Pathogénicité des infections à BK virus en greffe cellules souches
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Pathogénicité des infections à BK virus en transplantation de cellules souches hématopoïétiques Emilie FROBERT et Florence ADER CHU de Lyon Lyon HEMINF study Group Inserm1111 – Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI) [email protected] [email protected] BKPyV- HC vs BKPyV-N HSCT Sub-aigu chronique Greffé de rein aigu Complication clinique Cystite hémorragique Impact pronostique ? Néphrite Rejet++ greffe Source principale Receveur Receveur et/ou donneur Type d’infection Réactivation PI, réactivations, superinfections Physiopathologie Alloréactivité Réplication virale, atrophie tubulaire et fibrose Timing survenue Précocité post-greffe (6 mois) Précoce et tardif (jusqu’à 24 mois) Fréquence 5 - 15% 1 – 10% Facteurs de risque USP, MAC, GVHD IS, infection récente chez donneur, HLA Diagnostic / suivi virologique Clinique urologique Corrélation avec CV (sang) Préemptif Seuil interventionnel à 104 cp/ml Prise en charge IS + ATV IS (recommandations) Dropulic and Jones, BMT 2008 Hirsch and Randhawa, Am J transplant 2013 Gilis et al., Bone Marrow Transplant 2014 Pinto and Dobson, J Infect 2014 Mazalrey et al., Virology 2015 Ag Gd LT Polyomavirus humain (PyV) n = 10 (JCV, BKV, …) Non-enveloppé ADN double brin VP1 : génotypes I-IV / sérotypes Protéine la plus immunogène Prototypic PyV genome Primo-infection Primo-infection infra-clinique Dissémination phase virémique Hirsch & Steiger, 2003 Séroprevalence > 5 ans = 82-99% Antonsson et al. 2010, Egli et al. 2009, Kean et al. 2009, Viscidi et al., 2011 Persistance dans le tractus urinaire Chesters et al., 1983 Excrétions urinaires intermitentes (grossesse) Statut immunitaire + Latence Tolérance immunitaire Réplication Pathogénie Septembre 2015 Au niveau cellulaire Conditionnement Cyclophosphamide Uro-épithlium rat J+1 Lyse + hémorragie N J+5 Hyperplasie + hémorragie J+10 Hyperplasie Lee et al., BioMEd Research international Cellules humaines urothéliales (CHU) et BKPyV 1. Infection BKPyV. 2. Réplication puis lyse cellulaire. 3. Detachement des C urothéliales. Li et al., Virology 2013 CHU infectées par du BKPyV: inclusions “decoy cells” Syndrome local de reconstitution immunitaire (?) Modèle of BKPyV-HC chez les receveurs allo-HSCT Virémie Phase 2: Aplasie Immunosuppression favorise la réactivation virale Phase I: Conditionnement Chth et Rth induisent lésions de l’uro-épithelium favorable à la réplication du BKPyV Virurie Hématurie Red blood cell Donor T lymphocyte Phase 3: Prise de greffe Réaction allo-immune des Lc du donneur contre les Ag du BKv aggravant aux lésions vésicales Adapté de: Binet, et al., Curr. Opin. Organ Transplant 2000 Leung et al, Bone Marrow Transplantation 2005 Recommandations ECIL-6 2015 Atteinte multi-systémique (?) Manifestations extra-rénales Encéphalite Infections respiratoires Pathologie glandes salivaires * Rétinite * Références Lopes da Silva et al., Transpl Infec Dis 2011 Jun et al., Transpl Infect Dis 2016 Yapa et al., J Clin Virol 2012 Akazawa et al., Transpl Infect Dis 2012 Jeffers et al., Adv Dent Res 2011 Burger-Calderon et al., J Virol 2014 Hedquist et al., Ophtalmo 1999 * Patient HIV BKPyV : biomarqueur du statut immunitaire ? VIROME BKv CMV EBV HHV-6 VZV HSV ADV Pathogénie Engraftment, reconstitution immunitaire Abudayyeh, Transpl Infect Dis 2016 Risque de réactivation inversement proportionnel reconstitution immunitaire Fdr: - USP - Haplo-identique - GVHD Analogie avec le CMV Espigado et al., Timing of CMV-specific effector memory T cells predicts viral replication and survival after allogeneic HSCT, Transpl Int 2014 De façon cohérente, le BKPyV est rarement isolé... HHV-6 + BK virus p=0.0013, OR 5.37 [IC 95% 1.75-16.75] CMV + BK virus p=0.01345, OR 2.24 [IC 95% 1.16-4.32] Gilis et al., Bone Marrow Transplant 2014 Laskin et al., Bone Marrow Transplant 2013 Han et al., Am J Hematol 2014 Survie: données composites Gilis et al., Bone Marrow Tranpslant 2013 Cesaro S et al. Bone Marrow Transplant. 2008 Abudayyeh, Am J Transpl 2016 Diagnostic CLINIQUE TRACTUS URINAIRE DIAGNOSTIC VIROLOGIQUE Diagnostic clinique CH-BKPyV Grade I II Sévérité Hématurie microscopique Hématurie macroscopique III IV II + présence de caillots sanguins III + insuffisance rénale par obstruction urinaire Prolongation de la durée d’hospitalisation Dépendance transfusionnelle CGR et Plq Gilis et al., Bone Marrow Transplant 2014 Diagnostic virologique Compartiment urinaire Compartiment vasculaire Suivi virologique Quantitatif Sévérité Diagnostic étiologique Qualitatif Non prédictif Une virurie transitoire à BKPyV survient chez TOUS les patients allo-HSCT Leung et al., Blood 2001 Hirsch & Steiger, Lancet Infect Dis 2003 Une élévation de la virurie ≥ 3 to 6-log corrèle avec la survenue de CH-BKPyV Azzi et al., J Clin Virol 1999 Bogdanovic et al., J Clin Microbiol 2004 Leung et al. Clin Infect Dis 2005 Cesaro et al., BMT 2008 Virémie è Virémie BKv corrèle avec les symptômes cliniques * * 105-106 103-104 102-103 Gilis et al., Bone Marrow Transplant 2013 Cesaro et al., Bone Marrow Transplant 2008 Erard et al., Clin Infect Dis 2003 & Blood 2005 Approches thérapeutiques Clinique Co-infections virales CMV, HHV6, ADV Reconstitution immunitaire GVHD Traitement local versus traitement systémique ? [protecteur tubulaire rénal] Recommandations ECIL-6 Cidofovir 5 mg/kg/sem + P. Gilis et al., Bone Marrow Transplant 2013 Brincidofovir CMX001 : forme phospho-lipidique du cidofovir Rinaldo et al., AAC 2010 James SH and Prichard MN, Curr Op Virol 2014 Voie orale cp 100mg, susp. buvable 10mg/mL Biodisponibilité faible vs. très forte [C] IC (x200 cidofovir) Dose induction 200 mg/sem (fractionné ou pas), possible ajustement 100mg/sem Pas d’ATU et future AMM ciblée BKv (double infection) Carcinogénèse in vivo : modèle murin, ADK, dose et tps-dpdt Painter et al., AAC 2012 May;56(5):2726-34 Drug repurposing Fluoroquinolones (hélicase virale) - Quinolones: acide nalidixique et norfloxacine Ferrazzi et al., 1988 Portolani et al. Antiviral Res 1988 - Fluoroquinolone: ciprofloxacine Leung et al., Clin Infect Dis 2005 Sharma BN et al., Antiviral Res 2011 Wojciechowski et al., Transplant 2012 Exceptionnellement : - Inhibiteurs de mTOR : everolimus - Léflunomide - O2 hyperbare - Cystectomie d’hémostase Adoptive immunotherapy with CTLs for post-transplantation viral infections Rapidly Generated Multivirus-specific Cytotoxic T Lymphocytes for the Prophylaxis and Treatment of Viral Infections Viral antigen-encoding plasmids BKv: VP1, gd LT Gerdemann et al., Molecular Therapy 2012 Leen AM et al., Blood 121, 5113–5123 (2013) Doubrovina E et al. Blood 119, 2644–2656 (2012) Haque T et al, Blood 110, 1123–1131 (2007) Haque T et al., Lancet 360, 436–442 (2002) Barker T et al., Blood 116, 5045–5049 (2010) Rationnel++ Preuve de Concept Prouesse technologique GVHD ? (équivalent DLI) Prophylaxie vs. curatif ? Donor-derived T cells Cout Papadopoulou et al.,Sc Transplational Med 2014 Pelllo OM, Eur J Hematol 2017 Conclusion et besoins de recherche - Prévention - Algorithme - Brincidofovir - Immunothérapie active CTL anti-BKv ou multiplex
