Document PPT – 5Mo

Denosumab et cancer de prostate
Dr Beuzeboc
A vicious cycle of bone destruction may develop in the
presence of tumour cells
Osteoblasts and
other bone cells
increase expression
of RANK Ligand
Overexpression of RANK
Ligand drives increased
formation, function and
survival of osteoclasts,
leading to excessive
bone resorption
RANK Ligand
Osteoblasts
Tumour cells produce
factors that stimulate
osteoblasts to secrete
RANK Ligand
Osteoclast
Bone resorption releases growth
factors from the bone matrix that
may perpetuate tumour activity
Tumour
Adapted from Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–64;
Mundy GR. Nat Rev Cancer 2002;2:58493.
Mécanisme d’action du dénosumab
D’après ASCO® GU 2012 – Mac Vicar GR
D’après Roodman GD. N Engl J Med 2004;350(16):1655-64
RANK Ligand est surexprimé dans des modèles
précliniques de métastases osseuses
Expression d’OPG et RANKL dans les co-cultures d’osteoblastes
et de lignées cellulaires de cancer de prostate
Control OSB OSB OSB + OSB Control
+ 2b + 2a LNCaP + PC3
OPG
RANK Ligand
Fizazi K et al. Clin Cancer Res 2003;9:2587–97.
OSB, primary mouse osteoblast; Prostate cancer cell lines MDA PCa
2a, MDA PCa 2b, LNCaP and PC3; OPG, osteoprotegerin
Un uNTx élevé est associé avec un mauvais pronostic
dans les cancers de prostate avancés
uNTx 50100 nmol/mmol créatinine
uNTx ≥ 100 nmol/mmol créatinine
P
3.82†
SRE
< 0.001
3.25‡
< 0.001
2.65†
Décès
0.003
4.59‡
0
1
Risque relatif
< 0.001
10
(†versus uNTx < 50 ou ‡versus uNTx < 100 nmol/mmol creatinine)
Brown JE et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:59–69.
Un uNTx élevé est associé à une diminution de la
survie dans les cancers de prostate
Survie globale des patients avec métastases
osseuses de cancer de prostate traités par
acide zolédronique (n = 94)
100
uNTx < 20 nmol/mmol créatinine
uNTx ≥ 20 nmol/mmol créatinine
80
Survie (%)
P < 0.0001
60
40
20
0
0
Rajpar S et al. Ann Oncol 2010;21:1864–9.
1
2
Temps à partir du screening (ans)
3
Etude de phase II du denosumab chez les patients
ayant un taux élevé d’uNTx sous biphosphonates
(N = 111)
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
Critères inclusion
– Métastases osseuses
– TTT antérieur
Bisphosphonates
– uNTx > 50 nmol/L*
Fizazi K et al. J Clin Oncol 2009;27:1564–71.
Bisphosphonates
IV / 4 semaines
(n = 37)
Denosumab
180 mg SC / 12 semaines
(n = 36)
Denosumab
180 mg SC / 4 semaines
(n = 38)
Critère de jugement principal
Proportion de patients avec uNTx < 50
nmol/L* à la semaine 13
*Corrigé en fonction de la créatinine;
Le denosumab normalise uNTx chez plus de patients
que lorsque l’on poursuit les biphosphonates IV
Patients avec uNTx < 50 nmol/L*
à semaine 13 (%)
Normalisation uNTx
100
90
78a
80
70
64b
60
50
40
29
30
20
10
0
Bisphosphonate
IV / 4 sem
(n = 35)
Fizazi K et al. J Clin Oncol 2009;27:1564–71.
Denosumab
SC / 12 sem
(n = 33)
Denosumab
SC / 4 sem
(n = 36)
*Corrigé en fonction de la creatinine. aP < 0.001 vs IV bisphosphonate;
bP ≤ 0.005 vs IV bisphosphonate.
Etude de phase III du denosumab vs acide zolédronique
dans les CPRC avec métastases osseuses
Study 103
N=
1904
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
Critères d’inclusion
– CRPC
– Métastases osseuses
Denosumab 120 mg SC /4 sem
+
Placebo IV / 4 sem*
(n = 950)
Supplementation journalière avec
calcium (≥ 500 mg) and vitamin D (≥ 400 IU)
Zoledronate 4 mg IV / 4 sem*
+
Placebo SC / 4 sem
(n = 951)
Critères d’exclusion
Bisphosphonates oraux pour le traitement
des métastases osseuses
Bisphosphonates IV antérieurs
*dose ajustée à la clairance de la créatinine au départ et les suivantes déterminées par la créatininémie
Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22.
Dénosumab vs Acide Zolédronique
115
Temps jusqu’au premier évènement osseux (SRE)
Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration (2)
Temps jusqu’au premier événement osseux (SRE)
Sujets sans SRE
1
Réduction
risque
18 %
0,75
0,5
HR = 0,82 (IC95 : 0,71-0,95)
p = 0,0002 (noninfériorité)
p = 0,008 (supériorité)
Médiane (mois)
0,25
Dénosumab
Acide zolédronique
20,7
17,1
Mois
0
Patients à risque
Acide zolédronique
Dénosumab
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
951
950
733
758
544
582
407
472
299
361
207
259
140
168
93
115
64
70
47
39
- D’après Fizazi K et al, Lancet 2011 377:813–22
Dénosumab vs Acide Zolédronique
Temps jusqu’au premier événement osseux(SRE) et
événements osseux suivants
Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration
Temps jusqu’au premier événement osseux
et événements osseux suivants (analyse événements multiples)
Nombre cumulé moyen
de SRE par patient
2
18 %
1,6
Réduction
risque
RR = 0,82 (IC95 : 0,71, 0,94)
1,2
p = 0,008
0,8
Événements
0,4
Dénosumab
Acide zolédronique
494
584
0
0
3
6
9
12
15
18
21
*Événements survenant au moins 21 jours après le début de l’étude
D’après Fizazi K et al, Lancet 2011 377:813–22
24
27
30
33
36
Mois
117
Dénosumab vs Acide Zolédronique. Survie globale
.
Survie globale
1
HR = 1,03 (IC95 : 0,91-1,17)
p = 0,65
Survie
0,75
0,5
Dénosumab
Acide zolédronique
0,25
Mois
0
0
Patients à risque (n)
Acide zolédronique 951
Dénosumab 950
D’après Fizazi K et al, Lancet 2011377:813–22
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
864
872
745
746
635
645
519
552
401
427
297
310
207
233
143
156
98
99
55
54
Patients avec premier SRE (%)
Moins de SREs avec le denosumab vs acide
zolédronique, quel que soit le type de SRE
25
Zolédronate (n = 951)
Denosumab (n = 950)
21
20
19
15
15
14
10
4
5
3
<1
<1
0
Irradiation
osseuse
Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22.
Compression Chirurgie
Fracture
pathologique médullaire
Osseuse
Médiane changement (Q1, Q3) / baseline (%)
Denosumab diminue les marqueurs du turnover osseux
comparé à l’acide zolédronique
40
uNTx
BSAP
(marqueur ostéolytique)
(marqueur ostéoblastique)
20
Zoledronate
Denosumab
(n = 719)
(n = 738)
Zoledronate
(n = 739)
Denosumab
(n = 755)
0
-27
-20
-35
-40
-60
-80
-69
-84
P < 0.0001
-100
P < 0.0001
Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22.
Pas de différence significative dans le taux d’ostéonécrose de
mâchoire (ONJ) entre denosumab et acide zolédronique
Tous les
patients
6
Proportion de patients (%)
(N = 5723)
ONJ
potentielle
(n = 276)
ONJ
confirmée
(n = 89)
Zoledronate
Denosumab
(n = 37)
(n = 52)
1.3%
1.8%
Brown J et al. Presented at CIBD, 2010 [Abstract OC-15].
Zolédronate (n = 2836)
Denosumab (n = 2814)
4
P = 0.13
1.8
1.8
2
0.5
0.8
1.0
1.3
0
Année 1
Année 2
Année 3
Incidence cumulée ONJ
Le denosumab peut être utilisé chez les insuffisants
rénaux sans adaptation de dose.
- Etude de 16 semaines chez 55 patients présentant une fonction
rénale variable, de normale à terminale nécessitant une dialyse,
évaluant les effets d’une dose unique de denosumab (60 mg S.C)
- Les perturbations de la fonction rénale ne modifient pas
significativement les données pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques du denosumab
- Une supplémentation vitamino-calcique n’était pas requise dans le
protocole.
- L’effet secondaire le plus fréquent a été une hypocalcémie ; 7 ont
présenté un nadir de calcémie entre 1.9 et 2 mmol/l et 5 un nadir < 1.9
mmol/l
Block GA, J Bone Miner Res. 2012 Mar 28
16 - Titre de la présentation - nom du département émetteur et/ ou rédacteur - 00/00/2005
Dénosumab versus placebo, cancer de la prostate M0 et survenue de
métastases osseuses chez les patients à haut risque (1)
Critères d’inclusion
• CRPC M0
• Haut risque de métastases osseuses
- PSA ≥ 8,0 ng/ml
et/ou
- Temps doublement
du PSA ≤ 10,0 mois
Dénosumab 120 mg s.c. toutes
les 4 sem.
Critères d’exclusion
Placebo 120 mg s.c.
toutes les 4 sem.
• Métastases osseuses
• Métastases extrasquelettiques
(sauf ganglions)
• Bisphosphonates IV
 Objectif I
:
 Survie sans M+ os
(n = 716)
Supplémentation
en calcium et en vitamine D
Métastases
osseuses
ou décès
(n = 716)
 Objectif II
:
 Temps  1ère M+ os
 SG
ASCO® GU 2012 – D’après Smith et al., abstr. 6
Denosumab 147 Trial
Baseline Characteristics
Placebo
(N = 716)
Denosumab
(N = 716)
Age (years)
74.0
74.0
Time from diagnosis to study entry (years)
6.1
6.1
PSA (ng/mL)
12.5
12.2
PSA dual risk factors1
346 (48)
346 (48)
PSA single risk factor2
370 (52)
370 (52)
55 (8)
55 (8)
3.9
3.9
331 (46)
313 (44)
432 (60)
214 (30)
404 (56)
237 (33)
713 (~100)
715 (~100)
Characteristic, n (%) or median
Prior chemotherapy
Duration of prior ADT (years)
Local therapy
Gleason score at diagnosis
2-7
8 - 10
ECOG performance status ≤ 1
1PSA
2PSA
level ≥ 8.0 ng/mL and PSA doubling time ≤ 10 months
level < 8.0 ng/mL and PSA doubling time ≤ 10.0 months OR PSA level ≥ 8.0 ng/mL and PSA doubling time > 10.0
Dénosumab et prévention des métastases osseuses chez les patients CRPC M0
Dénosumab
Médiane
(mois)
Événements
29,5
335
+ 4,3
Placebo
25,2
ASCO® GU 2012 – D’après Smith et al., abstr. 6
370
Denosumab 147 Trial
Temps jusqu’à métastase symptomatique
Denosumab 147 Trial
Time to Symptomatic Bone Metastasis By
Disease Characteristics
1PSA
2PSA
level ≥ 8.0 ng/mL and PSA doubling time ≤ 10 months
level < 8.0 ng/mL and PSA doubling time ≤ 10.0 months OR PSA level ≥ 8.0 ng/mL and PSA doubling time > 10.0 months
Denosumab 147 Trial
Time to Symptomatic Bone Metastasis By
Demographic Characteristics
Denosumab 147 Trial
Overall Survival
Denosumab 147 Trial
Summary of Adverse Events
Patient Incidence, n (%)
Placebo
(N = 705)
Denosumab
(N = 720)
Adverse Events (AEs)
655 (92.9)
676 (93.9)
Back Pain
156 (22.1)
168 (23.3)
Constipation
119 (16.9)
127 (17.6)
Arthralgia
112 (15.9)
123 (17.1)
Diarrhea
102 (14.5)
111 (15.4)
Urinary Tract Infection
96 (13.6)
108 (15.0)
323 (45.8)
329 (45.7)
0
33 (4.6)
Year 1
0
8 (1.1)
Year 2
0
21 (2.9)
Year 3
0
30 (4.2)
2 (0.3)
12 (1.7)
Most Common AEs in Either Arm
Serious AEs
Positively Adjudicated Osteonecrosis of Jaw
Cumulative Incidence
Hypocalcemia
N = Number of subjects who received ≥ 1 dose of drug
Etude de phase III denosumab vs placebo
- Taux d’effets secondaires et d’AEs similaires dans
les 2 groupes
- Sauf pour les ONJ et les hypocalcémies
- 33 pts (5%) ont présenté une ONJ dans le bras
denosumab vs 0 dans le bras placebo
- 12 pts (2%) ont présenté une hypocalcémie dans le
bras denosumab vs 2 (<1%) dans le bras placebo
.
Smith MR, Lancet, janvier 2012