Dosages hormonaux et médicaments

Mise
au
point
Dosages hormonaux et médicaments
Drugs and hormone assays
»»De nombreux traitements médicamenteux peuvent prendre en
Many drug treatments can affect hormone determinations.
»»Les interférences médicamenteuses peuvent être de 2 types,
Drug interactions may be of two types: pharmacological
or analytical.
défaut les dosages hormonaux.
pharmacologiques d’une part et analytiques d’autre part.
»»Dans les interférences pharmacologiques, la concentration
hormonale dosée in vitro est le reflet de la concentration
observée in vivo.
»»Devant toute discordance clinicobiologique, le listing exhaustif
des médicaments doit être confronté à la technique de dosage
utilisée.
Highlights
P o i nt s f o rt s
B. Cauliez, H. Lefebvre*
Mots-clés : Hormones – Médicaments – Immunodosages
– Interférences pharmacologiques – Interférences analytiques.
L
* Laboratoire de biochimie médicale et service
d’endocrinologie, diabète
et maladies métaboliques,
CHU de Rouen.
114
es interférences médicamenteuses sont une
préoccupation quotidienne pour le biologiste
et l’endocrinologue. Elles sont très nombreuses,
de mécanismes variés, touchant potentiellement les
différents axes endocriniens et pouvant être diverses
en fonction de la technique de dosage utilisée. Ces
interférences sont de 2 grands types : d’une part, les
interférences pharmacologiques, où le résultat du
dosage hormonal est le reflet de l’effet du médicament sur l’axe endocrinien et, d’autre part, l’interférence analytique, où le dosage de l’hormone est
pris en défaut du fait de la présence du médicament
dans l’échantillon biologique. Il est donc primordial
de connaître à la fois la liste exhaustive des médicaments du patient et la technique de dosage utilisée,
d’où l’importance du dialogue clinicobiologique dans
ce contexte.
Le propos de cet article est de faire le point sur
les principales interférences médicamenteuses
rencontrées en pratique quotidienne, en insistant tout particulièrement sur les interférences
analytiques.
In cases of pharmacological interactions, the hormone
concentration obtained in vitro reflects the concentration
in vivo.
In all cases of clinical or biological discordance, an exhaustive
list of the drugs taken should be checked against the
determination techniques used.
Key words : Hormones – Drugs – Immunoassays
– Pharmacological interferences – Analytical interferences.
Les interférences pharmacologiques (1)
Généralités
Les interférences pharmacologiques sont des
interférences davantage cliniques que biologiques
puisque le tableau clinique est directement la conséquence de la ou des prises médicamenteuses. En
effet, il n’y a pas de discordance entre la concentration hormonale in vivo et celle dosée in vitro. Ces
interférences sont très nombreuses, touchant toutes
les glandes endocrines, et ce à différents niveaux
(synthèse ou sécrétion hormonale, modulation de
l’effet de l’hormone sur son récepteur, conversion
périphérique de l’hormone ou modification de sa
clairance métabolique). De nombreux médicaments
peuvent agir sur une même cible moléculaire, tels les
antidopaminergiques, qui stimulent la sécrétion de
prolactine. À l’inverse, un même médicament peut
agir à différents niveaux. Ainsi, l’amiodarone inhibe
la conversion périphérique de T4 libre en T3 libre
dans les tissus périphériques mais également au
niveau pituitaire (désiodases de type 1 et de type 2).
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 4 - avril 2012
Dosages hormonaux et médicaments
Ce médicament bloque d’autre part l’entrée de T4
libre dans les cellules et peut entrer en compétition
avec l’hormone lors de sa liaison à son récepteur (2).
De multiples médicaments peuvent aussi agir de
façon synergique sur une même cible (3).
Exemple d’interférences pharmacologiques
multiples : à propos d’un cas d’hypertension
maligne (cas clinique 1)
Ce cas clinique illustre la potentialisation de l’effet
de diverses molécules agissant sur le myocarde et
les vaisseaux via le système sympathique, déclenchant un véritable pseudophéochromocytome médicamenteux. Chez ce patient, la concentration très
élevée de noradrénaline contraste avec une sécrétion normale d’adrénaline traduisant un relargage
présynaptique des catécholamines et non surrénalien. L’augmentation importante de noradrénaline
est liée, en partie à une stimulation de sa libération par l’action de l’éphédrine sur les récepteurs
β2-adrénergiques, en partie à l’inhibition de sa recapture par la maprotiline, et enfin à une diminution
de sa dégradation par inhibition de la monoamine
oxydase par la sélégiline. L’éphédrine a également
eu des effets sympathomimétiques propres sur les
vaisseaux, majorant le vasospame induit par l’excès de
noradrénaline. Enfin, la théophylline a potentialisé les
manifestations cardiovasculaires de l’hyperadrénergie
par le biais de son action inhibitrice des phosphodiestérases, qui aboutit in fine à une augmentation
du taux intracellulaire d’AMP cyclique et renforce
ainsi l’efficacité du mécanisme de transduction des
récepteurs β-adrénergiques. Tous ces traitements ont
été interrompus chez le patient et les symptômes
ont régressé sans séquelles, avec une normalisation
des concentrations de noradrénaline. L’élimination
des médicaments n’étant pas immédiate, l’interruption thérapeutique a dû être associée à l’administration en urgence de nicardipine par voie i.v. continue
devant la gravité du tableau initial (4).
cialisés, comme l’HPLC (chromatographie liquide
haute performance) ou la spectrométrie de masse,
sont soumises à beaucoup moins d’interférences
médicamenteuses (6, 7). Au cours des interférences
analytiques médicamenteuses, la concentration hormonale in vitro n’est pas, contrairement à l’interférence pharmacologique, le reflet du tableau clinique
du patient. Ces interférences peuvent être divisées
en 3 grands types :
✓✓ Le médicament ou l’un de ses métabolites présente des caractéristiques physiques très proches de
celles de l’hormone à doser, et le dosage biologique
prend en compte de façon plus ou moins prononcée
ce médicament. Un exemple fréquemment rencontré
Présentation clinique
– Patient de 57 ans hospitalisé pour poussée hypertensive
– Antécédents : syndrome de Parkinson, syndrome dépressif, broncho­
pathie spastique
– À l’examen clinique, TA à 300/150 mmHg, pouls à 110/mn, confusion,
vasoconstriction, sueurs froides profuses
Examens biologiques
– Dosages urinaires : adrénaline : N ; noradrénaline : 2 × N ;
métanéphrines : N ; normétanéphrines : 3 × N
– Dosages sanguins : adrénaline : N ; noradrénaline : 5 × N
– Scanner abdominal : normal
Thérapeutique
– Sélégiline (IMAO-B), L-DOPA, maprotiline (Ludiomil®), théophylline
– Prise d’éphédrine depuis 15 jours
Mécanismes physiopathologiques proposés
Maprotiline
Terminaison
sympathique
périphérique
Tachycardie
R-β1
NA
L-DOPA
NA
Théophylline
Les interférences médicamenteuses
analytiques
NA
NA
NA
MAO
Sélégiline
HTA
Vasospasme
R-β2
Métabolites
Généralités
Bien que les interférences analytiques puissent
toucher toutes les techniques de dosage, ce paragraphe sera centré sur les immunodosages, principale technique de dosage employée en routine dans
les laboratoires de biologie (5). De plus, les autres
techniques utilisées dans des laboratoires plus spé-
Théophylline
MAO
Éphédrine
TA : hypertension artérielle ; L-DOPA : L-3-4dihydroxyphénylalanine ; MAO : monoamine oxydase ; NA : noradrénaline ;
H
R-β2 : récepteurs β2-adrénergiques.
Cas clinique 1. Présentation et mécanismes physiopathologiques proposés.
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Mise
au
point
concerne l’influence des corticoïdes de synthèse
sur le dosage du cortisol endogène. L’homologie de
structure de certains d’entre eux avec le cortisol induit
une réaction croisée variable d’un corticoïde à l’autre.
Avec la technique de dosage utilisée au laboratoire, la
réaction croisée avec la prednisolone (structure très
proche de celle du cortisol avec sa fonction hydroxyle
sur le carbone 11) est très importante (> 100 %) alors
qu’elle est négligeable avec la prednisone (0,3 %). Pour
la dexaméthasone, la réaction croisée est quasi nulle
(< 0,1 %), ce qui est d’ailleurs une condition sine qua
non pour la réalisation des tests de freination de l’axe
corticotrope. Pour un certain nombre d’hormones
naturelles administrées par voie exogène (hydrocortisone, hormone de croissance [GH]), le dosage ne peut
évidemment pas faire la part entre sécrétion endogène et administration exogène. Cela peut être le cas
également pour certains médicaments antagonistes.
En effet, ces derniers ont une structure très proche de
l’agoniste − ce qui leur permet de se fixer au récepteur
tout en étant inactifs −, cette structure très proche
étant souvent reconnue par la technique de dosage.
En fonction de la concentration de ce médicament et
de la technique utilisée, il peut y avoir une sur- ou une
sous-estimation de la concentration. L’exemple type
de ce cas de figure est le pegvisomant (Somavert®),
antagoniste du récepteur de la GH employé dans le
traitement de l’acromégalie et dont l’administration
thérapeutique oblige à écarter le dosage de la GH
dans le suivi des patients concernés (8).
✓✓ Le médicament induit une augmentation de la
concentration en protéine de transport et donc une
Tableau. Principales interférences médicamenteuses analytiques.
Dosages
Médicaments
Mécanismes
Conséquences
Déplacement
équilibre libre/lié
Furosémide,
salicylates, AINS…
In vivo
 transitoire T4L
Héparine
In vitro
 artéfactuelle T4L
GH
Pegvisomant
Dosage du médicament
 ou  artéfactuelle
de la GH
Estradiol
Estrogénothérapie
Contraceptifs oraux
OP’DDD
 [SHBG]
 [E2] total
Estrogénothérapie
Contraceptifs oraux
OP’DDD
 [CBG]
 [cortisol] total
Prednisone
Prednisolone…
Réaction croisée
 artéfactuelle cortisol
T4L / T3L
Cortisol
E2 : estradiol ; CBG : cortisol binding globulin ; SHBG : sex hormone binding globulin.
116
augmentation de la quantité d’hormone liée à cette
protéine : la concentration plasmatique de l’hormone
totale n’est plus le reflet de la concentration d’hormone
libre, seule forme biologiquement active (cas clinique 2).
✓✓ Le médicament modifie l’équilibre hormone libre/
hormone liée.
L’interférence des médicaments sur le dosage des
hormones libres concerne essentiellement les hormones thyroïdiennes, principales hormones plasmatiques estimées sous leur forme libre en pratique
quotidienne (9-12). En effet, le dosage du cortisol libre
se fait principalement dans des fluides où seule la
forme libre est filtrée (salive, urines). Quant à la testostérone libre, son dosage reste spécialisé. La thyroxine
étant liée à l’albumine (5 à 10 %), à la transthyrétine
(15 à 20 %) et à la thyroxine binding globulin (TGB)
[75 à 80 %], tout médicament se fixant sur l’une de
ces 3 protéines de transport déplace potentiellement
l’équilibre thyroxine libre/thyroxine liée. Cependant,
ce mécanisme ayant lieu in vivo, la discordance thyroxine libre/TSH n’est que très transitoire puisque les
variations du taux de T4 libre entraînent rapidement
une adaptation physiologique de l’axe thyroïdien. En
revanche, pour l’héparine, les choses peuvent être
différentes puisque le déplacement de l’équilibre
T4 libre/liée initié in vivo peut continuer in vitro et
donc se majorer. En effet, l’héparine, même de bas
poids moléculaire, stimule la lipoprotéine lipase
endothéliale qui active l’hydrolyse des triglycérides
en glycérol et acides gras, acides gras qui déplacent
ensuite les hormones thyroïdiennes de leur fixation
sur l’albumine. Il s’ensuit une libération d’hormones
thyroïdiennes libres qui vont perdurer dans le tube de
prélèvement (13, 14). L’amélioration des techniques de
dosage depuis une dizaine d’années a permis cependant de minimiser ce phénomène. Les interférences
analytiques les plus fréquentes sont résumées dans
le tableau.
Exemples d’interférences analytiques
À propos d’un cas clinique d’hypercorticisme
Ce cas clinique décrit, (cas clinique 2) les interférences résultant de la prise d’estramustine chez un
patient de 80 ans. L’estramustine (Estracyt®) est une
association d’un antimitotique (moutarde azotée)
et d’estrogènes. Chez ce patient, la discordance
entre des valeurs très élevées de cortisol sanguin
(dosage du cortisol total) et des valeurs normales
de cortisol libre urinaire (CLU) et de cortisol salivaire
(dosages du cortisol libre) s’explique par l’augmentation importante de la protéine de transport du
cortisol, la cortisol binding globulin (CBG). En effet,
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Dosages hormonaux et médicaments
l’estradiol contenu dans le médicament a stimulé
de façon très importante la synthèse hépatique de
diverses protéines, dont celle de la CBG, qui a atteint
le triple des valeurs normales, ainsi que celle de la
sex hormone binding globulin (SHBG), protéine porteuse des stéroïdes sexuels. Ce cas clinique illustre
donc 3 interférences médicamenteuses différentes :
2 analytiques et 1 pharmacologique. En effet, un des
métabolites de l’estramustine, l’estradiol, est dosé
au même titre que l’estradiol endogène du patient.
De plus, l’augmentation de la synthèse de SHBG
(× 20) et de CBG (× 3) induite par l’estradiol entraîne
une augmentation des concentrations totales de
l’estradiol et du cortisol. Enfin, l’augmentation de
l’estradiolémie libre entraîne un rétrocontrôle négatif
sur l’axe gonadotrope (testostéronémie effondrée)
ainsi qu’une augmentation de la prolactine. Cette
interférence pharmacologique qui génère un effet
antigonadotrope est d’ailleurs l’un des mécanismes
d’action souhaités de l’estramustine.
À propos d’un cas de la littérature (15)
Un cas très particulier concerne les interférences
liées aux prises médicamenteuses du personnel de
laboratoire traitant les prélèvements. Cela concerne
les médicaments lipophiles à application percutanée
et donc essentiellement les stéroïdes. L’exemple
de la littérature choisi pour illustrer cette situation
concerne l’application percutanée de testostérone
par le laborantin qui manipule les échantillons. Dans
ce cas très bien documenté, la contamination des
prélèvements a été concomitante au changement
de voie d’administration de la testostérone chez le
laborantin : passage d’injections intramusculaires
de testostérone (Sustanon®) à une application percutanée (Androgel®). Cette contamination avait
lieu au niveau du bouchon lors de l’ouverture du
tube de prélèvement, bouchon qui se retrouvait
ensuite au contact de l’échantillon. L’interférence
a pu être mise en évidence grâce à l’utilisation de
contrôles de qualité, pour lesquels la concentration de testostérone retrouvée était très supérieure
à celle attendue (2 à 3 fois la valeur cible). Dans
notre expérience au laboratoire, de telles anomalies biologiques ont été recensées pour le dosage
de l’estradiol (notamment en radioanalyse, où les
techniques sont manuelles et les concentrations
attendues peuvent être faibles), en relation avec
la prise d’un traitement hormonal substitutif de la
ménopause chez plusieurs techniciennes. Pour l’une
d’entre elles, la contamination se faisait au niveau du
cône de pipetage au moment de la préparation des
Présentation clinique
Patient de 80 ans hospitalisé pour altération de l’état général,
chutes à répétition et perte d’autonomie
Antécédents :
– diabète multicompliqué (rétinopathie, cardiopathie ischémique,
insuffisance rénale)
– carcinome prostatique multimétastasé
À l’examen clinique, le patient présente un faciès arrondi,
une amyotrophie et une gynécomastie bilatérale
Examens biologiques
– Cortisol plasmatique à minuit : 1 476 nmol/l
– Cortisol salivaire à minuit : 2,4 nmol/l (N < 5)
– CLU : 153 nmol/24 h (N : 55 – 220)
– Testostérone : 0,21 ng/ml (N : 0,7 – 8)
– Estradiol : 13 391 ng/ml (N : 10 – 60)
– Prolactine 20 ng/ml (N < 15)
– LH, FSH effondrées, hCG indosable
– SHBG : 651 nmol/l (N < 34)
– CBG : 141 µg/ml (N : 30 – 45)
Thérapeutique
– Estramustine (Estracyt®) : 1 – 0 – 1
– Macrogol 4 000 (Forlax®) : 2 – 0 – 0
– Sertraline (Zoloft®) : 1 – 0 – 0
– Glibenclamide (Daonil 5®) : 3 cp/j
– Acide acétylsalicylique (Kardégic 160®) : 1 sachet/j
– Ézétimibe/simvastatine (Inegy 10/40®) : 1 cp le soir
– Esoméprazole (Inexium 20®) : 1 cp/j
– Irbésartan/hydrochlorothiazidique (Coaprovel 300/12,5®) : 1 cp/j
Mécanismes physiopathologiques proposés
Estromustine
Estramustine
LH, FSH
Estrone
E2 libre
E2
Testostérone
Prl
E2 total
Cortisol total
SHBG
Cortisol lié
E2 lié
CBG
CBG : cortisol binding globulin ; FSH : follicle-stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone ; Prl : prolactine ;
SHBG : sex hormone binding globulin.
Cas clinique 2. Présentation et mécanismes physiopathologiques proposés.
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au
point
boîtes de cônes. Dans les autres cas, le phénomène
avait lieu au niveau du tube secondaire au cours de
l’aliquotage. L’utilisation de gants peut être une
solution, mais cette utilisation doit être rigoureuse
pour éviter qu’ils soient eux-mêmes contaminés.
En pratique, il nous est apparu plus simple que les
quelques personnes du laboratoire prenant l’un de
ces traitements ne soient pas affectées au secteur
d’hormonologie.
Le résultat est-il compatible
avec le contexte clinique ?
Listing exhaustif des médicaments
Oui
Non
Penser
à l’interférence
analytique
Penser à
l’interférence
pharmacologique
Arrêt des médicaments en cause
Traitement d’urgence si nécessaire
Conclusion
Quelle est la technique utilisée ?
Est-elle connue pour être prise
en défaut de façon significative
par le médicament ou l’un
de ses métabolites ?
Oui
Non
Dosage avec une autre
technique plus spécifique ?
Dosage après arrêt
du médicament ?
Figure. Proposition de logigramme devant une suspicion d'interférence médicamenteuse.
Devant toute suspicion d’interférence médicamenteuse, une démarche clinicobiologique rigoureuse
impliquant une concertation entre endocrinologue
et biologiste doit être engagée (16). Dans un premier
temps, il est impératif de connaître l’intégralité des
médicaments prescrits au patient et de s’interroger
sur une éventuelle automédication. Si l’interférence
médicamenteuse semble être analytique, le listing
exhaustif des médicaments sera dans un second
temps confronté à la technique de dosage utilisée
(figure). ■
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