Traitement de l’hépatite B Guidelines de l’EASL J Hepatol Juillet 2012 Jean Delwaide CHU Sart Tilman Liège • L’infection virale B ne peut être complètement éradiquée (DNA circulaire fermé de façon covalente (cccDNA) dans le noyau des hépatocytes infectés • Ce qui explique le risque de réactivation But du traitement • Améliorer la qualité de vie et la survie • En empêchant la progression de la maladie vers la cirrhose, la décompensation hépatique, l’hépatocarcinome et le décès • Ce but peut être atteint si la réplication virale peut être supprimée • La suppression de la virémie réduit le risque de cirrhose et le risque d’HCC, particulièrement chez le patient noncirrhotique Indication de traitement • Basée sur 3 critères - DNA viral - Transaminases - Sévérité de la maladie Indication de traitement • Basée sur 3 critères - DNA viral: > 2,000 U/ml - Transaminases: > Normale - Sévérité de la maladie: Biopsie hépatique: Inflammation modérée à sévère et/ou au moins fibrose modérée Indication de traitement et critères de remboursement • Basée sur 3 critères - DNA viral: > 2,000 U/ml - Transaminases: > Normale - Sévérité de la maladie: Biopsie hépatique: Inflammation modérée à sévère et/ou au moins fibrose modérée • Critères remboursements Viréad et Baraclude • DNA > 2,000 U/ml • Deux taux d’ALAT élevés • PBH montrant inflammation et/ou fibrose Pas de cirrhose Child B ou C pour Baraclude Therapy for Hepatitis B 1993 Challenge 20 years 2013 Easy Histoire naturelle de l’infection chronique VHB < Ag HBe(+) DNA VHB élevé ALAT >< anti-HBe(+) >105 <105 cp/mL DNA viral bas cp/mL > Histoire naturelle de l’infection chronique VHB Ag HBe(+) < >< DNA VHB élevé anti-HBe(+) >105 <105 cp/mL DNA viral bas ALAT Tolérance immune Hépatite chronique active Peu de lésions Porteur Inactif Foie normal à cirrhose Peu de lésions à cirrhose cp/mL > Histoire naturelle de l’infection chronique VHB Ag HBe(+) < DNA VHB élevé >< anti-HBe(+) >105 cp/mL > <105 cp/mL DNA viral bas ALAT Tolérance immune Hépatite chronique active AgHBe+ Porteur Inactif Hépatite chronique active AcHBe+ Lésions moyennes à cirrhose Histoire naturelle de l’infection chronique VHB Ag HBe(+) < >< DNA VHB élevé anti-HBe(+) >105 cp/mL > <105 cp/mL DNA viral bas ALAT Lésions moyennes à cirrhose Peu de lésions à cirrhose Tolérance immune Hépatite chronique active AgHBe+ Porteur Inactif Hépatite chronique active AcHBe- Profils des porteurs chroniques du B Porteur inactif Phase d’immunotolérance Hépatite chronique active Ag HBs + + + Hépatite chronique active avec mutant précore + Ag HBe - + + - Ac Anti HBe + - - + normal normal élevé élevé Bas ≤ 105 élevé ≥ 105-7 élevé ≥ 105 élevé ≥ 104-5 ≥ 20.000 ≥ 20.000 ≥ 2.000-20.000 TGP HBV-DNA Copies/ml HBV DNA ≤ 20.000 Profils des porteurs chroniques du B Porteur inactif Phase d’immunotolérance Hépatite chronique active Ag HBs + + + Hépatite chronique active avec mutant précore + Ag HBe - + + - Ac Anti HBe + - - + normal normal élevé élevé Bas ≤ 105 élevé ≥ 105-7 élevé ≥ 105 élevé ≥ 104-5 ≥ 20.000 ≥ 20.000 ≥ 2.000-20.000 TGP HBV-DNA Copies/ml HBV DNA ≤ 20.000 Profils des porteurs chroniques du B Porteur inactif Phase d’immunotolérance Hépatite chronique active Ag HBs + + + Hépatite chronique active avec mutant précore + Ag HBe - + + - Ac Anti HBe + - - + normal normal élevé élevé Bas ≤ 105 élevé ≥ 105-7 élevé ≥ 105 élevé ≥ 104-5 ≥ 20.000 ≥ 20.000 ≥ 2.000-20.000 TGP HBV-DNA Copies/ml HBV DNA ≤ 20.000 Profils des porteurs chroniques du B Porteur inactif Phase d’immunotolérance Hépatite chronique active Ag HBs + + + Hépatite chronique active avec mutant précore + Ag HBe - + + - Ac Anti HBe + - - + normal normal élevé élevé Bas ≤ 105 élevé ≥ 105-7 élevé ≥ 105 élevé ≥ 104-5 ≥ 20.000 ≥ 20.000 ≥ 2.000-20.000 TGP HBV-DNA Copies/ml HBV DNA ≤ 20.000 HBV in Belgium: BASL observatory of 1456 HBsAg carriers Deltenre et al: Acta Gastroenterol Belg 2012; 75: 35-41 • • • • • Tolerance immune: 1% Hépatite B AgHBe+: 17% Hépatite B AgHBe-: 29% Porteurs inactifs: 25% Non classés: 29% Qui ne faut-il pas traiter? Simple surveillance • Patients immunotolérants • Patients avec hépatite peu active Transaminases < 2X nle; PBH < A2F2 #101 EASL 2013 Essai de traitement des immunotolérants Ténofovir (4 ans) Truvada (4 ans) • DNA indétectable : 55% • 76% • Séroconversion e: • 0% 5% Médicaments disponibles • IFN • PegIFN • Analogues nucléosidiques: lamivudine, entécavir, (emtricitabine) • Analogues nucléotidiques: adéfovir, ténofovir • Association Ténofovir + emtricitabine (Truvada) enregistrée pour les patients HIV Deux types de molécules PEGIFN • Durée déterminée • Pas de résistance • Taux plus élevé de séroconversion e et s NAs • Effet antiviral puissant • Bonne tolérance • Per os • Effet antiviral modéré • Tolérance • Traitement indéfini • Risque de résistance • Sécurité à long terme inconnue Deux types de stratégie • Traitement limité dans le temps (possible certaines indications) • Traitement d’une durée indéfinie (la plupart des indications) Traitements limités dans le temps Traitement limité dans le temps • PegIFN 48 semaines chez AgHBe + avec bon espoir d’obtenir séroconversion e • Virémie basse (<200.000.000 UI/ml) • Transaminases élevées (>2-5 X Nle) • Génotype A ou B • Inflammation importante (>A2) à la PBH Traitement limité dans le temps • PegIFN 48 semaines chez AgHBe + avec bon espoir d’obtenir séroconversion e • Virémie basse (<200.000.000 UI/ml) • Transaminases élevées (>2-5 X Nle) • Génotype A ou B • Inflammation importante (>A2) à la PBH More effective therapies: Peginterferon Proportion of HBeAg loss by HBV genotype A: Northern Europe and USA B et C: Asia D: Mediterranean countries % 60 50 47 44 40 28 30 25 20 10 0 A B C D N=90 N=23 N=39 N=103 HBV Genotype Janssen et al (Benelux Study Group): Lancet 2005; 365: 123-129 Indication de traitement et critères de remboursement • PegIFN 48 semaines chez AgHBe + avec bon espoir d’obtenir séroconversion e • Virémie basse (<200.000.000 UI/ml) • Transaminases élevées (>25 X Nle) • Génotype A ou B • Inflammation importante (>A2) à la PBH • Critères de remboursement Pegasys 180 µg 48 semaines • DNA entre 2,000 et 2 millions U/ml • ALAT > 2XNle • PBH: nécro-inflammation modérée à sévère • Pas de cirhose • Pas de greffe hépatique; pas de HIV Traitement limité dans le temps • Facteurs prédictifs en cours de traitement par PEGIFN • A 12 semaines • Si DNA < 20.000 U/ml: 50% de chance de séroconversion e • (Si AgHBs < 1500 U/ml: bon facteur pronostique (si >20.000: très faible probabilité de séroconversion e)) Traitement limité dans le temps • Après séroconversion e, suivre les patients: - Possibilité de perte de AgHBs si virémie indétectable au long cours - Possibilité de séroréversion avec réapparition de AgHBe - Possibilité de progression vers hépatite B chronique AgHBe- Traitement limité dans le temps • Avec Peg: 30% séroconversion e • Avec entécavir ou ténofovir: 21% (avec maintien de cette séroconversion dans 40-80% des cas) Traitement limité dans le temps Possible avec NAs • • • • • • • • Chez AgHBe+ Traitement par entécavir ou ténofovir Traitement d’une durée indéfinie A prolonger 1 an après séroconversion Si facteurs prédictifs favorables DNA < 200.000.000 U/ml Transaminases élevées Activité inflammatoire élevée à la PBH Traitement limité dans le temps Possible avec NAs • • • • • • • • Chez AgHBe+ Traitement par entécavir ou ténofovir Traitement d’une durée indéfinie A prolonger 1 an après séroconversion Si facteurs prédictifs favorables DNA < 200.000.000 U/ml Transaminases élevées Activité inflammatoire élevée à la PBH Génotype n’a pas d’influence Traitement limité dans temps • Possible également chez AgHBe• Avec Peg: 20% de DNA indétectable après arrêt du traitement (<5% avec NAs) • Pas de facteurs prédictifs de réponse en prétraitement • En cours de traitement, si virémie <20.000 U/ml à 12 sem: 50% de DNA indétectable après arrêt du traitement Traitements d’une durée indéfinie Traitement de longue durée Indiqué chez: • AgHBe + qui sous traitement ne parviennent pas à la séroconversion • Ag Hbe – But • Il est optimal de tenter de maintenir un DNA viral indétectable quel que soit le médicament choisi Traitement combiné • Actuellement non recommandé Echecs thérapeutiques: 3 situations • Non réponse primaire (chute de virémie de moins de 1log10 à 3 mois) • Réponse virologique partielle (chute de plus de 1 log10 à 6 mois, mais avec DNA toujours détectable) • Résistance Echecs thérapeutiques Non réponse primaire • Rare avec lamivudine, entécavir, ténofovir • Examiner la compliance • Si patient compliant: rechercher une résistance et changer vers un antiviral actif sur la résistance Echecs thérapeutiques Réponse partielle • Vérifier compliance • Si lamivudine ou adéfovir: changer vers médication plus puissantes:(entécavir) ou ténofovir • Si entécavir ou ténofovir et réponse virologique partielle à 48 semaines: - Poursuivre le même traitement si DNA continue à chuter (faible risque de résistance) (B1) - add-on de l’autre médicament (C2) Echecs thérapeutiques Résistance ASL Risque de résistance Peg IFN 1an Lamivudine Adefovir Entecavir Ténofovir 0% 27% 0% 0% 0% 2ans 0% 42% 2% 0% 0% 3ans 0% 53% 11% < 1% 4ans 0% 70% 18% 5ans 0% 29% 0% Entecavir chez résistant à lamivudine: resistance chez 38% après 3 Or switch to ténofovir Or switch to ténofovir (B1) (C2) (C1) (C2) Stratégie thérapeutique actuelle PegIFN IFN Ténofovir Entécavir Résistance Stratégie thérapeutique actuelle PegIFN IFN Lamivudine Traitement de courte durée: Ténofovir Entécavir -réactivation HBV sous chimiothérapie -HBV aigu sévère -(En pré-transplantation si délai d’attente < 6 mois) Résistance Cirrhose Cirrhose Ténofovir ou entécavir • Peut stabiliser le patient et éviter progression vers décompensation (A1) Cirrhose et interféron • Il peut être utilisé si cirrhose bien compensée AgHBe + (évidence A1) Buster, Hansen, Buti, Delwaide et al. Hepatology 2007; 46:388-394 • Roferon (interferon alpha 2a): critères remboursement: AgHBe+, DNA +, PBH inflammation et/ou fibrose présente, durée 8 mois Cirrhose décompensée Cirrhose décompensée • (Peg)IFN contre-indiqué et non remboursé • Entécavir: non remboursé. Risque d’acidose lactique si MELD > 20 • Lamivudine ne devrait pas être utilisée dans la cirrhose (risque d’exacerbation si échappement thérapeutique) • Ténofovir • Indication de traitement quel que soit le niveau de DNA viral • Adaptation des doses si clearance créatinine <50 ml/min Hépatite Delta • Seul médicament efficace: PegIFN • Traitement au moins 1 an: 25-40% de négativation du RNA Delta au long cours • (Antiviraux per os non actifs sur Delta. Parfois utilisés néanmoins si HBV DNA > 2,000 U/ml) Suivi des patients HDV traités avec succès • 16 pts HDV RNA –, 6 mois après arrêt du traitement • 8 /16: réapparition du HDV RNA EASL 2013 #46 Travailleurs de la santé porteurs du virus B Updated CDC recommendations for the management of HBV-infected health care providers and students. MMWR 6 Jul 2012 CDC • Portage du virus B ne doit pas disqualifier de la pratique clinique un travailleur de la santé • Le travailleur infecté n’est pas tenu d’indiquer au patient qu’il est porteur du virus B • CDC décourage les pratiques restrictives: par exemple exclusion de pratiquer des actes à risque; traitement antiviral obligatoire pour maintenir virémie basse,… CDC • Travailleurs n’effectuant que des techniques peu susceptibles d’entraîner contamination (CDC classification, category II): pas de restriction de activité en raison du virus B Procédures entraînant un risque CDC Classification: category I • Chirurgie majeure abdominale, thoracique, orthopédique, ou maxillofaciale • Hystérectomie abdominale ou vaginale, césarienne, accouchement Pour travailleurs effectuant actes de catégorie I • Situation à faire examiner par un panel d’experts, en maintenant la confidentialité • Travailleur peut effectuer ces actes si virémie basse (CDC recommande <1,000 UI/ml) • A suivre deux fois par an EASL 2102 • Pour les travailleurs de la santé, incluant chirurgiens, gynécologues et dentistes, traitement par entécavir ou ténofovir si DNA>2,000 U/ml (même si travailleur de la santé n’est pas dans les conditions classiques pour être traités (B1)) avant de pouvoir reprendre actes susceptibles d’entraîner un risque de transmission du virus. CDC • Exposition d’un patient à du sang provenant d’un travailleur de la santé infecté: prise en charge post-exposition similaire à la situation inverse HIV • En accord avec derniers guidelines de traitement du HIV: traitement simultané de HIV et HBV • Ténofovir + emtricitabine (ou ténofovir + lamivudine) + une troisième molécule active sur le HIV (A1) • Rarement: traitement virus B avant que traitement HIV ne soit nécessaire: • PegIFN • Adéfovir ou telbivudine: qui ne sont pas actifs sur HIV • Lamivudine, entécavir, ténofovir: contreindiqués en monothérapie chez HIV Vaccination Recommandations (Conférence de Consensus française en 2003) • Groupes à risque • Vaccination universelle de tous les nourrissons • Programme de rattrapage des enfants et des adolescents • Sérovaccination obligatoire des bébés nés de mère AgHBs Calendrier Vaccinal de Base en Belgique en 2013 • 8 semaines: Infanrix Hexa (mis à disposition gratuitement par Communautés françaises et flamandes) (hépatite B 1ère dose + diphtérie, tétanos, coqueluche, polio, Hémophilus Influenza B) • 12 semaines: Infanrix Hexa (hépatite B 2ème dose) • 16 semaines: Infanrix Hexa (hépatite B 3ème dose) • 15 mois: Infanrix Hexa (hépatite B rappel) • Entre 10 et 13 ans: contrôler hépatite B sur carte de vaccination: rattrapage si nécessaire par Engérix B dose adulte (6ème primaire ou 2ème secondaire); pas de rappel chez enfants correctement vaccinés • Enfants et adolescents répondent bien au vaccin. Un contrôle du taux d’AcHBs n’est donc pas recommandé après la vaccination Vaccination des adultes • Trois doses: 0-1-6 mois • Contrôle du taux d’Ac 1 mois après la dernière dose: si >10U/ml: protection à vie si <10U/ml: une vaccination de rappel est recommandée Nouveau né: • Une dose de vaccin pédiatrique et une dose d’immunoglobuline anti-HBs administrées en des sites distincts dans les 12h suivant la naissance • à l’âge de 8 semaines, le schéma classique du calendrier vaccinal est débuté Transmission verticale Suggested Management of HBV Infection During Pregnancy (continued) HBsAg Positive Yes 1 Million ou 10 millions U/ml (EASL 2012) HBV DNA >108 copies/mL HBV DNA copies/mL** <108 Refer for consideration for treatment with lamivudine, tenofovir DF, or telbivudine at Week 32 Infant receives HBIG + HBV vaccine at birth **May consider treatment if previous child HBV positive Tran TT. Cleve Clin J Med. 2009;76(suppl 3):S25-S29. Fin HBV Transmission: When Does It Happen? • In utero transmission – Very rare (< 10%); associated with high HBV DNA levels[1] • During amniocentesis – Very rare; some data suggest that transmission might be associated with high viral loads > 10^7 c/ml [2,3,4] • At birth! – HBeAg-positive mothers: 85% (chronicity in 90%) – HBeAg-negative mothers: 31%[4] (chronicity in 40 to 70%) 1. Wang Z, et al. J Med Virol. 2003;71:360-366. 2. Alexander JM, et al. Infect Dis Obstet Gynecol. 1999;7:283-286. 3. Towers CV, et al. Am J Obstet Gynecol. 2001;184:1514-1518. 4. Pan et al, AASLD 2012 Poster 904, 5. Beasley RP, et al. m J Epidemiol. 1977;105:94-98. Mode of Delivery Has No Effect on HBV Transmission No effect of cesarean section on incidence of immunoprophylaxis failure[1] If immunoprophylaxis cannot be provided, elective cesarean section might reduce mother-to-child-transmission of HBV[2] 1. Wang J, et al. Chin Med J. 2002;115:1510-1512. 2. Yang J, et al. Virol J. 2008;5:100. Perinatal Transmission of Hepatitis B: Risk Factor HBV DNA 138 HBsAg positive, HBV DNA–positive women Active/passive vaccination HBeAg positive (n = 61) 4 transmissions (6.6%) HBeAg negative (n = 77) 0 transmissions (0%) HBV DNA cutoff: 8 log10 copies/mL Wiseman E, et al. AASLD 2008. Abstract 827. Risk of Perinatal Transmission Is Associated With HBV DNA Level and HBeAg Positivity 213 pregnant HBsAg+ women with detectable HBV DNA; 138 infants tested at 9 months of age 2.9% (4/138) of infants were HBsAg+ Transmission Rate (%) In all 4 cases of transmission, mothers had HBeAg positivity and very high HBV DNA (>8 log10 c/mL) All Infants HBeAg Positive of HBV DNA Mothers Positive Mothers <105 105-108 Maternal HBV DNA (copies/mL) Infants received HBIG 100 IU within 12 hrs of birth and HBV vaccination at 0, 2, 4, and 6 months of age Wiseman E, et al. Med J Aust. 2009;190:489-492. >108 Suggested Management of HBV Infection During Pregnancy First Trimester Check HBsAg, anti-HBc, anti-HBs Negative for HBsAg, anti-HBs Initiate maternal HBV vaccination series in high-risk individuals Infant receives vaccine at birth Tran TT. Cleve Clin J Med. 2009;76(suppl 3):S25-S29. HBsAg Positive Confirm HBsAg positivity Check quantitative HBV DNA at baseline and at week 28