Traitement de la tuberculose digestive et programme national de prévention Pr Jamal Eddine Bourkadi Hôpital Moulay Youssef CHU IBN SINA- Rabat • • • • 1944 : SMY seule Résistances. 1952 : INH. 1966 : RIFA. A partir des années 80 : traitement moderne. traitement de courte durée. Stratégies thérapeutiques. • Fin des années 90: Réémergence de la tuberculose dans les pays riches, Regain d’intérêt Classification des antituberculeux Les antituberculeux de 1ère ligne • • • • Isoniazide puissants bactéricides Rifampicine Pyrazinamide Ethambutol : bactériostatique Les antituberculeux de 1ère ligne Présentation, posologie Médicament Posologie mg/kg Posologie moyenne mg/kg/j Dose max/ jour Présentation H 4-6 5 300mg Cp à 50 et 150mg R 8-12 10 600mg Gel à 150 et 300mg Suspension buvable à 100mg Z 20 -30 25 2000mg Cp à 400mg E 15-20 15 1500 mg Cp à 500mg Les formes combinées pour adultes Médicaments Présentation Dosage Rifampicine – Isoniazide (RH) Comprimés 150 mg + 75 mg 300-150 Rifampicine-Isoniazide-Pyrazinamide (RHZ) Comprimés 150 mg+75 mg + 400 mg Rifampicine-Isoniazide- Pyrazinamide- Comprimés Ethambutol (RHZE) Posologies de RHZE Poids en Kg RHZE 30-37 2cp 38-54 3cp >55 4cp 150 mg+75 mg+400 mg+275 mg Posologie des antituberculeux de 1ère ligne chez l’enfant Médicament Posologie mg/kg Posologie moyenne mg/kg/j Dose max/ jour H 10-15 10 300mg R 10-20 15 600mg Z 30-40 35 Les formes combinées pour enfants Médicaments Présentation Dosage Rifampicine – Isoniazide (RH) Comprimés dispersibles 60 mg + 30 mg Rifampicine-IsoniazidePyrazinamide (RHZ) Comprimés dispersibles 60 mg + 30 mg + 150 mg Effets secondaires – Mineurs: transitoires • n’imposant pas l’arrêt du médicament incriminé. • régressant soit spontanément, soit avec un traitement symptomatique soit après une adaptation des posologies. – Majeurs: graves • Mettant en jeu le pronostic vital ou fonctionnel • Nécessitant l’arrêt du médicament incriminé . Certains effets majeurs imposent un arrêt définitif et immédiat du médicament Effets secondaires Rifampicine: – Hépatite – Troubles digestifs. – Réactions Immuno-allergiques. Sd pseudo grippal. Accidents graves+++ Hypersensibilté cutanée grave Purpura thrombopénique Anémie hémolytique Choc anaphylactique… Effets secondaires Isoniazide – Hépatite – Hypersensibilité cutanée. – Neuropathie périphérique – Lupus induit. – Troubles digestifs. Pyrazinamide: – Hépatite. – Hyperuricémie: arthralgies, goutte. Ethambutol: Névrite optique retro bulbaire. Contre indications • Insuffisance hépatique grave: PZA, • Troubles visuels: ETB • Psychose maniaco- dépressive: INH Interactions médicamenteuses INH: – Vit B6 – prévention de neuropathie: < 50mg/j Rifampicine: inducteur enzymatique puissant. Augmenter les doses des médicaments métabolisés par le foie ou changer de famille thérapeutique: Hypoglycémiants oraux, AVK, digitaliques, corticoïdes, contraceptifs oraux, inhibiteurs de la protéase… Bilan pré thérapeutique • Bilan clinique ++. • Examen complémentaires: HIV systématique Terrain particulier, ou signes cliniques. – Bilan hépatique en cas : ATCD hépatiques, sujet âgé, alcoolique, femme enceinte, hépatite virale, HIV, malade sous traitement hépatotoxique – Glycémie si suspicion de diabète. DÉFINITION DES CAS Notion de traitement antérieur: • Nouveau cas: patient qui n'a jamais reçu de traitement antituberculeux ou l'ayant reçu moins d'un mois. • Échec: patient, sous traitement dont l'examen bactériologique des expectorations reste positif tout au long du traitement ou redevient positif après une négativation transitoire et ceci au cinquième mois. • Rechute: d'un cas de tuberculose antérieurement traité et déclaré «guéri» ou «traitement achevé» après une durée suffisante de traitement et qui présente, de nouveau, une tuberculose active. • Abondon: interruption de traitement de plus de 2 mois DÉFINITION DES CAS • Tuberculose Multirésistante (TBMR): tuberculose à bactéries résistantes à au moins à l’isoniazide et à la rifampicine, • Tuberculose ultra-résistante (TBUR): tuberculose multirésistante en plus de la résistance à n’importe quelle fluroquinolone, et au moins un des trois médicaments injectables de deuxième-ligne (capréomicine, kanamycine et amikacine) • TBMR et TBUR se voient surtout chez des malades traités à plusieurs reprises • Ce sont des cas difficiles à traiter avec échecs fréquents Régimes thérapeutiques • Adulte: – Nouveaux cas: 2RHZE/4RH. – Malades déjà traités: • abondons et rechutes: 3RHZE/5RHE • Echecs vrais et échec de retraitement: antituberculeux de 2ème ligne: ttt de 24 mois • Enfant: 2RHZ/4RH Surveillance du traitement évaluer l’efficacité du traitement - réajuster la posologie selon le poids - dépister et prendre en charge des effets secondaires des médicaments - • Rythme des consultations: - début de la phase initiale - fin de la phase initiale - au cours de phase d’entretien - fin du ttt - si problème par exemple Jo, 2, 4 et 6 mois pour un régime de 6 mois NOUVEAUX MEDICAMENTS ~ 25 produits nouveaux sont testés Drogues initialement developpées pour d’autres indications (Quinolones, macrolides, β lactames) Modification de classes thérapeutiques déjà existantes (Rifamycines, Ethambutol, Pyrazinamide) Classes nouvelles Autres voies de recherche Produits ayant AMM • Linezolide (Zyvoxid): 2009 • TMC 207 (Bedaquinilline): autorisation de la commission européenne : mars 2014, EU: fin 2012 • Delamanid (Deltyba): autorisation de la commission européenne: avril 2014 • le plus conservateur possible. • indiqué devant une complication: occlusion, perforation… Prévention de la tuberculose – Education sanitaire – Vaccination – Chimioprophylaxie Vaccination • • • • Calmette et Guérin. Souche de bacille bovin avirulente Voie intradermique +++ Dés la naissance • Peu d’effets sur la diminution de la TB dans la collectivité. • Risque diminué pour TB disséminée, et graves. • Durée de protection : 10 à 15 ans Chimioprophylaxie PNLAT • Indications limitées: Enfants sains contacts, < 5 ans, non vaccinés, IDR > 6 mm Enfants sains contacts, < 5 ans, vaccinés, IDR > 15 mm Nouveaux nés de mère tuberculeuse Malades sous traitement immunosuppresseurs: anti TNF…. Sujets HIV+: Systématique Chez ces 2 derniers patients, il faut absolument éliminer une tuberculose maladie avant de démarrer la prophylaxie • Traitement: INH seul: 5 mg/kg/j pendant 9 mois PRECAUTIONS AVANT LA PRESCRIPTION D’ANTI- TNF 1. Dépister une tuberculose active 2. Chercher des séquelles de tuberculose pulmonaire , extra pulmonaire 3. Diagnostiquer une infection latente Contexte marocain * Fréquence de la tuberculose * Vaccination BCG généralisée dès la naissance * Mycobactéries atypiques? INTERROGATOIRE • Notion de contage récent (TPM (+)) • Antécédents de tuberculose connue traitée, localisation, date, Régime thérapeutique, durée et résultat du traitement Tout régime n’ayant pas comporté R,H,Z : non stérilisant • BCG : date, IDR, cicatrice ? • Antécédents d’hépatite, de cirrhose • Alcoolisme? • Médicaments hépatotoxiques? • Traitement de fond : type, durée? • Signes fonctionnels respiratoires, extra respiratoires • Signes généraux EXAMEN CLINIQUE • • • • • Cicatrice BCG Ecrouelles ? Tuberculose cutanée Aires ganglionnaires Examen appareil respiratoire Examen général.. EXAMENS COMPLEMENTAIRES • • • • • • Radio thorax face, parfois TDM Recherche de BK si Radio anormale Biopsie d’une lésion accessible ? Bilan biologique (foie …) IDR à la tuberculine Tests à l’interféron TESTS TUBERCULINIQUES (IDR) 1. Qualité du test 2. Seuil de positivité ≥ 5 mm ; ≥ 10 ; ≥ 14 mm? 3. A interpréter en fonction de la vaccination 4. Sensibilité , spécificité 5. Malades sous traitement corticoïde, immunosuppresseur. 6. Si IDR-, répéter le test 7à 10j après INDICATION DES TESTS A L’INTERFERON D.Salmon Presse Med 2006: 1720 OMEROD BTS 2006 France (HAS) – Traitement anti-TNF – Contage tuberculeux (adultes) – Professionnels de santé exposés Grande Bretagne – IDR positive – IDR ininterprétable TUBERCULOSE DEJA TRAITEE 1) Traitement correct , bien suivi Durée suffisante (R,H,Z)? Surveillance régulière /3mois Si séquelles à la Rx thoracique BK ED + culture, TDM thoracique, fibro ? 2) Traitement inadéquat ? Chimioprophylaxie ? Traitement curatif? SEQUELLES cliniques et/ou radiologiques • • Bilan pour éliminer une tuberculose Si (-) Chimioprophylaxie CONTAGE RECENT AVEC TPM + • Examen clinique • Radio thorax • IDR à la tuberculine Si bilan négatif Chimioprophylaxie TESTS TUBERCULINIQUES ou test à l’intérferon positifs • Pas d’antécédents de tuberculose • Examen clinique et Rx: normals Chimioprophylaxie Protocoles de chimioprophylaxie • Isoniazide (5 mg/kg/j) 6 mois ou 9 mois. +++. – diminue de 60 à 90 % le passage d’une TBL à une TB maladie – hépatotoxicité : 0,1 à 1,8 % chez le sujet sain – Observance: 60 à 70 % • isoniazide-rifampicine pendant 3 mois. – moins bien validée que la monothérapie par l’isoniazide – effets secondaires de l’association – Observance semble meilleure • Rifampicine pendant 4 mois: semble efficace DÉLAI ENTRE ANTI-TUBERCULEUX ET ANTI-TNF Tuberculose active • après la fin de traitement • Minimum : 2 mois si urgence Tuberculose latente • en même temps si urgence • De préférence au 3ème mois de ttt TUBERCULOSE ACTIVE AU COURS DU TRAITEMENT PAR ANTI-TNF • Traitement antituberculeux standard • Arrêt anti TNF non obligatoire si forme non grave • Reprise de l’anti TNF : 2 mois après amélioration clinique et radiologique sous traitement antibacillaire Compliance et efficacité de la CHIMIOPROPHYLAXIE ANTI TB • Compliance: 50-60% – – – – Ignorance de l’intérêt du traitement Absence de symptômes Peu de toxicité Durée longue • Efficacité: 25 -92%(méta-analyse 54 études) • Toxicité hépatitique: 0,36 à 0,52% Impact des recommandations Population générale PR PR+ antiTNF PR+AntiTNF recommendations USA Espagne 6.2 6.2 24.5 6.2 25 110 522 117 Lioté H. Rev Rhum 2011;78:116-121. Conclusion • Le ttt de la TB digestive est simplifiée et standardisé • Nécessité d’une collaboration entre les cliniciens prescripteurs des anti TNF et les phtisiologues pour élaborer, implanter et évaluer des recommandations marocaines adaptées pour diminuer le risque • La surveillance de la tuberculose doit se faire avant, pendant et 6 mois après traitement anti-TNF