11 12 2015 CP Les cellules souches en

Communiqué de presse
15ème Colloque Médecine et Recherche
de la Fondation IPSEN de la série Endocrinologie :
« Les cellules souches en neuroendocrinologie »
Paris (France), le 11 décembre 2015 – Le potentiel régénératif du corps repose sur l’existence
des cellules souches. Elles se divisent et se différencient pour remplacer les cellules mortes ou
endommagées. La découverte de signaux spécifiques qui activent les cellules souches offre des
perspectives très encourageantes concernant la réparation d'organes endommagés. Les
techniques récemment développées afin de produire un grand nombre de cellules souches en
laboratoire permettent d'étudier leurs caractéristiques fondamentales et de créer des modèles in
vitro de diverses pathologies. Des cellules préparés pour être transplantées dans l’organisme et
les relations entre les cellules souches saines et celles qui engendrent un cancer font
actuellement l’objet d’études. Lors du Colloque Médecine et Recherche annuel de la Fondation
IPSEN consacrée à l'endocrinologie, un panel international d'intervenants a évoqué l’application
de ces nouvelles techniques spectaculaires au contrôle de la production d'hormones par
l'hypothalamus et l'hypophyse, les principaux organes neuroendocriniens qui régulent les divers
processus physiologiques qui vont de la croissance, du contrôle métabolique et de l'appétit au
sommeil, au stress et au vieillissement. Les progrès concernant la compréhension de ce système
et notre capacité à le réparer auront un impact considérable sur la santé et le bien-être de
l'homme. Cette rencontre, s’est tenue à Paris le 7 décembre 2015, et a été organisée par Donald
Pfaff (The Rockefeller University, New York, États-Unis) et Yves Christen (Fondation IPSEN,
Paris, France).
De nombreuses fonctions de l’organisme sont régulées par les hormones endocrines, sécrétées par
des glandes comme la thyroïde, le pancréas et les surrénales. Celles-ci sont contrôlées par
l'hypophyse située juste en dessous du cerveau, qui, en retour, est dirigée par l'hypothalamus à la
base du cerveau, en réponse aux signaux qu'il reçoit des autres aires encéphaliques. Ce système
complexe de régulation neuroendocrinienne assure l'homéostasie en intégrant les différentes
fonctions du corps et leurs réponses aux signaux environnementaux. Par exemple, la réponse aux
situations de stress implique le système nerveux central, ainsi que les systèmes endocrinien et
immunitaire. Un dysfonctionnement concernant l'activation ou l'aboutissement de ces réponses peut
entraîner de l'anxiété, une dépression et des troubles alimentaires (Alon Chen, Max Planck Institute,
Munich, Germany).
Des lésions de l'hypothalamus et de l'hypophyse peuvent provenir d'un accident, de radiations ou
d'une croissance tumorale, avec des conséquences graves telles que des troubles du sommeil, une
prise de poids, des réponses anormales au stress et des pathologies liées à l'âge. Le traitement
hormonal substitutif actuel est onéreux et présente des effets secondaires. La thérapie cellulaire par
cellules souches, que ce soit la transplantation de cellules souches adultes in vitro ou l'activation de
cellules souches intrinsèques, offre une meilleure alternative (Pfaff ; Karine Rizzoti, MRC National
Institute for Medical Research, Londres, Royaume-Uni).
De nombreux tissus adultes contiennent des niches de cellules souches indifférenciées qui
conservent la capacité à proliférer. Chaque division cellulaire crée une descendance conservant les
propriétés des cellules souches et une autre, appelée cellule progénitrice, qui peut se différencier en
une variété de types de cellules. L'étude des cellules souches et progénitrices débouche sur leur
utilisation afin de réparer des tissus humains endommagés (Inna Tabansky, The Rockefeller
University, New York, États-Unis). Cette approche implique la compréhension des voies moléculaires
qui déterminent le destin de chaque cellule, des processus selon lesquels les tissus se maintiennent
et se réparent eux-mêmes et du rôle du renouvellement cellulaire dans le fonctionnement des
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organes. Un autre aspect important concerne la découverte de l'organisation des tissus en trois
dimensions, de sorte que les cellules transplantées s’intègrent avec succès dans un tissu vivant
(Tabansky ; Rizzoti).
La prolifération et la différenciation sont déclenchées par des signaux chimiques provenant de
l'extérieur ou de l'intérieur du tissu. Seul un petit nombre d’entre eux a été identifié. Les cellules
souches récemment découvertes dans l'hypophyse semblent être principalement activées dans des
états pathologiques : chez des souris auxquelles il manque un certain type de cellule produisant des
hormones, des cellules de remplacement fonctionnel ont été générées en stimulant cette population
de cellules souches (Hugo Vankelekom, University of Leuven, Louvain, Belgique). Un ensemble de
signaux locaux, certains sécrétés par les cellules souches elles-mêmes, et des facteurs
environnementaux qu'il faut encore identifier, déterminent si les cellules souches restent au repos ou
se divisent. Une voie de signalisation bien connue en biologie du développement favorise la
prolifération in vitro dans un sous-ensemble de cellules souches qui donnent naissance à des cellules
produisant des hormones (Cynthia Andoniadou, King’s College, Londres, Royaume-Uni). La
différenciation des cellules progénitrices dépend de mécanismes épigénétiques, comme le
remodelage de la chromatine, qui active des gènes spécifiques à chaque type de cellule. Le choix de
la voie de différenciation détermine le destin des cellules progénitrices de l'hypophyse, qui peuvent
par exemple devenir des cellules qui sécrètent une hormone stimulatrice des mélanocytes ou des
cellules produisant une hormone adrénocorticotrope (Jacques Drouin, Institut de Recherches
Cliniques de Montréal, Montréal, Canada).
Dans une partie de l'hypothalamus, les cellules appelées tanycytes ont les propriétés des cellules
souches neurales et des cellules progénitrices. En réponse à une alimentation riche en graisse et à de
faibles taux de l'hormone leptine, qui signale la satiété, elles se différencient en neurones. Une
meilleure connaissance de ces signaux pourrait contribuer au traitement du diabète et de l'obésité
(Seth Blackshaw, Johns Hopkins University School of Medicine Baltimore, États-Unis).
Les cellules souches peuvent exercer des effets néfastes dans certaines conditions, elles peuvent
participer à la formation tumorale. On s’efforce grâce à l’utilisation de divers modèles animaux
d’identifier l’origine de ce potentiel délétère et de comprendre pourquoi et comment des tumeurs se
forment dans l'hypophyse. Ceci est essentiel afin de se protéger contre les cellules souches utilisées
dans le cadre de transplantation qui sont susceptibles de se développer en tumeurs (Vankelekom ;
Andoniadou ; Rizzoti).
Les cellules souches en culture offrent également de nouvelles opportunités de découvrir les
mécanismes cellulaires de diverses pathologies, une approche appliquée avec succès à l'étude de la
dépression (Patricia Zunszain, Institute of Psychiatry, Londres, Royaume-Uni). Les cellules souches
provenant de l'hippocampe humain, une partie du cerveau impliquée dans la formation de la mémoire,
se différencient en réponse aux médicaments antidépresseurs. D'un autre côté, la naissance de
nouveaux neurones est inhibée par des molécules inflammatoires impliquées dans la dépression liée
au stress, et par l'hormone du stress, le cortisol. Dans l’avenir, il devrait devenir possible de
personnaliser le traitement en déterminant le statut inflammatoire des patients.
L'objectif ultime de la recherche sur les cellules souches pourrait bien être de transplanter des cellules
bien définies chez l'homme pour remplacer celles présentant un dysfonctionnement lié à une mutation
génétique, un accident ou à des processus dégénératifs. La découverte récente de la possible
reprogrammation in vitro des fibroblastes de la peau prélevés chez un patient, de sorte qu'ils
redeviennent des cellules souches ou progénitrices, constitue un grand pas en avant. Ces cellules
souches pluripotentes induites (iPSC) peuvent être produites en grande quantité et, comme elles
correspondent au génotype du patient, les complications dues au rejet de greffe sont évitées. Les
molécules « signal » et les facteurs de transcription susceptibles de diriger de manière fiable ces
cellules afin qu’elles se différencient en différents types nécessaires sont en cours d'identification
(Tabansky).
Une approche passionnante consiste à cultiver des « organoïdes » en trois dimensions afin d’étudier
le complexe des signaux de positionnement impliqués dans la production de la structure des organes.
Ils peuvent également être utilisés comme modèles pour le dépistage de pathologies et la mise au
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point de médicaments, ainsi que pour fournir des tissus pour une transplantation (Hidetaka Suga,
Nagoya University Hospital, Nagoya, Japon ; Rizzoti). Des agrégats variables en trois dimensions ont
été créés : l'un a les propriétés d’aires spécifiques de l'hypothalamus, y compris la libération
d'hormones, et l'autre celles des cellules hypophysaires qui libèrent une hormone adrénocorticotrope.
Lorsque ce tissu cultivé est transplanté chez des souris sans hypophyse, leur taux hormonal, leur
activité physique et leur survie sont rétablis (Suga).
La découverte la plus prometteuse concerne les neurones dopaminergiques dans le mésencéphale
humain, qui dégénèrent en maladie de Parkinson : ils ont été produits in vitro avec succès. Ils sont
intégrés de façon fonctionnelle une fois transplantés sur des modèles animaux de la pathologie et on
est dans l’attente de leur autorisation réglementaire pour des tests chez des patients (Lorenz Studer,
Memorial Sloan Kettering Cancer Centre, New York, États-Unis). les méthodes employées fournissent
une ébauche pour la production de cellules progénitrices concernant les neurones hypophysaires et
hypothalamiques qui libèrent l'hormone de libération de la corticotropine et la TSH (Studer ; Viviane
Tabar, Memorial Sloan Kettering Cancer Centre, New York, États-Unis). Les cellules progénitrices
pour les oligodendrocytes produisant de la myéline sont également en cours de création, pour réparer
la démyélinisation diffuse due à des radiolésions et entraînant des déficits moteurs et cognitifs
(Tabar).
La Fondation Ipsen
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l'action de la Fondation Ipsen vise à favoriser les interactions entre chercheurs et cliniciens, échanges
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Ipsen est d'initier une réflexion sur les grands enjeux scientifiques des années à venir. La Fondation a
développé un important réseau international d'experts scientifiques qu’elle réunit régulièrement dans
le cadre de Colloques Médecine et Recherche, consacrés à six grands thèmes: la maladie
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