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« Unité des fondements de la médecine » Hypersensibilité et maladies autoimmunes Dr John Basso Dept. de Biologie Université d’Ottawa Bioscience 102 Tel.:562-5800 poste 6358 Courriel: [email protected] Objectifs • Décrire les quatre types de réaction d’hypersensibilité et donner des exemples pour chacun. • Décrire les caractéristiques générales des maladies auto-immunes. • Expliquer les causes possibles de l’auto-immunité. 2 Désordres du Système Immun • Hypersensibilité : – Réactions incontrôlées ou exagérées à des antigènes • Maladies auto-immunes : – Défaillance de la tolérance du soi (Autoantigène) 3 Les Hypersensibilités: 4 Types • • • • Type I – Médiation par IgE Type II – Médiation par anticorps Type III – Médiation par complexe immun Type IV – Médiation cellulaire Les trois premiers types sont médiés par des anticorps tandis que le dernier type est médié par des cellules T 4 Hypersensibilité de Type I • Une hypersensibilité due à une production excessive d’IgE lié à des mastocytes ou des basophiles qui causent une réponse inflammatoire accrue suite à la liaison d’un Ag (allergène) – Symptômes: • Varie entre un inconvénient mineur à la mort • Survient habituellement 10 à 30 min après l’exposition • Peut avoir une réaction retardée (10-12h) 5 Mécanisme d’Action 1. 2. 3. 4. 5. Présentation de l’antigène par des CPA Reconnaissance par cellules TH2 Reconnaissance et activation des cellules B Sécrétion d’IgE Liaison d’IgE aux récepteurs FceR des mastocytes et des basophiles 6. Liaison d’Ag aux IgE liés suite à une exposition subséquente 7. Relâchement des médiateurs inflammatoires préformés 8. Activation des médiateurs inflammatoires secondaires [Unit name – Lecture title – Prof name] 6 Médiateurs MOLÉCULE EFFETS MÉDIATEUR PRÉFORMÉS HISTAMINE PERMÉABILITÉ VASCULAIRE ET CONTRACTION DES MUSCLES LISSES SÉROTONINE PERMÉABILITÉ VASCULAIRE ET CONTRACTION DES MUSCLES LISSES ECF-A CHIMIOTACTISME DES ÉOSINOPHILES NCF-A CHIMIOTACTISME DES NEUTROPHILES PROTÉASES SÉCRÉTION DE MUCUS ET DÉGRADATION DES TISSUS CONNECTIFS MÉDIATEURS SECONDAIRES LEUKOTRIÈNES PERMÉABILITÉ VASCULAIRE ET CONTRACTION DES MUSCLES LISSES PROSTAGLANDINES PERMÉABILITÉ VASCULAIRE, CONTRACTION DES MUSCLES LISSES ET ACTIVATION DES PLAQUETTES CYTOKINES EFFETS NOMBREUX DONT L’ACTIVATION DE L’ENDOTHÉLIUM VASCULAIRE, AINSI QUE LE RECRUTEMENT ET L’ACTIVATION DES ÉOSINOPHILES [Unit name – Lecture title – Prof name] 7 Exemples • Rhume des foins – Rhinite allergique saisonnière • • • • Asthme Eczéma Allergie alimentaire Choc anaphylactique – Chute subite de la pression sanguine 8 Hypersensibilité de Type II • Hypersensibilité résultant d’anticorps qui reconnaissent des Ag du soi sur des cellules normales causant la destruction de celles-ci – Causé par IgG ou IgM • Opsonisation • ADCC • Lyse médiée par CAM 9 Exemples • Réactions de transfusions sanguines – Réactions contre les groupes sanguins AB et RH • Maladies auto-immunitaires – Rhumatisme articulaire aigu – dommages aux jointures et les valves cardiaques – Thrombopénie – destructions des plaquettes – Myasthénie gravis – liaison d’Ac aux récepteurs d’acétylcholine des muscles cause l’énervation – Syndrome de Goodpasture – destruction des cellules du rein 10 Hypersensibilité de Type III • Hypersensibilité résultant de grande quantité de complexes immuns Ag-Ac qui traversent les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins et sont piégés sur la couche basale – Cause l’activation de la cascade du complément classique • Génèrent anaphylatoxines – C3a et C5a – Induisent dégranulation des macrophages » Réponse inflammatoire 11 Exemples • Dépôt des complexes immuns dans les jointures – Arthrite • Accumulation des complexes immuns dans les reins – Glomérulonéphrite • Accumulation des complexes immuns dans le sang – Maladie sérique 12 Hypersensibilité de Type IV • Hypersensibilité résultant d’une réponse immune à médiation cellulaire (Cellules TH, Tc et cytokines) causant des dommages au corps – Réponse retardé, car survient 24-72 heures suite aux expositions subséquentes 13 Mécanisme d’Action 1. Exposition à l’Ag 2. Présentation et activation par CPA des TH 3. Relâchement de cytokines par – TH1 (IFN-g, TNF-a, et TNF-b) • Chimiotactisme des macrophages • Induction de la réponse inflammatoire – TH2 (IL-4 et IL-5) • Activation des éosinophiles – Cause dommages tissulaires [Unit name – Lecture title – Prof name] 14 Exemples • Dommages résultant de maladies telles que la tuberculose, la lèpre, la variole, la rougeole et les infections par les herpes • Réactions cutanées pour la tuberculose • Dermatite de contact comme herbe à la puce • Diabète de type 1 Insulino dépendant – Destruction des cellules productrices d’insuline par les lymphocytes Tc 15 Sommaire des Hypersensibilités CHARACTERISTIQUES TYPE-I (ANAPHYLACTIQUE) TYPE-II (CYTOTOXIQUE) TYPE-III (COMPLEXE IMMUN) TYPE-IV (RETARDÉ) ANTICORPS IgE IgG, IgM IgG, IgM AUCUN ANTIGÈNE EXOGÈNE SURFACE CELLULAIRE SOLUBLE TISSUS & ORGANES TEMPS DE RÉPONSE 15-30 MINUTES MINUTES-HEURES 3-8 HEURES 48-72 HEURES APPARENCE WEAL & FLARE LYSE ET NÉCROSE ERYTHÈME, OEDEME ET NÉCROSE ERYTHÈME ET INDURATION CELLULES BASOPHIELS ET ÉOSINOPHILES AC ET COMPLÉMENT COMPLÉMENT ET NEUTROPHILES MONOCYTES ET LYMPHOCYTES EXEMPLES ASTHME ALLERGIQUE, FIÈVRE DES FOINS ÉRYTHROBLASTOSE POUMON DE FERMIER TEST DE TUBERCULINE ET HERBE À PUCES [Unit name – Lecture title – Prof name] 16 Les maladies auto-immunes [Unit name – Lecture title – Prof name] Qu’est ce qu’une Maladie Auto - Immune • Immunité contre soi • Condition qui survient quand le système immun attaque les tissus sains • Définition immunologique : – Défaillance de la tolérance immunitaire 18 Les Endroits Affligés • L’auto-immunité peut affecter n’importe quel organe ou système Auto-immune Uveitis Syndrome de Sjögren Rhumatisme articulaire Hépatite Autoimmune Sclérose en plaques Pemphigus Syndrome de Goodpasture Diabètes Maladie d'Addison Ovarite Autoimmune Polyarthrite rhumatoïde recto-colite ulcéreuse Anémie auto-immune hémolytique 19 Classification des Maladies Auto-Immunes [Unit name – Lecture title – Prof name] 20 Les Symptômes • Diagnostique initial est souvent associé à des symptômes généraux – Fièvre, douleur musculaire, fatigue, jointures douloureuses • Manifestation spécifique à la maladie – Lupus– érythème – Sjogren’s – bouche sèche, yeux secs [Unit name – Lecture title – Prof name] 21 Quelles Cellules sont Impliquées? B ou T • L’auto-immunité est difficile à classifier comme étant strictement médié par les cellules B ou T car elle implique toutes les lignes de défenses – Ex. Myasthénie gravis • Classifié comme maladie de cellules B – Ac contre les récepteurs d’acétylcholine » Cause faiblesse et perte de contrôle musculaire – Diabète • Maladie de cellules T – Attaque et destruction des cellules bêta du pancréas – Sclérose en plaques • Patients ont des autoanticorps et/ou des cellules T autoréactives qui causent la démyélinisation [Unit name – Lecture title – Prof name] 22 Causes d’Auto-Immunité • Libération d’Ag normalement séquestrés – Protéine basique de la myéline – Antigènes nucléaires – Sperme • Mimétisme moléculaire – Infection par des pathogènes qui possèdent des épitopes semblabes au soi • Activation ployclonale des lymphocytes B – Suite à certaines infections • Génétique – Mutations uniques – Maladies complexes [Unit name – Lecture title – Prof name] 23 Libération d’Ag Séquestrés • Bris de barrières cellulaires ou de tissus – Libération d’antigène séquestré – Activation de cellules qui n’ont pas été rendues tolérantes • Ex. Ophtalmie sympathique – Inflammation de l’uvée 24 Perte de Tolérance • Les lymphocytes ignorants peuvent êtres réactivés – Liaison d’un pathogène à des protéine du soi • Pathogène agit comme adjuvant qui recrute l’aide de TH → active lymphocyte T ignorant avoisinant – Mimétisme moléculaire • Pathogène possède des épitopes semblables au soi qui cause une réaction croisée Maladie Ag de l’hôte Pathogène Rhumatisme articulaire Myosin cardiac, tropomyosine, etc. Streptococcus pyogenes Sclérose en plaques Protéine basique de myéline EBV, Herpes, Rougeole Myasthénie gravis Récepteur d’acétylcholine Herpes, H. influenzae Lupus ADN EBV 25 Activation Polyclonale • Infection des lymphocytes B par certains virus – EBV et CMV – T – indépendant – Peut causer la réactivation de cellules anergiques • Infections bactérienne – Superantigènes – Lie de façon non spécifique les RCT de 70% des cellules T – Cause la sécrétion excessive de composés proinflammatoires • Induisent la réponse inflammatoire par macrophages [Unit name – Lecture title – Prof name] 26 Génétique – Mutations Uniques Maladie APS-1 Gène AIRE Mécanisme FOXP3 Production réduite de Treg FAS, FASL Absence d’apoptose des cellules T ou B qui réagissent avec le soi (Syndrome polyglandulaire de type 1) IPEX Expression réduite d’ag du soi dans le thymus causant une sélection négative inefficace (Polyendocrinopathie, enteropathie) ALPS (Syndrome lymphoroliferateur auto-immun) [Unit name – Lecture title – Prof name] 27 Génétique – Maladies Complexes • Les gènes du CMH – Confère une protéction • Mais peut confèrer une susceptibilité – Nécessaire afin de présenter les Ag afin d’induire la délétion centrale et périphérique – Certaines allèles prédipose aux maladies auto-immunes Maladie HLA Risque relatif Spondylarthrite ankylosante Syndrome de Goodpasture B27 DR2 88% 16% Maladie de Grave DR3 4% [Unit name – Lecture title – Prof name] 28
