nouvelle option pour le traitement de la DMLa humide

par le Docteur Jean-Pierre Lagacé
optométriste, M.Sc.
ARTICLE 1
Nouvelle option pour
le traitement de la
DMLA humide
Il existe maintenant une nouvelle option
pour le traitement de la DMLA humide.
Développé par Oraya Therapeutics,
Inc., le traitement Oraya offre aux
patients une approche non invasive
pour le traitement de cette condition.
Conçue en tant qu’une procédure appliquée une seule fois, le traitement Oraya
utilise des rayons X à basse tension très
ciblés, pour inhiber et empêcher la croissance des vaisseaux sanguins anormaux
sous la macula (néo-vascularisation choroïdienne) qui sont le plus souvent associés à
l'état humide de la DMLA. Le traitement
Oraya est considéré comme un traitement
de première ligne visant à maintenir ou
améliorer la vision tout en réduisant le
nombre requis d’injections intravitréennes
anti-VEGF.
De récentes études cliniques ont démontré une réduction de 32 % du besoin d'injections avec une possibilité pour certains
patients de réduire de plus de 50 % de leur
besoin de médicaments anti-VEGF.
Les traitements constamment
en évolution
En 2006, le traitement de la DMLA humide
a changé de façon spectaculaire avec
l'introduction du ranibizumab (Lucentis®),
le premier traitement anti-VEGF injectable
approuvé par la FDA américaine qui s’est
avéré plutôt efficace. Les médicaments
anti-VEGF travaillent en ciblant le facteur
de croissance vasculaire endothélial VEGF
(Vascular Endothelial Growth Factor),
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une protéine impliquée dans la formation des nouveaux vaisseaux sanguins. Avant l'introduction de ces médicaments, il n'y
avait pas de traitements très efficaces. Bien que l'efficacité des
composés anti-VEGF a prolongé et sauvé la vue de millions de
patients dans le monde, ils sont un énorme nouveau fardeau
pour les patients qui ont besoin d’injections régulières, ainsi
que pour la pratique ophtalmique et sur les systèmes de soins
de santé.
Naturellement, la disponibilité de la thérapie anti-VEGF est
limitée dans de nombreuses régions du monde, en raison du
budget ou des limites économiques, et ceci a une influence
profonde sur l’état de santé visuelle de ces populations. Dans
les grandes économies émergentes, les thérapies existantes
sont ni pratiques ni abordables en raison des coûts, du fardeau
sur les systèmes de soins de santé, et la capacité des patients
d'accéder aux soins. En outre, bien que très bénéfique dans
la stabilisation de la progression de la DMLA humide, et la
diminution de la perte de vision, l'utilisation d'agents anti-VEGF
comporte des risques importants connus, tels que l'infection
(endopthalmite), augmentation de la pression intra-oculaire,
AVC et autres.
La compagnie Oraya Therapeutics pense changer cette
situation avec l’option d’un nouveau traitement.
Le traitement Oraya fonctionne avec un système d'irradiation aux
rayons X stéréotactique à basse tension conçu spécifiquement
pour le traitement de la DMLA néovasculaire. Ce système se
compose des éléments suivants:
Tube à rayons X de précision contrôlée
Interface patient
Dispositif de stabilisation des yeux
Module de suivi des yeux
Interface opérateur intuitive
Le système Iray est conçu pour
offrir trois faisceaux de rayons X
qui se chevauchent pour cibler la
macula, chacun de 4 mm de diamètre.
Les faisceaux sont dirigés dans
l'œil alors que le patient est assis
confortablement dans un fauteuil,
avec la tête positionnée sur une
mentonnière. La procédure prend
environ 20 minutes et le patient
peut rentrer à la maison après
les évaluations post-traitement
appropriées.
Principes de traitement par radiothérapie
Les radiations ont une longue histoire dans le traitement du
cancer. Elles sont très efficaces dans la destruction de la division
rapide des cellules tumorales et vasculaires. Contrairement aux
thérapies d'ablation telle que la photocoagulation au laser,
seule une petite quantité d'énergie est livrée aux cellules en les
laissant en grande partie intactes et fonctionnelles. Toutefois, les
rayonnements ionisants peuvent perturber l'ADN à un point tel
que la cellule ne peut plus se diviser. Les cellules subissant une
croissance rapide (comme dans les tumeurs ou les tissus néovasculaires) sont plus radiosensibles que ceux qui sont sénescentes
ou ayant un taux de reproduction assez lent pour réparer les
dommages causés par le rayonnement.
Le rayonnement ionisant est utilisé médicalement pour ses effets anti-angiogéniques, anti-inflammatoires et anti-fibrotiques, qui jouent
probablement un rôle dans son impact sur la DMLA humide. 1
Effet anti-angiogénique
Les cellules en mitose doivent passer les points de contrôle enzymatiques pour vérifier que leurs chromosomes sont acceptables pour la
reproduction. La radiothérapie peut créer des dommages suffisants
à leur ADN pour empêcher la réussite du point de contrôle, conduisant la cellule à l'apoptose. Les cellules non-mitotiques (par exemple, les cellules nerveuses) restent en grande partie non affectées.
Les cellules dont la réplication est lente (telle que normalement la
prolifération des cellules endothéliales vasculaires) ont généralement le temps de réparer les dommages ou pour être remplacé par
le recrutement d’autres cellules à l'extérieur de la région cible.
Effet anti-inflammatoire
Installation du module Iray. Note: les commandes de l'opérateur (à gauche) sont
séparées de l’appareil de radiothérapie (à droite) et du patient par un écran de
verre plombé, permettant à l'opérateur de voir le patient. Image courtoisie de
Oraya (Oraya Therapeutics, Newark, CA, USA).
La DMLA est une maladie inflammatoire, et une fraction substantielle de la valeur thérapeutique des rayonnements est liée à la
réduction de l'inflammation. Cela peut se produire directement
par la perturbation des cytokines et des leucocytes ou
indirectement par la mort des cellules endothéliales néovasculaires
qui expriment les cytokines pro-inflammatoires.
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Effet anti-fibrotique
La radiothérapie peut inhiber la fibrose qui conduit à la cicatrisation
disciforme associée à la DMLA. On peut empêcher la métaplasie
des cellules endothéliales dans les cellules gliales fibreuses en leur
faisant subir une apoptose. De plus, la croissance fibrovasculaire
est réduite par l’interruption de l'angiogenèse.
2
Sécurité du traitement
Une méta-analyse d'articles publiés a été réalisée en 2010 par la
Collaboration Cochrane, qui a examiné les effets de la radiothérapie sur la DMLA humide dans plus d'un millier de patients. 2 La
radiothérapie a été livrée en utilisant des systèmes à faisceau externe à haute énergie (à l'exception d'une étude qui a utilisé la
brachythérapie), et les doses variaient de 7,5 à 24 Gy. L'analyse
a déterminé qu'aucun patient ne souffrait d’une rétinopathie par
rayonnement, de neuropathie optique, ou d’un cancer.
3
Les données cliniques de sécurité après trois ans de curiethérapie
épirétinienne utilisant une dose de 24 Gy ont également montré
un profil de sécurité positif. 3
Le traitement Oraya a été testé dans des essais cliniques à des
doses de 16 et 24 Gy dans des centaines de patients, et de
nombreux patients ont été suivis pendant plusieurs années.
Il n'y a pas eu d'événements indésirables cliniquement significatifs à cause du rayonnement ou de la procédure. 4-7
Le système comprend également un certain nombre de caractéristiques de sécurité pour protéger le patient et les opérateurs.
Le système d'entrée est limité à la longueur axiale de globe, et
aucune planification de la dose n’est nécessaire. La position de
l'œil est surveillée en temps réel, et s'il y a du mouvement excessif
des yeux, le faisceau est automatiquement coupé. Une partition
blindée protège l'opérateur pendant le traitement.
1
1- Avant le traitement Iray (point de départ). 2- Après 12 mois. 3- Après 24 mois.
B i bl i o g r a p h i e
Le dispositif qu’utilise le traitement Oraya se fait avec un faisceau
de rayons X étroit, avec une faible consommation d'énergie exclusive (100 kV) pour traiter un petit volume de la macula. Le faisceau
de rayons X est autolimité et les niveaux de radiation ainsi dispersés
sont très faibles et un blindage additionnel n’est pas nécessaire.
Les faisceaux de 4 mm de diamètre permettent un ciblage précis
de la macula avec une dose qui minimise les effets sur les autres
tissus. La dose efficace totale du corps du patient est seulement
d'environ 0,3 mSv, comparable à une série de radiographies de la
tête, ou un dixième de la dose utilisée pour un CT scan de la tête.
Ceci est à peu près la même dose de rayonnement de fond qu’une
personne peut naturellement recevoir dans un mois.
1. Silva, R. A., Moshfeghi A. A., et al. “Radiation Treatment for
Age-Related Macular Degeneration.” Semin Ophthalmol 26.3
2011: 121-30.
2. Evans, J. R., Sivagnanavel V., et al. “Radiotherapy for Neovascular
Age-Related Macular Degeneration.” Cochrane Database Syst
Rev 5 2010: CD004004.
3. Avila, M.P., et al. “Three-year safety and visual acuity results of
epimacular 90Strontium/90Yttrium brachytherapy with bevacizumab
for the treatment of subfoveal choroidal neovascularization secondary
to age-related macular degeneration.” Retina 32 2012: 10-18.
4. Canton, V. M., Quiroz-Mercado, H., et al. “24-Gy Low-Voltage
X-Ray Irradiation with Ranibizumab Therapy for Neovascular AMD:
6-Month Safety and Functional Outcomes.” Ophthalmic Surge
Lasers Imaging 43.1 (2012):20-4.
5. Canton, V. M., Quiroz-Mercado, H., et al. “16-Gy Low-Voltage
X-ray Irradiation With Ranibizumab Therapy for AMD: 6-Month
Safety and Functional Outcomes.” Ophthalmic Surge Lasers Imaging
42.6 (2012):468-73.
6. Moshfeghi, A. A., Morales-Canton, V.M., et al. “16 Gy low-voltage
x-ray irradiation followed by as needed ranibizumab therapy
for age-related macular degeneration: 12 month outcomes of a
‘radiation-first’ strategy.” Br J Ophthalmol 96.10 (2012):1320-4.
Epub 2012 Aug 15.
7. Jackson, T. L., Chakravarthy, U., et al. “Stereotactic Radiotherapy for
Neovascular Age-Related Macular Degeneration: 52-Week Safety
and Efficacy Results of the INTREPID Study.” Ophthalmology
Epub 2013 Mar 12.
Source : http://www.orayainc.com/oraya-therapeutics-united-states/ Voir vidéos
à : http://www.orayainc.com/amd-clinical-outcomes/
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Avec une dimension relativement faible d'environ 1,5 x 2 mètres
(4 x 6 pieds), le système de radiothérapie Iray® a été conçu pour
une installation dans un cabinet médical typique, sans avoir
besoin d'un blindage ambiant supplémentaire. L'opérateur est
positionné sur le côté opposé d'un écran de verre plombé, et
le faisceau de faible énergie est étroitement collimaté de sorte
qu'aucune protection contre les rayonnements intrinsèques, tel
qu'un tablier de plomb, n’est nécessaire pour le patient.
Une première étude de Jackson et coll. [2013] a démontré qu’une
population de patients précédemment traités avec des injections
anti-VEGF pour une durée jusqu'à trois ans a subi une réduction de
32 % des injections avec des rétines sensiblement moins vascularisées avec le traitement Oraya par rapport au groupe de contrôle
après douze mois du traitement par rayonnement. Vingt-cinq pour
cent des patients ayant subi le traitement Oraya n’ont pas nécessité
d'autres injections.
L’essai clinique INTREPID a confirmé la sécurité radiothérapie
externe à basse tension en utilisant le système Iray à deux niveaux
de dose pour le traitement de la NVC secondaire à la DMLA
néovasculaire, et a démontré que le système Iray est efficace en
épargnant le nombre d'injections de Lucentis. Ce fut un essai randomisé, en double aveugle, et contrôlé par placebo où les sujets
ont été assignés à l'un des quatre groupes de traitement: dose de
16 Gy de radiothérapie + Lucentis PRN, fausse radiothérapie de
16 Gy + Lucentis PRN, dose de 24 Gy de radiothérapie + PRN
Lucentis, et fausse radiothérapie de 24 Gy + PRN Lucentis. Les patients d'au moins 50 ans, avec une NVC due à la DMLA diagnostiquée dans l'année précédant l'inscription à l'étude, avaient reçu
au moins 3 injections anti-VEGF, et ne souffraient d’aucune maladie
systémique grave comme le diabète, ont été inclus dans l'étude.
Exemple d’amélioration de la condition maculaire après douze mois.
Le système se compose d'éléments clés. Le logiciel spécialisé
gère la planification du traitement, la surveillance et la vérification.
Le modèle de la planification du traitement utilise la longueur
axiale du globe oculaire, obtenue par échographie d'immersion
ou une biométrie optique, pour calculer le positionnement
exact du faisceau requis.
Le dispositif I-Guide™ de stabilisation
des yeux a été conçu pour stabiliser et
aligner l'œil pour la livraison précise du
rayonnement. Il comprend une lentille
de contact jetable stérile qui utilise une
légère succion afin de tenir l'œil dans
l'orientation appropriée. Le I-Guide
comprend également des réflecteurs
optiques qui fonctionnent avec le système
de positionnement du faisceau pour
permettre une localisation précise et le
suivi du mouvement de l'œil.
Le dispositif Oraya surveille en
permanence le mouvement de l'œil
du patient. Le rayonnement arrête
immédiatement en cas de mouvement
excessif des yeux.
Schéma montrant l'emplacement des trois faisceaux collimatés de rayonnement
traversant la sclérotique inférieure (cercles verts) pour éviter le cristallin, pendant la
radiothérapie stéréotaxique. Note: Image courtoisie de Oraya (Oraya Therapeutics,
Newark, CA, USA).
Les patients ont reçu une injection de Lucentis dans les 14 jours avant
la radiothérapie, et sont retournés toutes les 4 semaines par la suite
pour évaluer la nécessité d’un retraitement anti-VEGF. Une injection de Lucentis a été administrée sur la base des critères suivants :
1) augmentation de ≥100 microns d'épaisseur de la sous-zone
centrale selon le meilleur OCT antérieur; 2) diminution de l’acuité
visuelle ETDRS > 5 depuis la dernière visite ou la vision de départ
du patient, avec une activité de la maladie; 3) ou une nouvelle ou
augmentation des hémorragies maculaires montrée sur la photographie du fond d’œil. En plus de la mesure du résultat primaire
de réduction du nombre d'injections anti-VEGF, des mesures
secondaires comprenaient les changements dans la vision et le
changement dans la taille de la néovascularisation, entre autres.
Cette étude multinationale a eu lieu en Autriche, en république
tchèque, en Allemagne, en Italie et au Royaume-Uni.
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À la première année, le procès INTREPID atteint son but primaire,
ce qui démontre que la thérapie Oraya réduit de manière significative le nombre d'injections anti-VEGF. Les résultats [2015] de
l’année suivante (2 ans) ont démontré que la thérapie globale
Oraya réduit le nombre d'injections du quart. Quinze pour
cent des sujets n’ont pas requis d'injections anti-VEGF dans les
deux ans suivant le traitement et 45 % ont requis 3 injections ou
moins. Les patients atteints de fluide maculaire anormal et avec
une taille de la lésion de ≤4 mm avaient la meilleure réponse au
traitement.
Pour les yeux avec ces caractéristiques, il y avait une réduction significative de 45 % dans les traitements anti-VEGF.
Des changements microvasculaires ont été observés chez un
petit pourcentage de sujets, mais étaient généralement en
dehors de la zone fovéale et touchaient rarement la vision.
Jackson TL, Chakravarthy U, Kaiser PK, Slakter JS, Jan E, Bandello F, O'Shaughnessy D, Gertner ME, Danielson L, Moshfeghi DM; INTREPID Study Group. Stereotactic radiotherapy for neovascular age-related macular degeneration: 52week safety and efficacy results of the INTREPID study. Ophthalmology. 2013
Sep;120(9):1893-900.
Jackson TL, Chakravarthy U, Slakter JS, Muldrew A, Shusterman EM, O'Shaughnessy D, Arnoldussen M, Gertner ME, Danielson L, Moshfeghi DM; INTREPID
Study Group. Stereotactic radiotherapy for neovascular age-related macular degeneration: year 2 results of the INTREPID study. Ophthalmology. 2015
Jan;122(1):138-45.
Illustration pour montrer l'effet d'atténuation des trois faisceaux collimatés pour
fournir 90 % de la dose de rayonnement désiré à un diamètre de 4 mm à la macula.
Note : En dehors de la zone de 4 mm de diamètre, le rayonnement délivré
diminue rapidement. Photo reproduite avec modification, gracieuseté de Oraya
(Oraya Therapeutics, Newark, CA, USA).
La thérapie Oraya est disponible en Allemagne, en Suisse et au
Royaume-Uni.
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