Cytokines, chimiokines et signaux de transduction

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Cytokines, chimiokines et signaux de transduction
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P. Desreumaux*
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es cytokines sont des protéines solubles de faible
poids moléculaire impliquées dans la communication
entre les cellules. Elles peuvent être synthétisées par
plusieurs types cellulaires. Elles sont produites localement en
faible quantité et ont une demi-vie courte, ce qui rend difficile
leur détection et explique l’intérêt des techniques d’identification par amplification génique (PCR). Depuis la mise en évidence de la première cytokine en 1957, plusieurs classifications
basées sur la structure et les principales fonctions de ces médiateurs ont été proposées.
Classification des cytokines
Malgré l’existence de nombreuses boucles de régulation et
l’étonnant pléiotropisme fonctionnel des cytokines, trois grands
groupes ont été caractérisés : les cytokines inflammatoires, les
cytokines anti-inflammatoires et les cytokines immunorégulatrices (tableau I).
Tableau I. Principales cytokines inflammatoires/anti-inflammatoires
et immunorégulatrices.
Cytokines
inflammatoires
Cytokines
antiinflammatoires
Cytokines
immunorégulatrices
type 1
Cytokines
immunorégulatrices
type 2
IL-1 α et β
IL-6
IL-8
TNFα
IL-1RA
IL-10
TGFβ
IL-4
IL-2
IFNγ
IL-4
IL-5
IL-13
Les cytokines immunorégulatrices interviennent dans i) la susceptibilité/résistance aux agents infectieux, ii) les mécanismes
allergiques et iii) la régulation des cytokines inflammatoires.
Elles sont classées en deux types appelés chez l’homme type 1
et type 2, par analogie avec la classification proposée par
Mossman et coll. chez la souris pour les clones lymphocytaires
T CD4+ (profils Th1 et Th2) (1, 2). Les cytokines immunorégulatrices de type 1 sont représentées par l’IL-2 et l’IFNγ. Elles
sont impliquées dans l'activation du système immunitaire cellulaire et la résistance aux infections bactériennes, les réactions
d'hypersensibilité retardée et la synthèse d'IgG2a. Les cytokines
de type 2 (IL-4, IL-5 et IL-13) interviennent préférentiellement
dans la synthèse d’IgE, l'activation et le recrutement des éosinophiles, la résistance aux infections parasitaires, les mécanismes allergiques et la susceptibilité aux infections bactériennes (tableau I).
Classification des chimiokines
Les chimiokines définissent un sous-groupe d’une cinquantaine
de médiateurs caractérisés par leurs propriétés chimioattractantes (3). En fonction de leur structure, on distingue essentiellement deux sous-familles : les CXC, chimiokines impliquées
dans le recrutement et l’activation des polynucléaires neutrophiles, et les CC, chimiokines dont les principales cibles cellulaires sont les éosinophiles, les basophiles, les monocytes et les
lymphocytes avec un rôle privilégié de MCP 4-5, RANTES et
l’éotaxine 1-2 dans l’activation et le recrutement des éosinophiles dans les tissus (4) (tableau II, page 297).
* Laboratoire de recherche sur les maladies inflammatoires de l’intestin,
CHU Lille.
Transduction du signal
Les cytokines et les chimiokines agissent sur les cellules cibles
en se fixant sur des récepteurs membranaires spécifiques qui
vont activer une cascade d’événements intracellulaires à l’origine de la transduction d’un signal du cytoplasme vers le noyau,
capable d’activer la cellule.
Les principaux facteurs de transcription associés aux récepteurs
des cytokines sont les STATs (signal transducers and activators
of transcription) et les JAKS (Janus kinases) qui, après fixation
des cytokines sur leurs récepteurs, vont pouvoir passer du cytoplasme vers le noyau, se lier spécifiquement à certaines régions
de l'ADN et permettre la transcription de différents gènes
(tableau III, page 297) (5).
D'autres voies de transduction du signal induites par des cytokines telles que le TNFα, l’IL-1, l’IL-6 et l’IL-8 passent par la
phosphorylation de protéines cytoplasmiques dont les mieux
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue - n° 6 - décembre 1998
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La balance entre les cytokines inflammatoires (IL-1, IL-6, IL-8,
TNFα) et anti-inflammatoires (antagoniste du récepteur de l’IL-1
[IL-1RA], IL-10, TGFβ) gère localement l’intensité et la durée
de la réaction inflammatoire. Elle peut être également à l’origine d'effets systémiques tels que la diminution de la synthèse de
l'albumine et l'augmentation de la synthèse de protéines inflammatoires.
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TNF
IL-1, 6, 8
+
IκB
NFκB/IκB
Corticoïdes
Salicylates
Ciclosporine
IL-10
Cytoplasme
NFκB
+
Noyau
ADN
+
Protéines de la réponse
immunitaire
et de l'inflammation
Récepteur
de cytokine
JAK
Récepteur
de cytokine
STAT
NFκB/IκB
MAP
kinase
p38
Cytoplasme
ERK1.2
JNK
Noyau
STAT/JAK
NFκB
ADN
296
Figure 1. La transduction du signal
induite par les cytokines est médiée
essentiellement par des facteurs de
transcription spécifiques associés
aux récepteurs des cytokines
(STATs et JAKS), le complexe
NFκB/IκB et les MAP kinases.
Après activation, ces protéines
cytoplasmiques vont passer dans le
noyau, se fixer à certaines régions
de l’ADN cellulaire et réguler l’expression de gènes.
ATF2, c-Jun,
Elk1
Figure 2. Les cytokines se fixent sur la cellule au niveau de
récepteurs membranaires spécifiques qui vont transmettre un
signal à la cellule par le complexe NFκB/IκB. La phosphorylation de IκB induite par les cytokines permet la dissociation de
NFκB/IκB, la migration du dimère NFκB vers le noyau et l’expression par la cellule de certains gènes puis de protéines impliquées dans l’inflammation et les réactions immunitaires. Le
mode d’action de nombreuses molécules anti-inflammatoires ou
immunosuppressives telles que les corticoïdes, les salicylés, la
ciclosporine et l’IL-10 passe en partie par une inhibition de la
dissociation de NFκB/IκB.
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue - n° 6 - décembre 1998
Tableau II. CXC et CC chimiokines : récepteurs et principales cibles cellulaires.
CXC
Chimiokines
CXCR
(1-4)
Cibles
cellulaires
CC
Chimiokines
CCR
(1-8)
Cibles
cellulaires
IL-8
ENA-78
GCP-2
GRO α, β, γ
IP-10
MIG
NAP 2-4
SDF-1
1, 2
2
1, 2
2
3
3
2
4
N, Mast, Eo,T
N
N, Mast
N, Mast
Mo,T, NK
T
N
Mo, L, N
MCP 1-5
MIP-1α, β, γ
RANTES
I-309
HCC-1
Eotaxine 1-2
TARC
1, 2, 3
1, 5
1, 3, 5
8
?
1, 3
4
Mo, Eo Mast,T
Mo,T
Mo, Eo Mast,T
Mo
Mo
Eo, Mast
Mast,T
Tableau III. Association des principaux signaux de transduction aux
récepteurs des cytokines.
Cytokines
STATs
JAKs
IFNγ, IL-7, IL-10
1
1, 2
IFNα/β
1, 2
1
IL-4
6
1, 3
IL-13
6
1
IL-6
1, 3
1, 2
IL-12
3, 4
2
connues dépendent du complexe IκB/NFκB et des MAP kinases
(figure 1) (6). Le facteur de transcription NFκB est un homo- ou
hétérodimère composé de cinq protéines p65, c-Rel, RelB, p50
et p52 (6). Ce dimère NFκB est associé dans le cytoplasme à une
protéine inhibitrice IκB par des liaisons non covalentes. Sept
molécules IkB ont été identifiées : IκB-α, IκB-β, IκB-γ, IκB-ε,
Bcl-3, p100 et p105 (6). La phosphorylation de IκB, induite par
les cytokines, permet la dissociation du complexe IκB/NFκB et
la migration de NFκB vers le noyau, permettant alors l’expression de certains gènes, puis de protéines impliquées dans l’inflammation et les réactions immunitaires (figure 2).
Les MAP kinases sont également des médiateurs importants de
la transduction d’un signal depuis la surface cellulaire jusqu’au
noyau. Les trois principales voies de transduction impliquant
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue - n° 6 - décembre 1998
CXCR (1-4) : 4 récepteurs décrits des CXC chimiokines ; CCR (1-8) : 8 récepteurs décrits des
CC chimiokines ; ENA : epithelial cell-derived
neutrophil activating peptide ; GRO : growth
related oncogen ; MCP : monocyte chemoattractant protein ; GCP-2 : granulocyte chemotactic protein 2 ; IP : interferon induced
peptide ; MIG : monokine induced by IFN ;
NAP : neutrophil-activating peptide ; MIP :
macrophage inflammatory protein ; HCC-1 :
hemofiltrate CC chemokine ; RANTES : regulated on activation normal T cell expressed
and secreted ; TARC : thymus and activationregulated cytokine ; SDF : stromal-cell-derived factor ; N : polynucléaire neutrophile ;
Mast : mastocyte ; Eo : polynucléaire éosinophile ; T : lymphocyte T ; Mo : monocyte ;
NK : cellules natural killer.
des MAP kinases aboutissent à l’activation des MAP kinases
ERK1.2 (extracellular regulated kinase), JNK1 (c-Jun N-terminal Kinase), et p38 (7).
Conclusion
Les nouvelles techniques de détection de ces médiateurs impliqués dans la réponse immunitaire ont permis de mieux analyser
les différentes réactions mises en jeu au cours de l’inflammation. L’étude des cytokines et des signaux de transduction
constitue donc à la fois un outil pour une meilleure compréhension de la physiopathogénie de maladies immunologiques ou
inflammatoires et pour le développement de nouvelles cibles
thérapeutiques telles que l'IL-10 ou les anticorps dirigés contre
le TNFα utilisés dans les maladies inflammatoires chroniques
de l'intestin.
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B I B L I O G R A P H I Q U E S
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