Recommandations de l`ACEF

Les inhibiteurs de la protéase dans le
traitement contre le virus de l’hépatite C :
Mise à jour
Chapitre 1 – La prise en charge de l’hépatite C : Lignes directrices
révisées de l’Association canadienne pour l’étude du foie (ACEF)
Éditeur :
Morris Sherman M.D. B.Ch. Ph.D. FRCP(C)
Professeur agrégé de médecine
Novembre 2012
Université de Toronto
La prise en charge de l’hépatite C :
Lignes directrices révisées de
l’Association canadienne pour l’étude
du foie (ACEF)
Robert P. Myers, M.D., M.Sc.
Professeur agrégé, unité d’hépatologie
Département de gastroentérologie
Université de Calgary
Objectifs : La prise en charge du virus de l’hépatite C
(VHC)
 Passer en revue les recommandations révisées de
l’ACEF en matière de prise en charge du VHC de
génotype 1*
 Fardeau du VHC au Canada
 Évaluation avant le traitement
 Trithérapie comprenant le bocéprévir et le télaprévir
 Effets indésirables
 Interactions médicamenteuses
 Résistance aux antiviraux
* Les recommandations concernant les génotypes autres que le génotype 1 figurant dans les lignes
directrices de l’ACEF en matière de prise en charge du VHC de 2007 demeurent inchangées.
Le fardeau du VHC au Canada
 Fardeau important sur les plans médical et économique
 Séroprévalence méconnue
Population
Prévalence
Cas
prévalents
Proportion
des cas
268 200
52 %
140 000
58 %
84 400
62 %
52 500
22 %
183 800
48 %
87 500
36 %
Transfusés
3 325 700
0,8 %
25 900
11 %
Hémophiles
2 200
40 %
900
0,4 %
Autre
27 624 300
0,27 %
75 800
31 %
Total
31 220 500
0,8 %
243 000
100 %
Groupe à risque
Utilisateurs de drogues
injectables, total
Utilisateurs actuels de drogues
injectables
Anciens utilisateurs de
drogues injectables
Remis, RS. ASPC 2007
Le fardeau du VHC au Canada
Modèle d’incidence




~8 000 nouveaux cas par année (80 % chez des UDI)
La proportion des cas diagnostiqués est mal définie (< 80 %)
Les taux de complications liées au VHC augmentent
Les ressources sont insuffisantes pour traiter tous les cas
900
Cirrhose
800
700
600
Cirrhose décompensée
500
400
CHC
300
Greffe
200
100
0
1967 1972 1977 1982 1987 1992 1997 2002 2007 2012 2017 2022 2027
Année
Remis et al. ASPC 2007
Décès liés au foie p/r à l’absence
de traitement (%)
Pour changer les choses, on doit maximiser l’accès
aux traitements antiviraux

100
90
Taux de RVS de 80 %
Taux de RVS de 60 %
Taux de RVS de 40 %
34 % ↓
80
68 % ↓
70
60
50
40
30
20
0
Actuel*
25 %
50 %
75 %
100 %
Pourcentage de la population traitée
* On suppose que 30 % des cas ont été diagnostiqués et que jusqu’à 25 % des patients
ont été traités en 2010. Résultats en 2020.
Davis GL et al. Gastroenterology 2010; 138(2):513-21
Le fardeau du VHC au Canada : Recommandations
de l’ACEF
 On doit mener une enquête sérologique à grande
échelle auprès de la population pour déterminer avec
exactitude la prévalence de l’hépatite C au Canada. Le
plan de l’étude doit inclure les populations présentant un
risque élevé d’hépatite C, notamment les UDI et les
immigrants provenant de pays où le virus est
endémique.
 Il est nécessaire d’augmenter les ressources pour
améliorer la capacité de traitement de l’hépatite C au
Canada, notamment par la formation des spécialistes et
le financement public du personnel infirmier.
Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75
Qui devrait être traité?
Recommandations de l’ACEF
Probabilité d’une
réponse virologique
soutenue (RVS)
Préoccupations du
patient au sujet de
la transmission
Présence de
manifestations
extrahépatiques
Progression de la
maladie à un stade
avancé
Facteurs à considérer
avant d’instaurer un
traitement
Espérance de vie
du patient
Nouvelle option
de traitement
accessible
Tolérance
prévue
Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75
Qui devrait être traité?
Recommandations de l’ACEF
 Tous les patients atteints d’une infection chronique par le VHC,
surtout ceux avec une fibrose du foie, doivent être considérés
comme candidats à un traitement antiviral.
 Les patients présentant des manifestations extrahépatiques du
VHC doivent être considérés pour un traitement antiviral.
 Des taux d’ALT normaux et stables n’excluent pas une atteinte
hépatique significative, ni le besoin d’un traitement antiviral.
Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75
Évaluation avant le traitement : Une biopsie du
foie est-elle vraiment nécessaire?
 Une certaine évaluation de la fibrose est nécessaire
 Pronostic
 Nécessité du traitement
 Dépistage du CHC et des varices
 Le seuil F2 est devenu moins important depuis
l’homologation de traitements améliorés
 La biopsie n’est pas une technique parfaite
 Erreurs d’échantillonnage; variabilité dans
l’interprétation des données pathologiques
 De nombreuses options non invasives peuvent
remplacer la biopsie
Bedossa P et al. Hepatology 2003; 38(6):1449-57
Évaluation avant le traitement :
Analyses non invasives de la fibrose
Analyse
(Référence)
Composantes
Seuil
F2 à F4 p/r à F0 à F1
Sensibilité/spécificité
F2 à F4 p/r à F0 à F1
FibroScan
(Castera, 2005)
Raideur du foie par
élastographie transitoire
≥ 7,1 kPa
67 % / 89 %
APRI
(Shaheen, 2007)
AST/LSN x 100
Plaquettes
≥ 0,5
≥ 0,7
≥ 1,5
81 % / 50 %
84 % / 70 %
35 % / 91 %
≥ 0,58
56 % / 83 %
≥ 0,36
77 % / 73 %
α2M, AH, GGT, bilirubine
≥ 0,50
89 % / 63 %
α2M, HA, AST, plaquettes,
temps de prothrombine (TP),
urée
≥ 0,50
75 % / 78 %
FibroTest
(Poynard, 2004)
FibroSpect II
(Patel, 2004)
Hepascore
(Adams, 2005)
FibroMeter
(Leroy, 2005)
α-2-macroglobuline (α2M),
haptoglobine,
apolipoprotéine-A1 (apo-A1),
gammaglutamyl transférase
(GGT), bilirubine
α2M, acide hyaluronique
(AH), inhibiteur tissulaire de la
métalloprotéinase-1 (TIMP-1)
Évaluation avant le traitement :
Recommandations de l’ACEF
 Évaluation de la gravité de la maladie
 Tous les patients infectés par le VHC doivent subir une
évaluation de la gravité de la fibrose du foie. Les
méthodes d’évaluation acceptables incluent la biopsie du
foie, l’élastographie transitoire (FibroScan) et les panels
de biomarqueurs sériques (comme APRI, FibroTest ou
FibroMeter); ces méthodes peuvent être utilisées seules
ou en association.
 Autrement, on peut diagnostiquer la cirrhose avec
certitude chez des patients présentant des données
cliniques ou radiographiques évidentes.
Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75
Évaluation avant le traitement :
Recommandations de l’ACEF
 Analyse virologique
 L’analyse de l’ARN et du génotype du VHC est essentielle à la prise en
charge des patients atteints d’hépatite C chronique.
 Le dépistage de l’ARN du VHC doit être effectué au moyen d’un essai
quantitatif sensible (limite inférieure de détection ≤ 10 à 15 UI/mL) ayant
une plage dynamique étendue. Les résultats normalisés doivent être
exprimés en UI/mL et être disponibles dans un maximum de 7 jours afin
de faciliter la prise de décisions concernant la prise en charge de la
maladie.
 Bien que les taux de réponse au traitement soient plus élevés chez les
patients infectés par le génotype 1b comparativement au génotype 1a,
l’analyse du sous-type de VHC n’est pas recommandée
 Cette situation pourrait changer dans le futur, lorsque de nouveaux AAD
seront offerts
Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75
Interleukine-28B (IL28B)
 Associé à la clairance virale
 ~50 % de variations ethniques
des taux de RVS
 Le facteur prédictif prétraitement le plus fiable de la
RVS, mais la réponse au
traitement est un facteur plus
important
100
p = 1,06 x 10-25
80
RVS (%)
 Polymorphismes
mononucléotidiques (SNP) sur
le chromosome 19
 Code pour l’IFN-λ3
p = 2,06 x 10-3
p = 4,39 x 10-3
p = 1,37 x 10-28
Les nombres sur les barres
représentent n
60
40
20
102 433 336
0
70
T/T T/C C/C
91
30
T/C C/C
Euroaméricains
Afroaméricains
14
35
26
T/C C/C
Hispanoaméricains
186 559 392
T/C C/C
Total
Site polymorphe rs12979860
RVS (%)
Sans RVS (%)
Ge. Nature 2009. Suppiah. Nat Genet 2009. Tanaka. Nat Genet 2009. Thomas. Nature 2009.
Évaluation avant le traitement :
Recommandations de l’ACEF
 Génotypage de l’IL28B
 Le génotype de l’IL28B peut fournir de l’information
précieuse sur la probabilité qu’un patient infecté par le
virus de génotype 1 et n’ayant jamais reçu de traitement
obtienne une RVS et que ce patient soit un candidat à un
traitement de plus courte durée.
 Le rôle du génotypage de l’IL28B est limité chez les
patients ayant déjà été traités et chez ceux infectés par
un virus de génotype autre que 1 ou 4.
 La présence d’un génotype de l’IL28B moins favorable
n’élimine pas la nécessité d’un traitement antiviral.
Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75
Traitement antiviral contre le VHC de génotype 1 :
Recommandations de l’ACEF
 La trithérapie comprenant le peg-interféron (PEG-IFN), la
ribavirine (RBV) et un inhibiteur de la protéase (le télaprévir
ou le bocéprévir) constitue le nouveau traitement de
référence pour les patients n’ayant jamais été traités ou ayant
subi un échec au traitement.
 Le bocéprévir (à 800 mg toutes les 8 heures avec de la
nourriture) est administré après une période de traitement
initiale de 4 semaines par le PEG-IFN et la ribavirine. La
durée du traitement dépend des caractéristiques du patient et
de la réponse obtenue au traitement.
 Le télaprévir (à 750 mg toutes les 8 heures pris avec des
aliments riches en lipides) doit être instauré en concomitance
avec le PEG-IFN et la ribavirine et donné pour les
12 premières semaines de traitement.
Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75
Traitement axé sur la réponse (TAR) :
Recommandations de l’ACEF
 Le TAR, la personnalisation de la durée du traitement selon
la cinétique virale précoce, peut être utilisé dans certains
sous-groupes de patients.
 Bocéprévir : Résultats négatifs au dépistage de l’ARN
du VHC de la semaine 8 à la semaine 24
 Télaprévir : Résultats négatifs au dépistage de l’ARN du
VHC de la semaine 4 à la semaine 12
 On a signalé des taux de RVS d’environ 90 % après 24 à
28 semaines de traitement chez les patients candidats au
TAR.
 Les répondeurs partiels traités par le télaprévir, les patients
présentant une cirrhose et les patients avec une réponse
antérieure nulle ne doivent pas recevoir un TAR.
Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75
Observance du traitement antiviral :
Recommandations de l’ACEF
 L’observance du traitement et des règles de futilité, ainsi
qu’une surveillance étroite des médicaments
concomitants et des effets secondaires sont
particulièrement importants lorsqu’il s’agit d’un
traitement incluant un inhibiteur de la protéase (IP).
 La prise en charge optimale de cette population doit être
assurée par un professionnel de la santé expérimenté et
ayant reçu une formation adéquate.
Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75
Règles de futilité :
Recommandations de l’ACEF
 L’observance étroite des règles de futilité est cruciale afin de
limiter l’exposition des patients qui ne présenteront pas une
RVS aux effets secondaires potentiels de ces traitements
coûteux et de réduire le risque de résistance aux antiviraux.
 Il faut arrêter de prendre tous les médicaments, y compris le
PEG-IFN et la ribavirine, si les critères des règles de futilité
sont remplis :
 Bocéprévir : ARN du VHC ≥ 100 UI/mL à la semaine 12 ou
détectable à la semaine 24
 Télaprévir ARN du VHC > 1 000 UI/mL à la semaine 4 ou
12, ou détectable à la semaine 24
 Les mêmes règles de futilité s’appliquent aux patients
n’ayant jamais été traités et à ceux ayant déjà reçu un
traitement.
Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75
Les règles de futilité révèlent un échec au
traitement même si la charge virale est réduite
ARN du VHC (UI/mL)
107
1 800 000
106
Réduction de 99,9 % :
continuer?
105
104
103
102
10
1
1 230
475
Si les critères des règles de futilité sont
remplis, le taux d’ARN augmente!
Cessez le traitement!
Sem. 0 Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4
Diapositive utilisée avec l’autorisation du Dr. J. Feld.
Événements indésirables liés aux inhibiteurs de la
protéase (IP)
 Les traitements par des IP sont associés à un nombre plus
élevé d’événements indésirables que la bithérapie par le
PEG-IFN et la ribavirine
 Aucune donnée n’appuie d’interchanger un IP pour un autre
pour maîtriser les effets toxiques
 Les principaux effets indésirables signalés diffèrent selon l’IP
 Bocéprévir : anémie (~50 %), dysgueusie (~40 %)
 Télaprévir : anémie (~40 %), éruption cutanée (~40 %),
symptômes anorectaux (~30 %)
Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75
Événements indésirables liés aux inhibiteurs de
la protéase (IP) : Recommandations de l’ACEF
 Un traitement par un IP doit être pris en charge par du
personnel expérimenté et les effets indésirables doivent
être surveillés étroitement.
 Une surveillance étroite des taux d’hémoglobine est
essentielle pendant un traitement antiviral contre le
VHC, surtout pendant l’administration d’un IP.
 La prise en charge de l’anémie peut comprendre les
stratégies suivantes : réduction de la dose de la
ribavirine (première intention), transfusion de culots
globulaires et/ou administration d’érythropoïétine.
Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75
Interactions médicamenteuses
 Le bocéprévir et le télaprévir sont des substrats et des inhibiteurs du
CYP 3A4*
 Le CYP 3A4 métabolise de nombreux médicaments couramment
utilisés
 Augmentations potentielles de la concentration des médicaments
administrés en concomitance avec un IP
 Les médicaments qui activent le CYP 3A4 peuvent contribuer à
réduire la concentration de l’IP (et donc à réduire l’efficacité du
traitement antiviral)
 Diverses interactions médicamenteuses possibles avec un traitement
comprenant un IP
 Agents antiarythmiques, anticoagulants, anticonvulsivants,
antihistaminiques, antibactériens, antirétroviraux, statines, produits
à base de plantes, immunosuppresseurs, contraceptifs oraux,
inhibiteurs de la phosphodiestérase et certains agents
sédatifs/hypnotiques
* Les voies métaboliques mineures comprennent celles de la glycoprotéine P et de l’aldocétoréductase.
Interactions médicamenteuses :
Recommandations de l’ACEF
 Avant d’instaurer un traitement par un IP, on doit tenir
compte des interactions médicamenteuses potentielles,
y compris les interactions avec des produits
pharmaceutiques sur ordonnance ou en vente libre et
les préparations à base de plantes.
 Passez en revue les monographies de produit et les
ressources en ligne pertinentes pour identifier les
interactions médicamenteuses potentielles avant
d’instaurer un traitement.
 http://www.hep-druginteractions.org/
 http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/
Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75
Résistance aux antiviraux
Variation du taux d’ARN
du VHC p/r au départ
(log10 UI/mL)
 Tous les variants résistants existent déjà
 Ils ne sont pas causés par les IP; ils sont démasqués par la pression
sélective
 Ils révèlent une réponse inadéquate au traitement par le PEG-IFN et
la ribavirine (RBV)
 Ils sont la cause principale (80 à 90 %) de la suppression virale
incomplète, des percées ou des rechutes
 Fréquence du génotype 1a > 1b
1
0
L’association PEG-IFNa/ribavirine
produit peu ou pas d’effet
-1
-2
Type de VHC résistant
-3
VHC de type sauvage,
sensible
-4
-5
Durée de l’étude
Pawlotsky JM. Hepatology mai 2011; 53(5):1742-51
Résistance aux antiviraux :
Recommandations de l’ACEF
 Afin de limiter le développement de la résistance aux IP,
les patients qui remplissent les critères des règles de
futilité, indiquant une probabilité élevée d’échec au
traitement, doivent immédiatement arrêter le traitement.
 La dose de bocéprévir ou de télaprévir ne doit pas être
réduite dans le but de prendre en charge des effets
secondaires liés au traitement.
 Pour empêcher le développement d’une résistance, les
IP doivent être arrêtés si le PEG-IFN ou la ribavirine est
abandonné.
 Il n’est pas pertinent de dépister les variants résistants
avant d’instaurer un traitement.
Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75
Résumé : Lignes directrices de l’ACEF en
matière de prise en charge du VHC
 On doit augmenter au maximum les nombres de
diagnostics, d’orientations et de prescriptions d’agents
antiviraux afin de réduire le fardeau du VHC au Canada.
 On doit réduire au minimum les barrières au traitement
(p. ex., la nécessité d’une biopsie).
 De nouveaux traitements (le bocéprévir et le télaprévir)
permettent d’obtenir des taux de RVS nettement
supérieurs chez des patients infectés par le virus de
génotype 1 (qu’ils aient déjà été traités ou non), mais
ces traitements sont complexes et occasionnent des
effets secondaires additionnels.
La Fondation canadienne du foie tient à remercier les professionnels de la santé participants pour
leurs contributions à ce projet et pour leur engagement à l’égard de la santé du foie des Canadiens.
La Fondation canadienne du foie (FCF) a été le premier organisme dans le monde à avoir pour mission de fournir du
soutien pour la recherche et l’éducation sur les causes, les méthodes diagnostiques, la prévention et les traitements de
toute maladie du foie. Par l’entremise de ses sections, la FCF a pour objectif de promouvoir la santé du foie, de
sensibiliser la population aux maladies du foie, de faire connaître ces maladies, d’amasser des fonds en vue de la
recherche et d’apporter du soutien aux personnes aux prises avec une maladie du foie.
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