Rôles du calcium et des canaux TRP dans la croissance, la

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UNIVERSITE DE LILLE 1
ECOLE DOCTORALE BIOLOGIE-SANTE DE LILLE
Année 2011 N° d’ordre : 40690
THESE
Présentée pour l’obtention du grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITE DE LILLE 1
Discipline : Biologie-Santé
Rôles du calcium et des canaux TRP dans la croissance, la
migration et la réponse au stress réticulaire des cellules
cancéreuses prostatiques et urothéliales
dirigée par le Pr. Natalia PREVARSKAYA
présentée et soutenue publiquement par
Agathe OULIDI
le 1er Décembre 2011
devant le jury composé de :
Présidente :
Pr. X. Le Bourhis, Université de Lille 1
Rapporteurs :
Pr. H. Ouadid-Ahidouch, Université de Picardie
Dr. L. Bresson-Bepoldin, INSERM U916
Examinateurs :
Pr. F. Van Coppenolle, Université de Lyon 1
Pr. B. Mauroy, Université Catholique de Lille
Pr. N. Prevarskaya, Université de Lille 1
Dr. V. Lehen’kyi, Université de Lille 1
Thèse réalisée au sein du laboratoire INSERM U1003
Villeneuve d’Ascq-Lille
Thèse de Agathe Oulidi, Lille 1, 2011
© 2012 Tous droits réservés.
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Résumé
Les cellules cancéreuses acquièrent au cours de la cancérogenèse certaines
caractéristiques tels qu’une insensibilité aux signaux antiprolifératifs, une résistance à
l‘apoptose et au stress réticulaire, l’acquisition d’un pouvoir invasif. De nombreux travaux
montrent l’implication du calcium (Ca2+) dans ces différentes caractéristiques et en
particulier la dérégulation de la prolifération, de l’apoptose, de la réponse au stress
réticulaire, et de la migration. Selon des données récentes, les canaux de la famille TRP
(Transient Receptor Potential) sont des acteurs clefs dans l'homéostasie calcique. Plusieurs
travaux récents ont montré que les changements d’expression de certains canaux TRP
pouvaient contribuer à la cancérisation, entre autres TRPV6 et TRPV2 dans les cancers
urologiques de prostate et de vessie.
Les travaux effectués au cours de cette thèse nous ont permis de montrer que la
vitamine D3, étudiée depuis de nombreuses années dans le cadre de thérapie
anticancéreuse pour ses pouvoirs anti-prolifératifs, stimule la prolifération des cellules
prostatiques cancéreuses dans certaines conditions, cet effet pro-prolifératif étant associé à
une surexpression du canal TRPV6 et une augmentation du Ca2+ entrant par ce canal. Ainsi,
nos résultats remettent en cause l’utilisation de la vitamine D3 en thérapie contre le cancer
de la prostate.
Nous montrons également que l’adrénomédulline (AM), connue pour être impliquée
dans la progression tumorale vers les métastases, stimule la migration et l’invasion des
cellules cancéreuses prostatiques et urothéliales. Cet effet nécessite la présence du canal
TRPV2 ; l’AM agit en induisant la translocation à la membrane plasmique du canal TRPV2 et
de ce fait en augmentant la concentration en Ca2+ intracellulaire ce qui permet d’activer une
voie de migration impliquant la kinase d’adhésion focale FAK (Focal Adhesion Kinase) et
l’intégrine β1.
Enfin, nous mettons en évidence que dans des conditions de stress réticulaire et
d’induction de l’UPR dans les cellules prostatiques cancéreuses, le translocon est le canal de
fuite calcique majoritaire du réticulum endoplasmique menant à la vidange des stocks
réticulaires et à la mort cellulaire.
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Abstract
Cancer cells acquire during carcinogenesis some characteristics such as insensitivity
to the antiproliferative signals, resistance to apoptosis and reticular stress, the acquisition of
invasive capacity. Numerous studies show involvement of calcium (Ca2+) in these different
characteristics and in particular in the deregulation of proliferation, apoptosis, response to
reticular stress, and migration. According to recent data, the TRP channels (Transient
Receptor Potential) are key players in calcium homeostasis. Several recent works have
shown that changes of expression of some TRP channels could contribute to carcinogenesis,
among other TRPV6 and TRPV2 in urogenital cancers prostate and bladder.
Here we show that vitamin D3, studied for many years in cancer therapy for its anti-
proliferative capacity, stimulates proliferation of prostate cancer cells in certain conditions,
this pro-proliferative effect being associated with overexpression of TRPV6 and an increase
in the Ca2+ entering through this channel. Thus, our results challenge the use of vitamin D3 in
prostate cancer therapy.
We also show that adrenomedullin (AM), known to be involved in tumor progression
to metastasis, stimulates migration and invasion of prostate and urothelial cancer cells. This
effect requires the presence of TRPV2; AM acts by inducing TRPV2 translocation to
plasmamembrane and the subsequent increase of [Ca2+]i which allows the activation of a
migration signaling pathway involving FAK (Focal Adhesion Kinase) and β1 integrin.
Finally, we highlight that under conditions of reticular stress and induction of UPR in
prostate cancer cells, the translocon represents the endoplasmic reticulum calcium leak
channel leading to the emptying of reticular stocks and cell death.
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Quelquefois, au milieu d’une bataille qui semble
interminable, le guerrier a une idée subite et
parvient à vaincre en quelques secondes. Alors il
pense : « Pourquoi ai-je souffert aussi longtemps
dans un combat que je pouvais régler avec moitié
moins d’énergie que je n’en ai dépensé? » En
réalité, tout problème, une fois qu’il est résolu,
paraît très simple. La grande victoire, qui
aujourd’hui semble facile, est le résultat d’une
série de petit succès qui sont passés inaperçus.
Alors le guerrier comprend, et il dort tranquille.
Loin de se culpabiliser d’avoir mis si longtemps à
arriver là où il voulait, il se réjouit de savoir qu’il
est enfin arrivé.
Paulo Coelho (Manuel du Guerrier de la Lumière)
Thèse de Agathe Oulidi, Lille 1, 2011
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A la mémoire de mes Grands-Parents,
A mes Parents,
Pour tout ce que je vous dois,
Pour tout ce que je suis.
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