Place de la tomographie d`émission de positons dans le suivi

G. Jerusalem
Place de la tomographie d'émission de positons dans le suivi
thérapeutique du cancer du sein
G. Jerusalem*, T. Belhocine**,
R.M. Silvestre*, B. Sautois*,
R. Hustinx**, Y. Beguin*,
G. Fillet*, P. Rigo*
*Service d'Hémato-Oncologie - **Service de Médecine Nucléaire
Département de Médecine, CHU Sart Tilman, Liège, Belgique.Laboratoire
Résumé
La tomographie à émission de positons (TEP) au 18F-fluorodéoxyglycose (18F-FDG) fait
l’objet d’un nombre croissant d’applications cliniques en oncologie surtout dans le bilan d’extension et le bilan de fin de traitement. Un domaine très prometteur mais peu étudié est l’utilisation de
la TEP dans l’évaluation thérapeutique précoce. Nous passons en revue les données de la littérature concernant la place de la TEP dans l’évaluation précoce de la réponse thérapeutique chez
des patientes atteintes de cancer du sein. La TEP permet d’identifier précocement les patientes
qui ont une grande probabilité de présenter une réponse tumorale favorable à une chimiothérapie néoadjuvante (chimiothérapie première). Cependant, nos propres travaux chez des patientes
atteintes de cancer du sein métastatique sont moins prometteurs. La poursuite des travaux de
recherche est indispensable pour mieux connaître le bénéfice réel et les limites d’une évaluation
thérapeutique précoce.
Tomographie à émission de positons / Évaluation thérapeutique / 18F-fluorodéoxyglucose / Cancer du sein
INTRODUCTION
ðTraditionnellement, le diagnostic et
l’évaluation des affections cancéreuses reposent sur la mise en évidence
d’altérations anatomiques ou structurelles. Des modifications biochimiques coexistent cependant dans la
plupart de ces pathologies et précèdent, en général, les altérations anatomiques. L’imagerie métabolique obtenue en TEP peut donc s’avérer plus
sensible et plus précise pour détecter la présence d’une tumeur avant
que des modifications de sa taille
permettent sa détection par tomodensitométrie [1,2]. Dans cet article,
nous proposons de revoir l’intérêt de
la TEP dans l’évaluation précoce de
la réponse tumorale chez des patientes souffrant de cancer du sein. La fixation du 18F-fluorodéoxyglucose (18FFDG) peut être nettement diminuée
ou complètement abolie, après un ou
deux cycles de chimiothérapie et
ceci bien avant qu’une diminution de
la masse tumorale ne soit détectée par
l’imagerie conventionnelle. Certes,
Correspondance et tirés à part : Docteur Guy Jerusalem
Oncologie Médicale - CHU Sart Tilman - B35 - B-4000 - Liège 1 - Belgique
Tél. : +32-4-3667201 - Fax : +32-4-3668855 - e-mail : g. jerusalem @ chu.ulg.ac.be
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°6
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Place de la tomographie d'émission de positons dans le suivi thérapeutique du cancer du sein
l’observation d’une diminution de la
fixation du 18F-FDG n’implique pas
nécessairement une éradication complète ni même partielle des cellules
tumorales, mais elle évoque l’efficacité probable du traitement. L’absence
de réponse indique une résistance
thérapeutique. La reconnaissance précoce de celle-ci devrait permettre de
limiter les effets toxiques d’un traitement inutile ou de le modifier [3].
ÉVALUATION DE LA RÉPONSE
THÉRAPEUTIQUE PARTEP
ðSur base des données de la littérature, l’European Organization for
Research and Treatment of Cancer
(EORTC) a défini des recommandations pour évaluer par TEP la réponse
clinique et infraclinique d’un traitement anti-tumoral [4]. Une méthodo-
logie rigoureuse doit être appliquée
et tous les paramètres importants
doivent être notifiés : la préparation
tableau II), le moment
de la patiente (tableau
ta
b leau
de la réalisation de la TEP (ta
tab
II
II), la correction pour l’atténuation,
la dose injectée, la quantification des
données (standard uptake value : SUV
ou approche selon Patlak), la région
de la tumeur étudiée, la reproductivité et la définition de la réponse tutableau III
morale (tableau
III).
Ta b leau I. Prépar
ation de la patiente
Préparation
·
·
·
·
·
Patiente à jeun depuis au moins 6 heures.
Glycémie de base à déterminer (! diabète).
Hydratation adéquate à assurer, furosémide à injecter en intraveineux pour étudier la région rénale ou pelvienne.
Liste de tous les médicaments administrés à tenir (! interaction médicamenteuse).
Diazepam à envisager comme relaxant musculaire surtout si examen de la région de la face ou du cou.
Ta b leau II. Quand réaliser la TEP ?
·
·
·
·
·
·
Le délai optimal entre l’injection du radiotraceur et l’acquisition des images reste à définir.
La TEP de base doit être réalisée le plus proche possible par rapport au début du traitement (ce délai ne peut dépasser
2 semaines).
Le délai optimal entre le début du traitement et la première évaluation par TEP reste à définir.
Le moment de la réalisation des TEP séquentielles dépend de l’objectif recherché (réponse clinique ou infraclinique,
détermination de la chimiosensibilité, ...).
Un délai de 1-2 semaines après la fin de la chimiothérapie doit être respecté afin d’éviter des augmentations ou diminutions
transitoires de la fixation intratumorale du 18F-FDG. Le meilleur moment pour réaliser la TEP après des traitements cytostatiques
oraux prolongés ou des perfusions intraveineuses continues reste à définir.
Le délai à respecter par rapport à une radiothérapie reste mal connu. Une réaction inflammatoire aiguë par exemple au niveau
des muqueuses peut interférer avec les résultats.
Ta b leau III : Déf
inition de la réponse tumor
ale sur base de la ffixation
ixation du 18F-FDG
Définition
tumorale
·
·
·
·
342
Maladie métaboliquement progressive : augmentation de 25% de la fixation du 18F-FDG dans la région tumorale définie par
rapport à la TEP de base, augmentation de l’extension de la fixation du 18F-FDG (>20% dans le plus grand diamètre) ou apparition
de nouvelles lésions métastatiques.
Maladie métaboliquement stable : augmentation du SUV inférieure à 25% ou diminution inférieure à 15% sans extension de la
fixation.
Réponse partielle : réduction d’au moins 15-25% de la fixation du 18F-FDG (SUV) après 1 cycle et supérieure à 25 % après
plusieurs cycles de chimiothérapie. Une réduction de l’extension de la tumeur n’est pas nécessaire.
Réponse complète : fixation du 18F-FDG identique au tissu avoisinant.
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°6
G. Jerusalem
Pour obtenir des renseignements
complémentaires concernant ces différents aspects, nous référons le lecteur à l’article de Young et coll. publié dans l’European Journal of Cancer [4].
Chimiothérapie néoadjuvante
(première)
ð La réponse à la chimiothérapie
néoadjuvante en imagerie conventionnelle est un facteur pronostique
important. Le taux de survie à 5 ans
est presque de 90 % pour les patientes qui présentent une réponse pathologique complète [5]. Une méthode d’imagerie qui permet d’identifier rapidement les patientes qui
vont présenter une réponse complète
est indispensable pour décider de
poursuivre un traitement efficace ou
pour adapter ce traitement si la probabilité d’obtenir un résultat satisfaisant est faible. Malheureusement,
l’imagerie conventionnelle (mammographie, résonance magnétique nucléaire, échographie) n’identifie que
tardivement les répondeurs et ne
peut faire la différence entre une
masse cicatricielle et tumorale.
vée chez 8 des 12 répondantes.
L’étude de Bassa et coll. [8] a inclus
13 patientes recevant une chimiothérapie préopératoire. Une réduction de
la fixation du 18F-FDG au niveau tumoral est observée chez les patientes qui répondent à mi-traitement. Il
existe une bonne corrélation entre le
résultat de la TEP et la réponse pathologique. Récemment, deux études
importantes ont été publiées incluant
un plus grand nombre de patientes.
Schelling et coll. [9] ont étudié par
TEP 22 patientes. La fixation du 18FFDG (SUV) après 1 cycle et 2 cycles
de chimiothérapie a été comparée à
la valeur de base au diagnostic. Une
différence significative dans la diminution de la fixation du 18F-FDG est
observée entre les répondantes et les
non-répondantes dès la première
cure de chimiothérapie. Une diminution du SUV en dessous de 55 % de
la valeur de base après une cure de
chimiothérapie permet d’identifier
correctement, avec une sensibilité de
100% et une spécificité de 85 %, les
répondantes. Smith et coll. [10] ont
inclus dans leur étude 30 patientes
avec un cancer du sein non inflammatoire >3 cm ou localement avancé.
Les patientes ont reçu 8 cures de chimiothérapie. La TEP est réalisée avant
le premier, le deuxième et le cinquième cycle ainsi qu’après le dernier cycle de chimiothérapie. La réduction du SUV après un cycle de
chimiothérapie est significativement
plus importante pour les patientes qui
vont présenter une réponse partielle
(p=0.013), une réponse macroscopiquement complète (p=0.003) ou
microscopiquement
complète
(p=0.001) par rapport aux non-répondantes. La TEP est capable de prévoir
après une cure, avec une sensibilité
de 90 % et une spécificité de 74 %, la
survenue ultérieure d’une réponse
pathologique complète.
tant de pouvoir déterminer rapidement l’efficacité du traitement afin
d’éviter d’exposer les patientes aux
effets toxiques d’un traitement inefficace. Un changement thérapeutique
peut ainsi être envisagé. Inversement,
les patientes présentant une évolution
favorable doivent poursuivre le
même traitement.
ðMalheureusement, le cancer du sein
au stade métastatique est habituellement une maladie incurable. Le but
de la chimiothérapie palliative est de
prolonger la survie et surtout d’améliorer la qualité de vie. Dans ce contexte, il est particulièrement impor-
Depuis mars 1999, nous avons étudié
21 patientes souffrant d’un cancer du
sein métastatique. Une TEP a été réalisée au diagnostic, après 1 cycle, après
3 cycles et après 6 cycles de chimiothérapie [11]. La réponse métabolique
a été déterminée selon les recommandations de l’EORTC pour l’étude
semi-quantitative de la fixation du 18FFDG (SUV). Quinze patientes ont reçu
au moins 6 cycles de chimiothérapie,
2 patientes sont décédées précocement du cancer, 1 patiente a arrêté le
traitement après 4 cycles à cause de
la neurotoxicité et 3 patientes sont
toujours sous traitement. La majorité
des patientes (n=18) ont été traitées
par chimiothérapie à base de taxanes
(prétraitement par anthracyclines), les
autres ont reçu des anthracyclines.
Une patiente a été exclue de l’étude
parce que ses métastases ne fixaient
pas le 18F-FDG. Sur base de la TEP
après un cycle, 7 patientes présentent
une réponse partielle, 10 patientes ont
une maladie stable et 3 patientes sont
en progression tumorale. Deux patientes qui ne montrent aucune modification du métabolisme tumoral
sur base de la TEP meurent précocement du cancer. Toutes les autres, y
compris celles avec maladie métabolique progressive, vont présenter une
réponse clinique subjective (amélioration des symptômes cliniques) ou
objective (marqueurs tumoraux, imagerie conventionnelle) indépendamment de la TEP. Après 3 cycles de chimiothérapie, la TEP indique 2 réponses complètes, 14 réponses partielles
et 3 maladies stables. Une des deux
patientes en réponse complète rechute précocement, l’autre est encore
sous traitement. Après 6 cycles de
chimiothérapie, la TEP indique 3 réponses complètes, 5 réponses partielles et 6 progressions tumorales. Parmi
les 8 patientes répondantes (réponse
complète ou partielle), 4 présentent
une progression de la maladie après
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°6
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Wahl et coll. [6] ont étudié par TEP 11
patientes traitées par hormono- et
chimiothérapie néoadjuvantes, au diagnostic et après 1, 2 et 3 cycles thérapeutiques. Une diminution rapide et
significative du métabolisme glucidique intratumoral a été mise en évidence chez les patientes répondant
au traitement. La fixation relative du
18
F-FDG (SUV) était diminuée à 68 %
et à 52 % des valeurs de base après 1
cycle et après 3 cycles thérapeutiques
respectivement. La réduction du métabolisme tumoral précédait la régression clinique et radiologique du volume tumoral. Les 3 patientes réfractaires à la chimiothérapie ont été identifiées plus rapidement par la TEP que
par l’imagerie conventionnelle.
Aucune modification significative du
SUV n’a été observée chez les nonrépondantes. Des résultats similaires
ont été obtenus par Jansson et coll.
[7] et Bassa et coll. [8]. Jansson et coll.
[7] ont étudié 16 patientes, 6 à 13 jours
après la première cure de chimiothérapie. Une diminution significative de
la fixation du radiotraceur est obser-
Cancer du sein métastatique –
chimiothérapie palliative
Place de la tomographie d'émission de positons dans le suivi thérapeutique du cancer du sein
2, 4, 5 ou 6 mois. Les 6 patientes avec
maladie progressive sur base de la TEP
ont présenté une progression clinique justifiant la reprise d’une chimiothérapie après 0, 0, 0, 1, 2 ou 7 mois.
Notre étude suggère que la TEP n’est
pas capable d’identifier précocement,
après 1 ou 3 cycles, les patientes répondantes ou non-répondantes à long
terme.Toutes les patientes présentant
une maladie progressive après 6 cycles sur base de la TEP sont par contre candidates pour un traitement de
rattrapage.
DISCUSSION
ð Des résultats préliminaires indiquent que la TEP au 18F-FDG est utile
dans l’évaluation thérapeutique précoce des patientes subissant une chimiothérapie néo-adjuvante. La TEP permet d’identifier avec une grande probabilité les patientes qui vont présenter une réponse complète. L’identification précoce des non-répondantes
permet d’éviter de poursuivre l’exposition à des traitements toxiques,
coûteux et inefficaces. Le risque de
développer des métastases pendant
la chimiothérapie inefficace peut être
réduit en avançant l’intervention chirurgicale. Alternativement, une chimiothérapie de rattrapage peut être
envisagée et être instaurée rapidement. Cependant, ces études préliminaires doivent être confirmées par
des études incluant un nombre plus
important de patientes. Il faudra confirmer que les seuils déterminés pour
obtenir (avec une grande probabilité)
une bonne réponse au traitement se
confirment prospectivement. Il faudra
surtout déterminer le taux d’erreurs.
Une probabilité de 80% paraît élevée
mais individuellement, pour chaque
patiente, cette probabilité peut être
estimée insuffisante. Avec un taux
d’erreur de 20% on risque de changer d’une manière inappropriée un
traitement chez une patiente sur cinq.
Les conséquences de ces changements inappropriés sur le pronostic
sont inconnues. Il faudra également
prouver que les traitements de rattrapage permettent réellement d’améliorer le pronostic en cas de réponse
insuffisante à la chimiothérapie pre-
344
mière. Les travaux réalisés jusqu’à ce
jour ouvrent donc des voies de recherche très intéressantes mais en
aucun cas on ne peut considérer actuellement que l’évaluation précoce
par TEP de la réponse thérapeutique
à une chimiothérapie néoadjuvante
est une méthode validée en cancérologie clinique.
Les résultats que nous avons rapportés chez les patientes présentant un
cancer du sein métastatique sont nettement moins encourageants. Sous
réserve du nombre limité de patientes incluses dans notre étude, la TEP
après 1 ou 3 cycles de chimiothérapie n’est pas prédictive du résultat
thérapeutique observé après 6 cycles.
L’hétérogénéité de la population de
patientes étudiées peut au moins partiellement expliquer ces résultats.
Certaines patientes sont prétraitées
par chimiothérapie, d’autres n’ont jamais reçu ce type de traitement. Les
cellules tumorales des patientes
prétraitées par chimiothérapie sont
potentiellement moins chimiosensibles et il faudra alors attendre plus
longtemps pour observer une réponse clinique ou infraclinique. La
localisation des métastases est également importante. Il est bien connu
que les métastases ganglionnaires ou
pulmonaires répondent plus vite à la
chimiothérapie que des lésions hépatiques par exemple. Le temps
moyen avant d’observer une réactivation tumorale au niveau d’une métastase dépend également de sa localisation. Le pronostic des patientes
présentant des métastases hépatiques
est nettement plus sévère que celui
des patientes présentant des lésions
ganglionnaires ou pulmonaires uniquement. Le nombre de sites métastatiques joue également un rôle important. Le nombre moyen de sites
métastatiques dans notre étude est de
3. Il n’est donc pas surprenant que la
grande majorité de nos patientes rechutent rapidement malgré une réponse au traitement. La TEP ne donne
une idée précise du métabolisme tumoral qu’au moment où on réalise
l’examen. La TEP ne permet pas d’exclure, même si l’examen est négatif,
la persistance d’une faible quantité de
cellules tumorales qui ultérieurement
sont susceptibles de se multiplier.
Nous avons décrit ce phénomène
dans notre travail sur le bilan de fin
de traitement par TEP des patients atteints de lymphome [12]. Un examen
par TEP négatif est indispensable pour
pouvoir espérer une survie à long
terme. Néanmoins, certaines patientes vont rechuter malgré un examen
TEP négatif. Inversement, un examen
par TEP positif indique toujours une
rechute précoce. En fonction du comportement biologique des cellules
tumorales (dépendant du degré de
différenciation, du nombre de mitoses...), on peut imaginer plusieurs
situations qui expliquent que la TEP
n’a pas de valeur prédictive chez les
patientes métastatiques. On peut
avoir une tumeur avec une prolifération tumorale rapide qui répond bien
dans un premier temps mais où la
rechute est rapide. On observera
alors une réponse précoce en TEP
mais cela n’indiquera pas que cette
réponse persistera longtemps. Inversement, on peut être confronté à une
tumeur avec un faible indice de prolifération, peu chimiosensible, où on
observera une réponse uniquement
après plusieurs cycles mais où la rechute sera tardive. La TEP indiquera
alors une maladie stable dans un premier temps puis ultérieurement une
réponse favorable. Dans notre travail,
nous retrouvons par contre une valeur prédictive pour la TEP après de
multiples cycles de chimiothérapie
(6 cycles) : seules les patientes qui
présentent une réponse ne présentent pas nécessairement une réactivation tumorale rapide nécessitant
une chimiothérapie de rattrapage.
En conclusion
conclusion, la poursuite des recherches est indispensable pour
mieux définir l’apport de la TEP dans
l’évaluation thérapeutique précoce.
La TEP au 18F-FDG sera potentiellement utile dans le futur pour le développement de nouveaux médicaments en oncologie. Une diminution
du métabolisme tumoral est indispensable si on veut espérer des réponses cliniques. La TEP est donc
potentiellement capable de sélectionner les médicaments qui méritent
une poursuite du programme de recherche en cancérologie clinique.
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°6
G. Jerusalem
a
b
c
d
Figure 1.
a. Patiente atteinte de cancer du sein métastatique au niveau ganglionnaire, pleural et pulmonaire. b. Après une cure de
chimiothérapie par docetaxel, on observe une disparition de certaines lésions et une diminution significative de la fixation
du 18F-FDG au niveau d’autres lésions (réponse partielle). c. Après trois cures de chimiothérapie, la patiente présente une
excellente réponse partielle. Il persiste une fixation pathologique du 18F-FDG au niveau pleural. d. Après 6 cycles de chimiothérapie, la patiente est en rechute massive ganglionnaire, pleurale et pulmonaire.
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°6
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Place de la tomographie d'émission de positons dans le suivi thérapeutique du cancer du sein
Role of positron emission tomography in the early treatment evaluation
of patients with breast cancer.
Positron emission tomography (PET) using 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) is
increasingly used in oncology for the diagnosis and end of treatment evaluation for many tumors.
A promising indication for 18F-FDG PET is the early assessment of response to chemotherapy.
The authors reviewed the role of PET in early treatment evaluation of patients with breast cancer.
PET is able to predict outcome of neoadjuvant chemotherapy in most patients. However, our own
results in patients with metastatic breast cancer are less optimistic. Further studies are warranted
to determine the clinical benefit of early treatment evaluation before using PET routinely in this
indication.
Positron emission tomography / Treatment evaluation / 18F-fluorodeoxyglucose / Breast cancer
RÉFÉRENCES
1.
Rigo P, Paulus P, Kaschten BJ, et al.
Oncological applications of positron emission tomography with
fluorine-18 fluorodeoxyglucose. Eur
J Nucl Med 1996 ; 23 : 1641-1674
2.. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF,
et al. Persistent tumor 18F-FDG
uptake after a few cycles of polychemotherapy is predictive of treatment failure in non-Hodgkin’s lymphoma. Haematologica 2000 ; 85 :
613-618
3.. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF,
et al. Evaluation thérapeutique précoce par tomographie à émission
de positons. Med Hyg 2000;58:16291632
4. Young H, Baum R, Cremerius U, et
al. Measurement of clinical and
subclinical tumour response using
[18F]-fluorodeoxyglucose and positron emission tomography: review
and 1999 EORTC recommendations.
European Organization for Research
and Treatment of Cancer (EORTC)
PET Study Group. Eur J Cancer 1999;
35 : 1773-1782
346
5.
Kuerer HM, Newman LA, Smith TL,
et al. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary
lymph node response to doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 460-469
6.. Wahl RL, Zasadny K, Helvie M,
Hutchins GD, Weber B, Cody R.
Metabolic monitoring of breast cancer chemohormonotherapy using
positron emission tomography: initial evaluation. J Clin Oncol 1993 ;
11 : 2101-2111
7.
Jansson T, Westlin JE, Ahlstrom H,
Lilja A, Langstrom B, Bergh J. Positron emission tomography studies
in patients with locally advanced
and/or metastatic breast cancer: a
method for early therapy evaluation?JClinOncol 1995;13:1470-1477
8.
Bassa P, Kim EE, Inoue T, et al. Evaluation of preoperative chemotherapy using PET with fluorine-18- fluorodeoxyglucose in breast cancer. J
Nucl Med 1996 ; 37 : 931-938
9.
Schelling M, Avril N, Nahrig J, t al.
Positron emission tomography
using [(18)F]Fluorodeoxyglucose
for monitoring primary chemotherapy in breast cancer. J Clin
Oncol 2000 ; 18 :1689-1695
10. Smith IC, Welch AE, Hutcheon AW,
et al. Positron emission tomography
using [(18)F]-fluorodeoxy-D-glucose
to predict the pathologic response
of breast cancer to primary chemotherapy.J Clin Oncol 2000 ;18 :16761688
11. Jerusalem G, Belhocine T, Beguin Y,
et al. Positron emission tomography
using 18F-fluorodeoxyglucose for
monitoring chemotherapy in metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin
Oncol 2001 ; 20 : 47b (abstr. 1935).
12. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF,
et al.Whole-body positron emission
tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for posttreatment evaluation in Hodgkin’s disease and nonHodgkin’s lymphoma has higher
diagnostic and prognostic value
than classical computed tomography scan imaging. Blood 1999 ;
94 : 429-433
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°6