Thérapie génique somatique

Thérapie génique, cellules souches,
thérapie cellulaire
Prof. Alex Mauron,
Institut d’éthique biomédicale
Plan
1.
2.
3.
Thérapie génique: des questions
importantes dans l’histoire de la
bioéthique (et peut-être son avenir)
Cellules souches, médecine
régénérative.
Le clonage thérapeutique: un
problème du passé avant d’avoir eu un
avenir?
1. Thérapie génique
Thérapie génique: quelques sites web
Thérapie génique, définitions et introduction:
http://www.ornl.gov/hgmis/medicine/genetherapy.html
z
Compte rendu de l’affaire Gelsinger:
http://www.fda.gov/fdac/features/2000/500_gene.html
z
Un site de nouvelles scientifiques qui montre que les
recherches en thérapie génique sont de nouveau
actives.
http://www.sciencedaily.com/news/health_medicine/gen
e_therapy/
z
Thérapie génique
z
Définition : traitement curatif ou
préventif d’une maladie par
l’introduction (ou la modification) de
gènes de certaines cellules du patient.
4 modes d’action envisageables
1.
Insérer un gène thérapeutique dans le
génome.
2.
Insérer un gène normal à la place d’un gène
défectueux par recombinaison homologue
Réparer un gène défectueux
3.
4.
Altérer l’expression d’un gène
endogène
Thérapie génique somatique
La thérapie génique somatique comme correction
génique :
- possible pour les maladies monogéniques
récessives (déficience en adénosine-désaminase,
hémophilie, etc.)
- théoriquement envisageable, mais très complexe,
pour les maladies monogéniques dominantes (chorée
de Huntington).
Thérapie génique somatique
au-delà de la correction génique
La thérapie génique comme “chimiothérapie à base
d’ADN”
(« L ’ADN médicament », Axel Kahn)
- la thérapie génique a un champ d’application
potentielle beaucoup plus large si on la considère
comme un moyen d’apporter un produit de gène
particulier dans un tissu-cible.
¾
¾
La thérapie génique n’est pas restreinte aux maladies
génétiques.
La majorité des essais cliniques de thérapie génique
ont concerné les cancers.
Thérapie génique somatique :
exemples de développements récents
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z
z
z
Vecteurs viraux plus sophistiqués
nanoparticules
Microliposomes capables de passer les pores
nucléaires
Extinction ciblée de l’expression génique par
siRNA: chorée de Huntington (Davidson, U.
Iowa).
D’après
New
Scientist,
13.3.03
Le thérapie génique
administre soit des
vecteurs viraux ou des
acides nucléiques sous
diverses formes, soit
des cellules
transformées ex vivo:
dans ce derniers cas
elle est assimilable à
une thérapie cellulaire.
Distinctions conceptuelles (1)
Thérapie génique somatique - thérapie génique germinale
La thérapie génique somatique touche un type donné de cellules
somatiques du patient (ex: cellules souches hématopoïétiques
dans le traitement des immunodéficiences héréditaires). La
modification génétique est - au maximum - limitée à la durée
de vie du patient.
La thérapie génique germinale touche les cellules germinales et
concerne donc potentiellement les générations futures.
Les recherches actuelles concernent exclusivement la thérapie
génique somatique, mais le débat d’éthique porte sur les
deux.
Distinctions conceptuelles (2)
Thérapie au sens strict - traitement génétique
amélioratif.
La thérapie au sens strict concerne les maladies
avérées et vise une forme de “restitutio ad
integrum” ou de réparation fonctionnelle.
L’intervention améliorative cherche à conférer à
des sujets humains des propriétés nouvelles
par rapport à l’humanité standard.
La position éthique “standard”
(d’après L. Walters)
Objectif
thérapeutique au
sens strict
Objectif
amélioratif
Thérapie
génique
somatique
Thérapie
génique
germinale
OUI
NON
(NON)
NON
Thérapie génique somatique :
enjeux éthiques
Les enjeux éthiques sont largement similaires à ceux de
l’expérimentation clinique en général, avec en plus
certaines questions liées à la sécurité biologique dès
lors que des vecteurs viraux sont utilisés.
z
z
Enjeux liés au patient (droits du patient - sujet de
recherche) > responsabilité : comité d’éthique de la
recherche.
Enjeux de sécurité biologique (sécurité du patient
mais aussi de tiers) > responsabilité : organes de
sauvegarde de la sécurité biologique.
Exemple : la thérapie génique
somatique et l ’affaire Gelsinger
Université de Pennsylvanie, septembre 1999 :
un adolescent de 18 ans, Jesse Gelsinger, meurt des
suites d’un essai de thérapie génique somatique.
Sa maladie : déficience en ornithine transcarbamylase.
Son traitement : thérapie génique in vivo avec un
vecteur adénovirus destiné à atteindre le foie (organe
lésé dans la maladie en question).
L’enquête révèle des erreurs et manquements de la part
des chercheurs (conflits d’intérêts).
Un enthousiasme retombé, mais des
perspectives intéressantes à long terme
L’affaire Gelsinger, ainsi que certains
problèmes plus récents, ont refroidi
l’enthousiasme pour la thérapie génique
de première génération, mais les
technologies plus récentes restent
prometteuses.
Débats actuels
Les autorités régulatrices réclament une
notification exhaustive de tous les incidents
liés à des essais de thérapie génique.
L’industrie, fortement impliquée dans la mise
au point de vecteurs de thérapie génique, est
assez réservée, au nom de la protection de la
propriété intellectuelle.
Ces controverses ne sont pas propres à la
thérapie génique, mais se retrouvent dans
d’autres champs d’application médicale des
biotechnologies.
Thérapie génique germinale
z
z
N’est pas prête pour le futur proche.
Très controversée (illégale en Suisse, du fait de l ’article
119, al. 2 de la Constitution fédérale):
« La Confédération légifère sur l’utilisation du patrimoine germinal et
génétique humain. Ce faisant, elle veille à assurer la protection de la
dignité humaine, de la personnalité et de la famille et respecte
notamment les principes suivants:
a. toute forme de clonage et toute intervention dans le patrimoine
génétique de gamètes et d’embryons humains sont interdites;
b. le patrimoine génétique et germinal non humain ne peut être ni
transféré dans le patrimoine germinal humain ni fusionné avec celui-ci »
Thérapie génique germinale
Enjeux éthiques : thérapie “ouverte”
- quid du “consentement” des générations
futures?
- objectif : eugénique ou de prévention? (Eric
Juengst)
- quelle sorte de responsabilité/nonresponsabilité avons-nous vis-à-vis des
générations futures?
Le consensus anti-thérapie génique germinale
n’a jamais été absolu.
L’erreur « romantique » en
bioéthique (E. Juengst)
La “bioéthique publique” a tendance à se
focaliser sur les technologies qui
excitent l’imagination : thérapie génique
germinale, clonage, etc.
Or les problèmes bioéthiques les plus
sévères sont souvent beaucoup plus
terre-à-terre.
Thérapie génique: que dit le
droit suisse?
Thérapie génique germinale: interdit
(art.119 al.2 a et b CF). Voir aussi la
LPMA art. 35 al.1.
Thérapie génique somatique: pas de
réglementation spécifique. De
nombreuses règles de droit plus
générales s’appliquent.
2. Cellules souches, médecine
régénérative
Pour faire un être humain
…il faut environ 200 types de cellules.
Mais l’embryon commence avec une seul
cellules, l’oeuf fécondé > totipotentialité.
Un blastocyste de quelques douzaines de
cellules contient des cellules pluripotentielles
(capables de produire tous types de cellules
sauf les annexes embryonnaires).
Prélever ces cellules et les cultiver in vitro
donne une lignée de cellules souches
embryonnaires.
Cellules souches embryonnaires
Cellules souches adultes
Certaines cellules souches persistent au cours
du développement. Elles peuvent être
récupérées dans le sang du cordon ombilical
et dans certains organes.
Ces cellules ne sont pas pluripotentielles, mais
sont des « cellules progénitrices », c’est-àdire que leur éventail de possibilités de
différentiation est plus restreint.
Statut de l’embryon: la controverse
centrale n’est pas nouvelle
?
=
Sur quoi porte le désaccord?
Il ne porte pas sur l’éthique normative: tous sont
d’accord (en gros) sur la façon de traiter les
personnes, respectivement les choses.
Il ne porte pas sur des croyances religieuses,
mais sur des affirmations ontologiques, qui
n’ont pas de lien obligatoire avec une position
religieuse (du moins pas à première vue).
Il porte donc sur l’ontologie: quelle sorte d’entité
l’embryon précoce est-il?
Dérivation de cellules souches embryonnaires
> expérimentation sur l’embryon humain
Controverse sur le statut de l’embryon humain et sur la nature de la
protection qui lui est due.
Position explicite ou implicite des adversaires de la recherche sur
l’embryon, etc.: le zygote (et donc le blastocyste) humain est une
personne équipée de ses droits fondamentaux, à commencer
par le droit à la vie (variante: il est a traiter comme une
personne).
Position explicite ou implicite des partisans de la recherche sur
l’embryon, etc.: le blastocyste humain mérite une forme de
respect en tant qu’étape sur le parcours développemental qui
conduit à la personne humaine, mais il n’est pas une personne
humaine et n’a pas en tant que blastocyste un droit à la vie.
L’incontournable notion d’individu
Il appartient à la notion même d’identité personnelle (=
identité numérique d’une personne) que lorsqu’on est
une personne particulière, on ne peut pas être
simultanément ou devenir ultérieurement une autre
personne particulière.
Etre un individu est une condition nécessaire du fait
d’être une personne (mais bien entendu, ce n’est pas
une condition suffisante, car être une personne a des
implications supplémentaires. Ex: un spermatozoïde
est en un certain sens un individu, mais même le
Pape ne pense pas qu’il s’agit d’une personne).
‘identité numérique’
Identité numérique: la relation d’un objet à
lui-même: l’identité numérique s’oppose
à la ressemblance exacte: ainsi, deux
clones ont deux identités numériques
distinctes malgré leur ressemblance
Ne pas confondre…
z
z
la thèse de l’identité: « je suis
nécessairement identique au zygote que
j’étais »
… et la thèse de la continuité
développementale: « je tire nécessairement
mon origine d’un zygote particulier, celui qui
se situe au départ de mon développement ».
Les jumeaux vrais sont un exemple (d’ailleurs
pas le seul) de la non-équivalence de ces
deux énoncés.
L’ARGUMENT DU ZYGOTE COMME
PERSONNE EST INCOHERENT
Problème des jumeaux:
Le zygote Z donne deux
personnes « au sens usuel »:
Arthur et Zénon
Arthur
Z
Zénon
Arthur et Zénon sont des
personnes différentes.
si le zygote est lui aussi une
personne, il ne peut pas être
à la fois la même personne
qu’Arthur et la même
personne que Zénon.
autrement dit:
si Arthur ≠ Zénon
alors Z = Arthur et Z = Zénon,
ne peuvent pas être vrais
simultanément
L’ARGUMENT DU ZYGOTE COMME
PERSONNE
“ L’embryon est une personne dès la fécondation ”
Assigner à l’embryon le statut de personne dès la
fécondation revient à lui assigner ce statut
rétrospectivement, au nom d’un élément de continuité
jugé déterminant entre zygote et « personne au sens
usuel ».
Confusion entre identité et continuité
développementale.
Confusion entre identité numérique (condition
nécessaire de la notion de personne) et identité
génomique: l’identification des deux est démentie par
les faits biologiques (jumeaux monozygotes).
La fécondation:
- c’est-à-dire la constitution d’un nouveau génome
diploïde,
- c’est-à-dire le départ d’une nouvelle identité
génomique,
…n’est pas le départ d’une nouvelle identité
personnelle.
NB: La théologie néo-scolastique est très vulnérable à
l’erreur consistant à confondre identité personnelle et
identité génomique. En effet, elle est équipée de
concepts ontologiques (eidos aristotélicien, formes
substantielles, hylomorphisme) qui se prêtent à des
confusions avec des concepts scientifiques tels que le
génome.
« Embryon = problèmes
éthiques »
L’argument du statut personnel de l’embryon est faible,
mais comme il a un ancrage institutionnel (en
particulier religieux) fort, il reste très influent dans le
débat politique.
Un variante qui est au centre de discussion actuelles
consiste à fonder un statut relativement fort de
l’embryon sur la notion de potentialité.
Sans forcément s’intéresser à toutes ces controverses
byzantines, la communauté scientifique a internalisé
le message « embryon = problèmes éthiques » et est
donc généralement ouverte à des alternatives aux
cellules souches embryonnaires, si celles-ci s’avèrent
scientifiquement fondées.
Médecine régénératrice
1.
2.
De nombreuses maladies suivent un schéma
commun (diabète, Parkinson, infarctus du
myocarde, maladies neuro-dégénératives):
Un type spécifique de cellules est perdu ou détruit
par un processus pathologique.
L’organisme est incapable de remplacer ces
cellules spontanément.
L’idée générale est donc d’utiliser le pouvoir
régénérateur des cellules souches.
Annonce du
colloque
Wright 2004,
Genève
Médecine anti-âge
De nombreux aspects de la recherche
médicale (dans le domaine des cellules
souches, des neurosciences etc. sont
placés sous le signe de la « médecine
régénératrice ».
Espoirs légitimes de soigner plus
efficacement les maladies dégénératives.
Mais aussi spéculations futuristes sur une
médecine anti-âge, ouvrant la voie à un
allongement considérable de la longévité
humaine.
Arguments pro-mort
Ces spéculations ont souvent été
combattues au nom de l’éthique.
1. « Jouer à Dieu » ou: déranger la marche de
l’évolution
Sous sa forme explicitement théologique, l’argument n’a
guère de force dans une société laïque.
Version sécularisée du même argument: la mortalité est
nécessaire à l’évolution.
Réponse: certes, mais qui a besoin de l’évolution?
Sûrement pas nous, les humains actuels!
Personne n’a envie d’être remplacé par une nouvelle
espèce améliorée, sauf si nous faisons
l’amélioration nous-mêmes…
2. Récuser l’autopoïèse de l’être humain au non d’une
conception traditionnelle de la normativité médicale
(« Guérir parfois, soulager souvent, consoler toujours »),
Cette position ne fait plus l’unanimité. La postmodernité
ne reconnaît plus de limites naturelles à l’action humaine,
si ce n’est sur une base de l’autonomie contractuelle des
agents: « j’ai la liberté de tout faire, sauf ce qui
contrevient aux engagements que j’ai pris avec un autre
agent autonome ».
Le paradoxe de l’autopoïèse
La société capitaliste postmoderne adore le
« self-made man »…
-> Ne compter que sur soi, se donner ses propres règles
de conduite, faire de sa vie une projet autonome :
autonomie individualiste.
Le paradoxe de l’autopoïèse
…mais n’est pas prête à accepter une
humanité « self-made »…
-
-
-
Philosophie traditionnelle: La structure de la nature humaine
est un donné (par le Créateur, ou la Providence). La nature
(humaine et non humaine) est un conglomérat inextricable de
faits et de valeurs.
Philosophie conservatrice moderne (p.ex. Habermas
2000): position postmétaphysique, mais qui reste attachée à un
«autocompréhension éthique de l’espèce humaine »
Penseurs postmodernes: pousser le thème de homo faber
sui ipsius dans ses conséquences ultimes
Une généalogie inconfortable…
Mythologie classique (Prométhée et Epiméthée):
l’homme a des capacités illimitées,
contrairement à l’animal.
Renaissance: le « soi » humain est dans une
certaine mesure une construction humaine..
Théologie moderne: l’homme est Co-créateur.
Sloterdijk: L’homme construit des « sphères »
par lesquelles il se construit lui-même.
Cellules souches: que dit le droit
suisse?
Loi relative à la recherche sur les cellules
souches (LRCS, entrée en vigueur au
1.3.2005):
Autorise la dérivation de lignées de cellules
souches à partir d’embryons surnuméraires
donnés à la recherche par des couples en
traitement par FIV.
Traite uniquement de la recherche.
D’éventuelles applications thérapeutiques
seraient réglées par d’autres lois.
3. Clonage thérapeutique
Préhistoire
Le clonage thérapeutique a une
préhistoire (pré-Dolly) autour de
spéculations que la FIV couplée au
développement de l’embryon in vitro
jusqu’à l’organogenèse, pour créer des
banques d’organes personnalisées.
Jacques Testart (1986)
= à but thérapeutique
= à but reproductif
NB: ni ce que Testart appelle clonage
thérapeutique, ni ce qu’il appelle
clonage reproductif (en fait, une
gémellité induite) ne correspondent à ce
qu’on désigne généralement sous ces
termes aujourd’hui.
Les deux formes de clonage…
…commencent par la même étape: le transfert de
noyau somatique dans un ovocyte énucléé.
1
Développement in vitro de l’ovocyte modifié,
dérivation de cellules souches: clonage
thérapeutique.
Résultat: des lignées cellulaires
2.
Transfert de l’ovocyte modifié chez une mère
porteuse: clonage reproductif.
Résultat. Un individu complet, jumeau « différé » de
l’individu donneur de la cellule somatique.
Quelle thérapeutique?
L’idée centrale du clonage thérapeutique est
que par ce procédé, on pourrait produire des
cellules souches embryonnaires
génétiquement (et immunologiquement)
identiques au donneur initial.
Combiner le potentiel des cellules souches
embryonnaires avec une greffe autologue.
Embryonnaires vs adultes :
un avenir très ouvert
Il est difficile de prouver l’existence de véritables
cellules souches pluripotentielles dans les
tissus adultes, car elles sont plus difficiles à
cultiver que les cellules souches
embryonnaires.
Cependant, les progrès récents concernant le
contrôle génétique de la potentialité cellulaire
pourraient changer le perspectives d’avenir
des cellules souches adultes.
Reprogrammation
de cellules de peau
en cellules
pluripotentes
« similiembryonnaires »:
La différence entre
cellules
embryonnaires et
adultes pourrait
tenir à des
différences
génétiques
accessibles à une
intervention
contrôlée.
Le potentiel des cellules…
… est épigénétique, donc essentiellement manipulable.
De plus, il semblée que la différence de potentialité
tienne à un petit nombre de gènes, ce qui augmente
les possibilités de manipulation contrôlée.
Si la expériences récentes tiennent leurs
promesses, le clonage thérapeutique pourrait
s’avérer inutile.
Dernières nouvelles du front…
Les très récentes découvertes concernant la reprogrammation de
cellules somatiques par insertion de seulement 4 gènes ont
relancé le débat cellules souches embryonnaires vs. adultes.
A noter:
1- les résultats actuels n’ont pu être obtenus que parce que de la
recherche sur les cellules souches embryonnaires a eu lieu:
problème de la « complicité morale »
2- Plus il s’avère que la reprogrammation de cellules somatiques en
cellules pluripotentes est « facile », plus les arguments qui
donnent un statut spécial à l’embryon et/ou ses cellules
deviennent fragiles: si toute cellule est « potentiellement
pluripotente », voire même « potentiellement totipotente », on
comprend difficilement pourquoi l’embryon devrait avoir un statut
quasi personnel. Ou alors, toute cellule humaine devrait avoir le
même statut, ce qui est absurde.
Clonage thérapeutique: que dit
le droit suisse?
Interdit. L’art 119 al. 2 parle de « tout type
de clonage ». Voir aussi LPMA art. 36
al. 1.
Ceci dit ni l’art. 119 CF, ni la LPMA ne
sont vraiment coulés dans le bronze…
De remises en question pourraient bien
être débattues à moyen terme.