Eds) 2007 Cancer, MTEV , Risque de décès Levitan N, Medicine 1999 MTEV et cancer Deux événements associés Première description de l'association entre MTEV et cancer par Trousseau en 1865 (Hôtel-Dieu, Paris)1 Cancer • Une thrombose veineuse (TVP, EP ou liée à un CVC) survient chez 4 à 20% des patients cancéreux2 • Une TVP ou une EP est retrouvée à l'autopsie chez 50% des patients cancéreux décédés3 MTEV • 20% des patients ayant une TVP ou une EP ont un cancer actif4 • 4 à 12% des patients ayant une TVP ou une EP sans cause apparente ont en fait un cancer non connu au préalable3 1. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clinique médicale de l ’Hôtel-Dieu de Paris, 3. Paris: Ballière:1865;654–712. 2. Farge et al. Thromb Res 2010;125(Suppl2):S108-S116. 3. Falanga & Zacharski. Ann Oncol 2005;16:696-701. 4. Monreal et al. J Thromb Haemost 2006;4:1950-1956. Caractéristiques des TVP au cours du cancer • 1. Association de TVP + TVS • 2. TVP migrantes et récidivantes au niveau superficiel (V Variqueuses/ Saines). • 3. TVP à bascule • 4. TVP survenant dans des territoires inhabituels ; pieds, cou… • 5. Association TVP MI + TVP MS • 6. TVP du MS spontanée • 7. TVP distales bilatérales • 8. Absence de facteur déclenchant : THROMBOSE IDIOPATHIQUE • 9. Volontiers asymptomatiques Caractéristiques des TVP au cours du cancer • Résistantes au traitement : il faut augmenter les doses d’héparine de 20% environ souvent • Récidivantes: craindre une évolutivité tumorale • Associées à des CI au traitement (risque hémorragiques) Prévalence de cancer en cas de MTEV Cancer (n) (%) MTEV (2869) 470 20,7 Témoins (5336) 756 5 Le risque de MTEV chez le patient cancéreux est probablement sous-estimé • Une TVP ou une EP est retrouvée à l'autopsie chez 50% des patients cancéreux décédés1 • Un nombre important d'EP sont découvertes de façon fortuite lors de scanners thoraciques de contrôle pour une autre raison (scanners multibarette) – Etude rétrospective de 581 patients : 3,4% d'EP de découverte fortuite2 (prévalence plus élevée de cancer en cas d'EP fortuite : 64.7% vs. 35.3%, p<0,05) – Etude prospective de 385 patients cancéreux : 2,6% d'EP de découverte fortuite3 – Dans 75% des cas de découverte fortuite d'EP, des symptômes évoquant une EP sont retrouvés4 • La proportion d'ETEV de découverte fortuite chez des patients cancéreux est importante – Chez 135 patients ayant un cancer du pancréas, 33,3% des EP, 21,4% des TVP et 100% des thromboses viscérales ont été découvertes fortuitement5 1. Falanga & Zacharski. Ann Oncol 2005;16:696-701. 2. Storto et al. AJR 2005;184:264-7. 3. Sebastian & Paddon. Clin Radiol 2006;61:81-5. 4. O'Connell et al. J Clin Oncol 2008;24:4928-32. 5. Menapace et al. Thromb Haemost 2011;106:371-8. La MTEV chez les patient cancéreux est associée à un mauvais pronostic • La thrombose est la 2ème cause de décès au cours du cancer.1 • Le diagnostic d'un cancer lors d'un épisode de MTEV multiplie par 3 le risque de décès à un an par rapport à des patients cancéreux sans MTEV.2 • La MTEV multiplie par 2 le risque de décès hospitalier chez des patients cancéreux neutropéniques.3 • La présence d'un cancer multiplie par 3,7 le risque de décès par EP en postopératoire d'une chirurgie générale par rapport à des patients non cancéreux subissant le même type de chirurgie.4 • La présence d'un cancer multiplie par 1,8 le risque de décès par EP chez des patients hospitalisés.5 • Un patient cancéreux hospitalisé sur 7 décède d'une EP.5 1. Khorana et al. J Thromb Haemost 2007;5:632-4. 2. Sorensen N Engl J Med 2000;343:1846-50. 3. Khorana et al. J Clin Oncol 2006;24:484-90. 4. Kakkar et al. Thromb Haemost 2005;94:867-71. 5. Shen & Pollack. South Med J 1980;73:841-3. 32 Les risques de récidives et d'hémorragies sont augmentés chez les patients cancéreux traités par anticoagulants pour MTEV Etude prospective d'une cohorte de 842 patients ambulatoires ayant un 1er épisode de TVP (dont 181 patients cancéreux) entre janvier 1986 et décembre 1997 Hazard ratio: 3,2 20 Hémorragies majeures 20,7% Cancer 10 Pas de cancer 6,8% 0 0 1 2 3 4 181 160 129 661 631 602 5 6 7 92 161 8 9 10 11 12 Temps (mois) 73 64 Cancer 120 115 Pas de cancer Prandoni et al. Blood 2002;100:3484-8. Risque cumulé d'hémorragies majeures (%) Risque cumulé de récidives de MTEV (%) Récidive de MTEV Hazard ratio 2,2 20 Cancer 12,4% 10 Pas de cancer 4,9% 0 0 1 181 170 661 636 2 3 4 141 615 5 6 102 170 7 8 9 10 11 12 Temps (mois) 81 68 Cancer 127 124 Pas de cancer Pourcentage des patients qui développent un cancer dans les 2 mois qui suivent la MTEV en fonction de l’âge Murchisson JT, B J Cancer 2004 Canthanox : 1° étude HBPM Multicenter randomized open trial Inclusion criteria : cancer and objectively confirmed VTE Exclusion criteria : massive PE, contraindication to anticoagulants, severe renal or hepatic insufficiency, major surgery planned within 3 months, more than 5 days anticoagulants Enoxaparin :1.5 mg/kg SC OD 3 months Warfarin: INR 2 - 3 + Enoxaparin until 2 consecutive INR > 2 followed by warfarin (INR 2-3) 3 months Warfarin (n = 75) Major endpoint reccurrences major bleeding Death 15/71 (21%) 4/71 Enoxaparin (n = 71) 7/67 (10%) (6%) 2/67 (3%) 12/71 (17%) 5/67 (7%) 17/75 (23%) 8/71 (11%) Meyer et al. Arch Intern Med 2002; 162: 1729-35 P 0.09 0.07 TVP et Cancer : Étude CLOT (Daltéparine, 6 mois vs Warfarine) TVP + CANCER , HBPM : 3 à 6 mois : Grade 1 A 7° Consensus ACCP 2004 Étude CLOT. Lee A et coll. Activité Anti Xa (M1) N Engl J Med. 2003 Jul 10 ; 349(2) : 146-53 Kovacs MJ, Thromb Haemost 2005. MTEV et Cancer : LITE Trial (Tinzaparine , 3 mois vs Warfarine) HULL RD, Am J Med 2006; 119 : 1062-72 Méta analyse des AOD dans le cancer AOD et MTEV du cancer ? • Pas d’AMM ni de recommandations des AOD dans le cancer • Dans les études AOD, patients avec MTEV et CANCER … moins graves, stade non connu, pas de traitement adjuvant… • Trop petits sous-groupes (4 à 5 % ) • Comparaison avec les AVK mais pas avec les HBPM • Interactions potentielles médicamenteuses avec molécules sollicitant les voies de CYP 450 et de PgP (vincristine, doxorubicine, dexaméthasone, etc.) Effet anti tumoral des HBPM ? • Pas de preuve pour le moment • Essais en cours En prévention primaire, peu d’indications • ISTH ASCO • Myélome multiple • Cancer du pancréas localement avancé, cancer pulmonaire métastatique • Patient avec FdR importants et chimiothérapie Score de Khorana avant chimiothérapie HBPM et Pentasaccharide : AMM en préventif Chirurgie Orthopédie Chirurgie Cancer Médecine (Cancer) Lovénox 0,4 10 j 35 j (PTH) 4à5 semaines 6 à 14 j Fragmine 0,5 10 j 35 j (PTH) Fraxiparine 0,3 10 j Innohep 4500 10j Arixtra 2,5 Chie Abdominale 12 j 5à9j + 24 j (F H) 4 à 5 semaines 4 à 5 semaines 12 et 14 j 6 à 14 j Guidelines IMWG • FdR de MTEV ds le MM: o Individuels -IMC ≥ 30 -ATCD TEV -Cathé central ou PM -affection médicale aiguë -chirurgie -Thrombophilie -EPO o Liés au myélome -Hyperviscosité o Liés aux traitements -Dexaméthasone à fortes doses -Doxorubicin -chimio multiple ≤ 1 FdR: ASPIRINE à faible dose ≥ 2 FdR: HBPM ou AVK (INR 2-3) Si au moins 1 FdR lié au traitement, HBPM ou AVK (INR 2-3) Surveillance • Plaquettes: en fonction de la chimio et pas de surveillance sauf en chirurgie • Anti Xa seulement pour accumulation EN CAS DE THROMBOPENIE? Lee et al Blood 2013; 22: 2310-231 Les recommandations Extraits (page 50) : Extraits (page 50) – suite- : Extraits (page 50) – suite- : Extraits (page 50) – suite- : Extraits (page 50) – suite- : Extraits (page 92) : Extraits (page 92) – suite - : Étude Carmen :conformité des prescriptions Les RCP thrombose et cancer: un déploiement nécessaire Les RCP: une nécessité • Situations en dehors des recos fréquentes • Optimisation du traitement • Diminution de la morbi mortalité • Augmentation des situations cliniques, des diagnostics, des formes cliniques , des traitements L'association MTEV et cancer est coûteuse et consommatrice de soins1,2 Etude rétrospective de deux cohortes de patients (appariés) initiant une chimiothérapie pour tumeur solide entre janvier 2004 et décembre 2009 (durée de suivi : un an).2 Patients avec MTEV* (n=912) Patients sans MTEV* (n=2736) Nombre moyen d'hospitalisations / patient 1,38 0,55* Nombre moyen de jours d'hospitalisation / patient 10,19 3,37* Coût hospitalier moyen / patient (US$) 21 299 7459* Coût total moyen / patient (US$) 74 959 41 691* Coût et consommation (toute cause) *p<0,0001 vs. patients avec MTEV 1. Elting et al. Arch Intern Med 2004;164:1653-61. 2. Khorana et al. Clinicoecon Outcomes Res 2013;5:101-8. MTEV et cancer Une priorité de santé publique Une association • Fréquente • Grave – Morbidité et mortalité induite • Coûteuse et consommatrice de soins Nécessité d'une prévention efficace et d'un traitement optimal de la MTEV chez le patient cancéreux 63