implications pour les maladies in - Swiss Vaccine Research Institute

Modulation des fibroblastes par les microbes intestinaux - implications pour les maladies
inflammatoires chroniques
Pendant la dernière moitié du siècle passé les pays occidentales ont été témoin d'une augmentation
dramatique du développement des maladies inflammatoires chroniques telles que l'asthme, les allergies,
l'autoimmunité et les maladies chroniques intestinales. (inflammatory bowel disease)
Ceci nous a mené à nous préoccuper de notre style de vie moderne et à concentrer nos efforts sur la
détermination des facteurs environnementaux menant au développement de ces maladies.
Un des changements les plus dramatiques de notre environnement microbien a été l'élimination de grands
vers multicellulaires.
De tels vers, vivant souvent dans l'intestin pendant des années, créent des infections chroniques.
On les trouve en grande quantité dans les intestins des animaux sauvages du monde entier et ils infectent
toujours environ 2.5 milliards de personnes vivant sans accès à une hygiene appropriée.
En revanche, ils ont été presque entièrement éliminés chez les habitants des pays développés.
La présence d'un grand nombre de bactéries inoffensives dans notre intestin représente un autre facteur
important pour la santé d’un individu. Il y a de plus en plus d'évidences indiquant que le style de vie et
l'environnement peuvent provoquer des changements dramatiques au sein de cette communauté
bactérienne.
Tandis que, chez une personne saine, l’on dénombre environ 1.000 espèces différentes de bactéries dans le
grand intestin, certains facteurs ont été identifies comme étant les principales causes de changement du
nombre et du type d’espèces que nous hébergeons: un changement de régime, le lieu de naissance ainsi que
la méthode (césarienne ou non), l’allaitement naturel ou par biberon et l’utilisation d’antibiotiques.
Des preuves scientifiques ont établi qu’une variation dans l’exposition à ces vers intestinaux peut
considérablement influencer notre santé et surtout notre prédisposition aux maladies chroniques.
À ce jour, le grand défi est de comprendre comment ces organismes peuvent moduler une maladie et
d’utiliser ces informations pour soigner la maladie concernée.
Dans ce but, beaucoup d'efforts portent actuellement sur les populations de cellules immunitaires
classiques, en particulier les “regulatory T-cells” qui sont connues pour empêcher des réponses
inflammatoires excessives.
Toutefois on connaît très peu le rôle des cellules tissulaires, à savoir des fibroblastes. Ces cellules se
trouvent dans tout l'intestin et les organes du système immunitaire et sont connues depuis longtemps pour
leur capacité à fournir structure et intégrité aux tissus.
Des études récentes indiquent qu'elles jouent également un rôle en réglant des immuno-réactions, en
libérant des voies pour le mouvement cellulaire et en fournissant des signaux aux cellules classiques de
notre système immunitaire.
En raison de leur capacité d'agir sur des cellules du système immunitaire, de leur présence dans tous les
tissus et de leur longue durée de vie, nous supposons que les instructions fournies par les vers et/ou les
bactéries intestinales à ces cellules spécifiques sont susceptibles de moduler l'inflammation chronique
causée par une réponse immunitaire.
Notre hypothèse est que les fibroblastes ont la capacité de se rappeler après avoir été stimulées et qu’elles
peuvent, en cas de nécessité, moduler la réponse immunitaire contre de nouveaux stimulus antigéniques.
Dans l'appui de cette hypothèse, le laboratoire de Sanjiv Luther a récemment observé que ces cellules
peuvent limiter l'activation et l'expansion des cellules inflammatoires du système immunitaire.
Nous évaluerons notre hypothèse en utilisant des modèles animaux spécifiques, notamment à l’aide
d’infection avec des vers, ou encore en comparant des souris “normales” avec des souris gardées stériles
dans des isolateurs, prévu pour empêcher toute contamination microbienne de l’intérieur par l’extérieur.
L'impact de ces organismes sur les fibroblastes sera déterminé au niveau moléculaire en étudiant
l'expression de gènes et au niveau cellulaire en déterminant leur capacité d'activer ou de supprimer la
fonction de cellules du système immunitaire.
Nous utiliserons également des souris génétiquement modifiées pour étudier l'impact de gènes d’intérêt sur
la fonction du système immunitaire et le développement des maladies inflammatoires chroniques (l’asthme,
l’arthrite et la sclérose en plaques).
La conception et l'exécution du projet sera possible uniquement par collaboration entre les deux chercheurs,
Nicola Harris (EPFL) et Sanjiv Luther (UNIL).
Le laboratoire de Nicola Harris a une expertise établie dans l’étude des réactions immunitaires intestinales
contre les bactéries commensales et les helminthes intestinaux et a contribué à notre compréhension du fait
que les bactéries intestinales sont en mesure d’assurer la protection contre le développement de l'allergie.
Le laboratoire de Sanjiv Luther est spécialisé dans l'étude des cellules fibroblastiques et de leur impact sur
la réponse immunitaire et a récemment découvert que ces cellules sont capable d’empêcher une réponse
immunitaire causée par des cellules T et CD8+.
Notre proposition actuelle combinera le savoir-faire des deux laboratoires en partageant l'expertise
intellectuelle et pratique. Les laboratoires fonctionneront en collaboration étroite facilitant le transfert de
technologie entre les groupes.
L’objéctif principal de cette approche inter-institutionelle et transdisciplinaire est de découvrir de nouvelles
techniques pour traiter des maladies et de procurer des données vitales à la communauté médicale pour
pouvoir avancer dans le développement de nouvelles stratégies dans la thérapie et la prévention de maladies
chroniques.