GH - CHUPS – Jussieu
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Dopage à l’hormone de croissance Dr M GUINOT AMPD Rhône-Alpes – Service EFCR Grenoble Y LE BOUC Explorations fonctionnelles endocriniennes Trousseau Plan de l’exposé 1. Généralités sur l’axe somatotrope 2. GH et effets ergogènes 3. Effets secondaires 4. Détection de l’abus d’utilisation de la GH La GH est-elle détournée à des fins de dopage ? Peu de données épidémiologiques Pas de source des contrôles antidopage (Produit non détecté) Saisies douanières et policières (Tour de France 1998, Giro 2000, Championnat du monde de natation Sydney, Affaire Rumsas TDF 2002) Déclarations spontanées (Culturistes, sportifs « repentis ») Manuels d’utilisation des anabolisants recommandant l’usage de la GH Extrait de la liste des substances interdites (code mondial antidopage) S5 : Hormones peptidiques Incluant substances mimétiques, analogues et « releasing factors ») 3. Érythropoïétine (EPO) 4. Hormone de croissance (GH), Insulin like Growth Factor (IGF-1), GH Related peptides, GHRH, Ghreline 5. Hormone chorionique gonadotrophique (HCG) (pour les sportifs masculins) 6. LH 7. Insuline www.wada-ama.org 8. Corticotrophines www.jeunesse-sports.gouv.fr/ Qu’est-ce que l’hormone de croissance ? Protéine de 191 acides aminés secrétée par l’hypophyse Demi-vie plasmatique courte ce qui la rend difficilement détectable dans le sang Rôle essentiel dans la croissance chez l’enfant et à des propriétés métaboliques anabolisante Utilisée chez l’enfant (chez l’adulte) qui présente un déficit de sécrétion : Extraction cadavérique Forme recombinante obtenue par génie génétique Métabolisme(Gly, AA) + Stress, Sommeil PUBERTE Stéroïdes Sexuels Axe Somatotrope Hypothalamus GHRH SRIF α+ + β+ Hypophyse GH NUTRITION Insuline Estomac Foie IGF I 3 Ghreline GH + ALS + 20 et 22 kDa IGF- I IGFBP3 ALS GH IGF- I Effets IGFBP- 3 tissulaires Os Effets tissulaires de la GH et de l’IGF1 Ghreline GHRH Testostérone Oestradiol Somatostatine - Croissance cellulaire Effets métaboliques Néoglucogenèse Anabolisme protidique Lipolyse GH GHR IGF-1 IGF-BPs - Différenciation cellulaire Effets métaboliques « Insuline like » Anabolisme protidique Lipogenèse Effets de la substitution hormonale chez le sujet déficitaire en GH • Le plus connu : effet sur le retard statural chez l’enfant • Plus récemment, chez l’adulte GHD – Amélioration de la composition corporelle – Amélioration du bilan lipidique – Amélioration de la tolérance à l’effort Sujets déficitaires en GH Effets de la substitution hormonale Neuro-psychiques vitalité, dépression, isolement vitalité et bien être Composition corporelle MM MG s/s cut et viscérale MM MG s/s cut et viscérale Volume plasmatique Volume érythrocytaire DMO Remodelage osseux Effets controversés ostéoformation et résorption IGF1 plasmatique ou normal Effets métaboliques métabolisme basal métabolisme basal Oxydations lipidiques synthèse protidique Tolérance à l’effort puissance aérobie force musculaire VO2 max force musculaire Revue in Carroll et al J Clin Endocrinol Metab 1998 Effets de doses supra-physiologiques de GH et fonction musculaire Crist J Appl Physiol 1988 Yarasheski Am J Physiol 1992 Yarasheski J Appl Physiol 1993 Deyssig Acta Endocrinol 1993 Taaffe JCEM 1996 GH 8 mg/semaine 6 semaines MM +; MG - GH 40µg/kg/j 12 semaines FM = 0; MM = 0 Eau corporelle +, Tissu Conjonctif + GH 40µg/kg/j 2 semaines Pas de synthèse protéique musculaire GH 45µg/kg/j 6 semaines Gain FM quadriceps, biceps = 0 GH 20 µg/kg/j 10 semaines Typologie des fibres musculaires inchangée Effets de l’administration supraphysiologique de GH sur le métabolisme aérobie Lange JCEM 2002 1 injection aiguë de 4 heures avant Tolérance effort GH 2.5 mg une EE Glycémie +, AG +, lactate Placébo + Oxydation lipide Healey JCEM 2003 67 µg/kg/j de GH Placébo 4 semaines Oxydation des AA au repos et pendant l’effort MM, MG Berggren JCEM 2005 67 µg/kg/j de GH 33 µg/kg/j de GH Placébo 4 semaines Healey JCEM 2006 67 µg/kg/j de GH Placébo 4 semaines Pas d’augmentation de la VO2 max Pas de déplacement du seuil lactique Oxydation lipidique effort et post effort Production et utilisation glucidique post effort En résumé, chez l’adulte non GHD • Peu ou pas d’effets ergogènes directs • Modifications de la composition corporelle inconstantes • Effets anabolisants sans gain de masse musculaire • Effets prédominants sur le tissu conjonctif non contractile Pourquoi cette fascination pour la GH ????? Limite des études pour l’obtention de la preuve de l’efficacité de la GH Doses insuffisantes Durée insuffisante Prédispositions individuelles : Sujets répondeurs et non-répondeurs ? Tolérance des fortes Utilisation en monothérapie doses Cohortes insuffisantes pour détecter des effets minimes mais déterminants à haut niveau Mesure de la performance difficile en laboratoire Intérêt centré sur le gain de force musculaire Jenkins (Clin Endocrinol 1999) Études n’intéressant pas des sujets hyper-entraînés Atteinte à l’éthique médicale et scientifique Pourquoi interdire la GH ? • Peu de preuves objectives de ses effets ergogènes justifiant son interdiction • Inefficacité de la détection • L’abus de GH est-il dangereux ? La GH est utilisée dans toutes les disciplines sportives Poly-consommation avec recherche de synergies GH et •Anabolisants •Insuline •Rh IGF-1? •Hormones thyroïdiennes •Produits de récupération divers Effets de l’administration de Rh IGF1 Jones & Clemmons End Rev 1995 Paradoxe : alors que la GH à l’effort, entraînement la force musculaire sans modifications des concentrations plasmatiques d’IGF1 Entraînement en « résistance » de 10 semaines Kraemer et al. J Appl Physiol 1999 IGF1 : mécano - transducteur Figure : IGF1 et contrôle paracrine de la masse musculaire Dopage génétique : surexpression de l’IGF1 musculaire Rationalités de l’utilisation de la GH chez le sportif – Propriétés lipolytiques ( % MG, amélioration de la disponibilité des substrats énergétiques mais Insulinorésistance ?) – Amélioration du débit cardiaque ? (Effets inotropes, augmentation du volume plasmatique) – Renforcement de l’appareil tendineux et cartilagineux – Potentialisation des effets des stéroïdes anabolisants sur le gain de masse musculaire – Propriétés anabolisantes contre-balançant le catabolisme induit par l ’exercice musculaire prolongé ou la prise illégale de glucocorticoïdes – Gain de taille dans certains sports chez l’enfant – Effet psycho-stimulant ? Effets synergiques de la GH et de l’insuline sur l’anabolisme protidique Sonksen P : J Endocrinol 2001 Plan de l’exposé 1. Principales régulations de l’axe somatotrope 2. GH et effets ergogènes 3. Effets secondaires 4. Détection de l’abus d’utilisation de la GH GH et effets secondaires • Administration aiguë : – – – – Hypertension intracranienne Rétention hydrosodée Compression nerveuse canalaire Maladie de Creutzfeld Jacob (forme cadavérique) • Administration chronique : – Modèle pathologique : acromégalie – Cardiomyopathie – Développement de cancer ? Dépistage indirect de la GH (1) Isoformes de la GH • Basée sur le rétrocontrôle inhibiteur de l’administration de Rh GH • 2 Isoformes principales sécrétées : – 22 kDa (90%), 20 kDa (10%) • Rapport 20 kDa/22 kDa effondré en cas d’administration de Rh GH 22 kDa (Wu et al Lancet 1999) • Limites : – Détection limitée dans le temps – Concentrations faibles à la limite de la détection – Ne résout pas le problème des sécrétagogues Dépistage indirect de la GH (2) Modifications des IGFs et IGFBPS et du remodelage des tissus conjonctifs Principes du dépistage indirect de la GH GHRH Principales formes circulantes d’IGF1 GH SRIF - + GH sécrétion pulsatile GHBP + GH-R dimère IGF I FOIE Ostéoblaste BP1, BP2.....BP6 ALS Remodelage osseux OC, PICP, PINP, CTX IGF I 1% 1/2 vie: 10 ’ BP1 BP2 BP3 ALS + BP3 + IGF I petit complexe 10% à 20% ’ 1/2 vie: 30 ’ grand complexe > 80% 1/2 vie: 12 à 15H Effet d’un exercice prolongé sur la sécrétion de GH Pritzlaff et al J Appl Physiol 1999 Effets de l’administration de GH sur IGF1 et IGFBP3 Ghigo et al Am J Physiol 1999 Effets GH + effort 21 hommes randomisés, GH 50µg/kg/j pdt 7 jours Wallace et al J Clin endoc Metab 1999 Effets de l’administration de RhGH sur axe somatotrope (1) Wallace et al JCEM 1999 Wallace et al JCEM 1999 Intérêts du dépistage indirect • IGF 1 et ALS paramètres sensibles si associés aux marqueurs du remodelage osseux – Paramètres stables peu influencés par l’EM (environ 10%) – Sensibilité augmentée si couplée à l’ALS – Mais • Limité dans le temps (96 heures) (Wallace JCEM 99) • Cependant peu spécifique, car nombreuses causes de modifications des marqueurs de l’axe somatotrope Régulation de la fonction somatotrope et sport α2 agonistes Ghreline GH RP GHRH Testostérone et autres stéroïdes - β2 agonistes Atropiniques Somatostatine Bêta Bloqueurs Oestrogènes SERM - ? GH ALS Restriction calorique (globale ou protidique) Inflammation Efforts musculaires répétés IGFBP3 IGF I En conclusion • GH probablement utilisée en association et produits de récupération justifiant son interdiction actuelle • L’action endocrine est insuffisante pour expliquer l’hypertrophie musculaire compensatrice. La découverte des « mécano-transducteurs » associée aux progrès biotechnologiques laissent supposer une évolution des méthodes de dopage vers la modification de l’expression locale de ces facteurs. • Problème de la détection de la GH non résolus • Le dosage de l’IGF1 apparaît pertinent dans la surveillance médicale des sportifs Merci de votre attention ! Neuro-régulation de la sécrétion hypophysaire de GH Ghreline Adapté d'après Giustina & Veldhuis End Rev 1998 Variations de l’IGF1 sérique en fonction de l’âge IGF I sérique (ng/ml) 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 0 20 40 60 Age (années) 80 100 GHRH Principales formes circulantes d’IGF1 SMS - + GH sécrétion pulsatile GHBP + GH-R dimère IGF I FOIE BP1, BP2.....BP6 ALS IGF I 1% 1/2 vie: 10 ’ BP1 BP2 BP3 ALS +BP3 + IGF I petit complexe 10% à 20% ’ 1/2 vie: 30 ’ grand complexe > 80% 1/2 vie: 12 à 15H Effets de la restriction calorique sur la concentration plasmatique d’IGF1 Transduction du signal de l’IGF1 D'après Adams J Appl Physiol 2002 Régulation de la transduction de la signalisation du GH R Déficit calorique Cytokines proinflammatoires GH (+) Corticoïdes? GH r - SOCS JAK (+) Oestrogènes SERMs Autres (EPO ?) STAT Régulations trancriptionnelles IGF1
