Les peptides amyloïdes : morphologie, structure et interaction avec

2013
CONFERENCE
30 Octobre 2013, 11 h 00
Laboratoire SOSCO, salle de réunion
Lucie Khemtemourian
Chargé de Recherche CNRS
Laboratoire des Biomolécules, UMR7203
Université Pierre et Marie Curie,
Paris
Les peptides amyloïdes : morphologie, structure et interaction avec les membranes
Une vingtaine de pathologies est caractérisée par l’agrégation de peptides ou protéines mal repliés
formant des fibres amyloïdes insolubles, comme par exemple les maladies d’Alzheimer, de Parkinson,
de Hungtinton, les maladies à prion et le diabète de type 2. La formation des fibres amyloïdes est
associée à une mortalité cellulaire et une perte de fonction du tissu affecté. L’un des enjeux majeurs
de la biologie moderne est de comprendre les bases moléculaires des processus conduisant au
mauvais repliement des protéines et à leur agrégation.
Le diabète de type 2 est une maladie amyloïde caractérisée par des dépôts fibreux dans les îlots de
Langerhans, au niveau des cellules b du pancréas. Ces dépôts ou plaques amyloïdes résultent de
l’agrégation du peptide IAPP (human Islet Amyloid Polypeptide) et sont à l’origine de la mort des
cellules b. IAPP, peptide de 37 résidus co-produit et co-sécrété avec l’insuline, est le principal
responsable de la formation de ces fibres amyloïdes. La maladie d’Alzheimer est un trouble
neurodégénératif qui altère la mémoire et les fonctions cognitives et conduit progressivement à une
démence, une déchéance physique et une perte d’autonomie, puis à la mort de l’individu atteint. Les
changements morphologiques du cerveau associés à la maladie sont dus entre autres à la présence
dans le tissu cérébral de deux types de lésions caractéristiques, les dépôts amyloïdes et les
dégénérescences neurofibrillaires. Les dépôts amyloïdes nommés fibres amyloïdes sont des dépôts
extracellulaires dont le constituant principal est un peptide de 40 à 42 acides aminés, appelé peptide
amyloïde Ab.
Le processus de formation de ces fibres amyloïdes à partir du peptide monomérique soluble n’a pas
encore été complètement élucidé, mais il est admis que ce processus passe par l’association de petits
agrégats ordonnés (ou oligomères) dont la croissance va conduire à de longs protofilaments qui
s’assemblent pour former des fibres amyloïdes matures. Des études ont montré que les peptides
amyloïdes interagissaient avec les membranes cellulaires, entraînant ainsi leur endommagement puis
la mort cellulaire. Néanmoins, le mécanisme de cette interaction n’est pas clairement connu et
plusieurs hypothèses ont été émises, en particulier concernant les espèces responsables de la rupture
membranaire (comme par exemple les petits agrégats solubles les proto-fibres ou encore les fibres
amyloïdes).
Le but de nos travaux est de disséquer les évènements moléculaires à l'origine de l'assemblage de
peptides amyloïdes et d’analyser le rôle de la membrane cellulaire lors de cette fibrillation par une
approche intégrée faisant appel à des méthodes de biophysiques.