Standards et innovations : traitements chimiques des métastases osseuses

Standards et innovations :
traitements chimiques des métastases
osseuses
(Zometa, Xgeva, Xofigo et autres stratégies)
Dr P.GUILLET
MD,PhD
Oncologue médical
Centre Hospitalier Public TOULON-La SEYNE sur MER
Hôpital Sainte MUSSE
Toulon
2016
Introduction
•
•
•
•
•
•
•
•
•
La maladie métastatique est en pleine évolution par sa meilleure
compréhension
Séparation du « early palliative care » et du « end of life care » avec des
gains en survie
Gains successif en durée de vie grâce aux trts systémiques
Développement de véritable trt personnalisés de la ou des métastases
Progrès de la radiotherapie, de la chirurgie, de la radiologie
Actuellement nécessité de prise en compte des comorbidités et de re
developper une médecine holistique
Nouveaux dialogue: RCP medico-chir sur méta, intervention d’expert de
champ de comorbidité, de génétique somatique des tumeurs, de médecine
palliative…
Nous en arrivons à parler de maladie chronique!
Approchons le pourquoi!!!
Introduction II
•
•
•
Plutôt des métastases des cancers de la prostate
Proche pour les autres
Rôle du mode de vie et de la diététique enfin reconnu comme facteur de
prévention du développement des métastases
( Kenfield S,A ; abstract ASCOGU 2016)
Généralités I
•
•
•
•
•
•
L’os est le 3eme site métastatique après poumon et foie.
80% des MO liées à un cancer du sein, du rein, de la thyroïde, de la
prostate, du poumon.
Lieu: rachis puis cotes puis bassin puis fémur puis crâne.
Découverte: déformation, complications (fractures, douleurs) compressions,
hypercalcémie, fortuite.
Bases du diagnostic et du bilan de la maladie métastatique: radio standard,
scinti os+- tomo, scan, IRM, Tepscan.
Diagnostic histologique nécessaire si M révélatrice isolée (3%), si intervalle
libre long avec diagnostic de la T primitive, ATCD de cancer connu mais
10% origine inconnue (Dr DILLIES CHU Clermont Ferrand)
Généralités II
•
Diagnostic étiologique d’orientation:
Si M+ lombaire: femme: sein, bronche
homme: prostate, bronche
Si M+ dorsale: femme: sein, bronche
homme: bronche/rein, prostate
Si M+ cervicale: sein plus que bronche, prostate puis rein thyroïde,
VADS, hépatocarcinome,…
Généralités III
•
•
•
Osteocondensante: prostate, carcinoïde, sein
Mixte: sein, poumon, gastro-intestinal, col utérin, vessie
Ostéolytique: rein, thyroïde, VADS, surrénale, endomètre, mélanome
•
Aboutissement possible à un algorithme de décision orientant sur le
diagnostic, la paraclinique et la biologie
OBJECTIFS:
• Prévenir les complications et maintenir une qualité de vie
• Traiter les complications et limiter leurs conséquences
Pourquoi et comment une
métastase osseuse (ou autre)
• Place de l’Environnement tumoral
Prolifération
dans
l’organe
Séparation
cellule/tumeur
Circulation
Sortie de
circulation
Arrêt?
• Quiescence
dans l’organe
récepteur?
• Prolifération
dans l’organe
récepteur?
Mac Gregor et all 2008
• La tumeur est un écosystème
• Les cellules cancéreuses coexistent dans un habitat complexe avec
d’autres cellules souvent hostiles
• Multiples interactions avec habitat et environnement
• Rôle de facteurs insolubles, de la matrice extracellulaire, oxygène,
nutriment, minéraux, hormones, chemokines, cytokines, plaquettes
et autres facteurs
• Une cellule cancéreuse est active avec son environnement, les
échanges sont permanents ; objectif survie de l’information
Producteur
Chaîne
alimentaire
la plus
simple
Décomposeur
Consommateur
Comme une chaine alimentaire
animale
•
Eutrophie mais si déséquilibre avec prolifération prépondérante d’une
espèce-système malade.
•
Auto-eutrophie: équilibre tumoral cellulaire du degré d’oxie, du PH, des
nutriments (prolifération tumorale, neovascularisation…).
•
Si hypoxie, baisse du ph et/ou des nutriments (agression), altérations des
métabolismes, résistances cellulaires et déplacements cellulaires.
•
Important rôle des interactions cellulaires dans la circulation (rôle de DAP1,
CK,CD45,AR…); gestion par quelques gènes cellulaires.
•
Jusqu’à une niche réceptive osseuse satisfaisante (Yagg et al JCB 2014)
ou intervient équilibre entre ostéoblaste et ostéoclaste
(D’après Friedling JS cancer control 22,109,2015)
Dans la niche
•
Rôle majeur de Gas 6 voie de signalisation récepteur sur AXL et TYRO3
•
AXL: quiescence cellulaire tumorale mais prolifération donc plutôt inhibiteur
•
TYRO3 : prolifération cellulaire (plutôt activateur)
•
Donc si baisse AXL et augmentation TYRO 3 = maladie métastatique
•
Oligometastatique: bonnes conditions locales pour la T primitive, peu de
cellules en transit, la plupart quiescentes, reconnaissance de mauvaises
conditions sur les organes à distance, auto sélection du meilleurs site
d’ancrage
•
Polymetastatique: mauvaise condition dans T primitive, cellules multiples et
actives au départ, trouvent rapidement plusieurs cibles sur le même organe
avec de meilleures conditions
Donc
•
Les métastases sont toutes différentes et justifient de stratégies spécifiques
pour être traitées
Pour le cancer de la prostate des questions sur la meilleures gestions des
métastases osseuses:
• Quel est le rôle des « osteoclast target therapy » dans la maladie sensible à
la castration?
• Les « target therapy » peuvent elles remplacer les « osteclast target
therapy »?
• Le Rad 223 est mieux dans la prévention que les OTT sur la morbidité
osseuse?
• Le rad 223 combiné au « target therapy » apporte t il un bénéfice?
•
Mais ces questions sont les mêmes quelque soit les organes hébergeant
des métastases
Evolution et progrès dans la gestion des métastases
osseuses du cancer de la prostate approuvés par la
FDA
En gras les thérapies ciblée de l’os (OTT)
Radiographic progression free survival as a response biomarker in metastatic
castration resistant prostate cancer
COU –AA-302 results
JCO 33:1356-1363, 2015
•
A reproducible quantitative definition of radiographic PFS (rPFS), biochemically
recurrence
•
>= 2 new lesions on an 8 weeks bone scan plus 2 additional lesions on confirmatory
scan; or >= 2 new confirmed lesions on any scan >= 12 weeks
•
rPFS Highly associated with OS = intermediate endpoint in trials
= la scinti osseuse au technetium
Le traitement de la maladie causale
Exemple de CHARTEED avec réduction des M os significative dans le bras CT
Taxotere avec ADT, 40% de réduction du risque de DC/ ADT seule
Confirmation par STAMPEDE PFS> si CT, OS à 22 mois groupe M+
•
Oligometastatique = trt agressif
•
Polymetastatique= trt chronicisation
Referentiel : Autres traitements chimiques:
les Biphosphonates:
inhib. de l’activité ostéoclastique, action sur la douleur et les complications
squelettiques:
Ac. ZOLEDRONIQUE (mais anti-rank DENOSUMAB efficacité
supérieure?)
•
Un traitement par l’acide zolédronique peut être proposé aux patients
présentant des métastases osseuses pour prévenir les complications
osseuses (Recommandation de grade A).
•
Des traitements palliatifs comme la radiothérapie métabolique, la
radiothérapie externe, l’utilisation adéquate (adaptée) des antalgiques
doivent être envisagés précocement dans la prise en charge des
métastases osseuses symptomatiques (Recommandation de grade B).
•
Une chirurgie ou une radiothérapie décompressive (couplée à une
corticothérapie à fortes doses) sont indiquées en urgence en cas de
symptômes neurologiques en particulier d’origine rachidienne
(Recommandation de grade A).
Biphosphonates:
Zometa et autres
•
L’acide zolédronique est proposé pour les métastases osseuses entraînent
peu de douleur.
•
Ce médicament est efficace dans la réduction du nombre de fractures
osseuses, mais il ne diminue pas l’intensité de la douleur.
•
Des précautions sont à prendre quant à la prescription de ce
bisphosphonate en cas d’insuffisance rénale et d’insuffisance hépatique,
•
le bénéfice/risque de cette prescription est évalué au cas
Ne pas oublier les autres: clastoban…
Biphosphonates : mécanismes d’action
Biphosphonates: effets secondaires
Dépendent :
le type de médicament utilisé ;
la dose ;
le mode d’administration du médicament (voie orale ou intraveineuse) ;
de l’ état de santé général.
Des effets à court terme:
douleurs osseuses ,
troubles digestifs ,
nausées
vomissements
douleur à l’estomac
fièvre
frissons
douleur musculaire et articulaire
diarrhée
modification de la fonction rénale
céphalées
hypocalcémie…
nécrose mandibulaire
Xgeva (denosumab)
• Premier anticorps anti RankL
Denosumab mecanisme d’action
Effets secondaires
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cellulite
Hypersensibilité
Hypocalcémie (majorée si I. rénale)
Hypophosphatémie
Dyspnée
Diarrhée
Pb dentaires
Hyperhidrose
Osteonécrose de la mâchoire
114
Cancer de la prostate
Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration (1)
Essai international de phase III en double aveugle comparant
dénosumab versus acide zolédronique
Schéma de l’étude
Critères d’inclusion :
cancer de la prostate résistant à
la castration avec métastases
osseuses
Critères d’exclusion :
traitement par bisphosphonate
actuel ou antérieur
•
•
•
Dénosumab 120 mg s.c. et placebo i.v.*
toutes les 4 semaines (n = 950)
Acide zolédronique 4 mg i.v.*
et placebo s.c. toutes les 4 semaines
(n = 951)
Supplémentation calcium et vitamine D dans les 2 groupes
Inclusions de mai 2006 à décembre 2008
Arrêt de l’analyse en octobre 2009
*Dose ajustée à la clairance de la créatinine initiale et pour les doses suivantes à la créatininémie
Pas d’ajustement de dose sous-cutanée en fonction de l’élévation de la créatininémie
ASCO 2010 - D’après Fizazi K et al., abstr. 4507 actualisé
132
prostate
Acide zolédronique et dénosumab sur la survenue
d’événements secondaires osseux
Événements secondaires osseux
(moyenne cumulée)
1,5
Temps jusqu’au premier et suivants événements secondaires osseux
(analyse d’événements multiples)
HR = 0,82 (IC95 : 0,74-0,91)
p < 0,001
Réduction du risque
18 %
1,0
Nombre total d’événements
0,5
Acide zolédronique
Dénosumab
1 044
866
0
0
6
12
18
24
30
Mois
 Le dénosumab apporte un bénéfice significatif sur la prévention
du risque d’événements secondaires osseux
ASCO 2010 - D’après Lipton A et al., abstr. 9015 actualisé
ASCO 2014 présentation orale:
(Lipton and Al abstr 9501)
Des facteurs pronostic potentiels identifiés pour les
événements osseux:
•
•
•
•
•
•
Douleurs osseuses (facteurs + si trt par denosumab)
Topographie des méta ,
Présence de méta viscérale,
Nombre de méta os,
Taux urinaire de N-telopeptide,
ECOG
• Quelque soit le facteur identifié le traitement préventif
par denosumab reste significativement supérieur à celui
de l’ac.zoledronique si le taux de N-telopeptide urinaire
est bas
Xofigo: alpharadin
1 er médicament radiopharmaceutique
émetteur de particule alpha
Réalisation par un Médecin Nucléaire
Le strontium (bêta émetteur) qui est un analogue du calcium qui se fixe sur les
métastases osseuses mais il a une myélotoxicité importante.
Il contient du radium qui est absorbé par les ostéoblastes et émet des rayons
alpha. Par ce mécanisme, il endommage la double hélice d'ADN des cellules
cancéreuses prostatiques et provoque leur destruction dans les métastases
osseuses
Pour le traitement du cancer de la prostate avec métastase(s)
osseuse(s) et sans métastases viscerales connues, chez les
hommes réfractaires au traitement hormonal de première ligne
non éligible à une chimiothérapie (10 à 20% des patients)
Le produit est administré par voie IV mensuellement, uniquement dans
les services de médecine nucléaire.
Le bénéfice en termes de médiane de survie globale est proche de
celui des nouvelles thérapies hormonales comme le Zytiga®
(acétate d'abiratérone, Janssen Cilag) et le Xtandi® (enzalutamide
Astellas Pharma).
Des essais d'association entre le docétaxel et l'alpharadin, Zytiga ou
Xtandi et Alpharadin sont en cours ;
Le coût d'une injection est de près de 2000 euros. Le coût du Zytiga®
est de 3500 euros par mois
• Etude ERA 223 RCT of abiraterone +/radium 223
Primary end point: SSE et FS
Secondary: OS, time to oplates, time to
pain, time to chemo, rPFS, safety
Chimio-embolisation des métastases osseuses symptomatique
Journal de radiologie Volume 92, n° 9 pages 814-820 (septembre 2011)
F. Clarençon and All, Pitié-Salpêtrière
une perfusion intra-artérielle d’agents anti-mitotiques couplée à une embolisation avec
des microparticules
Quand: métastases uniques ou prévalentes, précédemment irradiées, inopérables et
échappant au traitement médical
métastases présentant une extension importante aux parties molles ou pour
les volumineuses lésions intéressant une large portion d’une pièce osseuse, comme le
sacrum, non accessible à une cimentoplastie
Contre-indications: une fonction rénale compromise, une contre-indication à une
ponction artérielle fémorale, ou la proximité avec l’artère radiculomédullaire
Protocole d’injection réalisé
Dose totale par séance répartie sur les différents pédicules afférents :
•
•
doxorubicine : 10 mg ;
carboplatine : 200 à 400 mg.
Dose pour les artères de petit calibre (par ex. artère intercostale) :
•
•
doxorubicine : 3 mg ;
carboplatine : 50 mg.
Dose pour les artères présentant un Ø supérieur ou égal à 4mm :
•
•
doxorubicine : 5 à 10 mg ;
carboplatine : 200 mg.
•
•
Efficacité:
- l’analgésie est obtenue dans plus de 80 % des cas pour les lésions
- du bassin ou du rachis
la chimio-embolisation peut apporter une analgésie sur plusieurs
années
- une régression, partielle ou complète, de la taille de la MO traitée
est observée, selon les séries, dans 30 à 50 % des cas
Complications: - déficits radiculaires transitoires (rares),
- des nécroses cutanées (très rares) et des réactions allergiques
(exceptionnelles).
- Les complications secondaires sont dominées par les fractures
survenant sur un os pathologique insuffisamment consolidé.
Conclusions 1
• Les thérapies ciblées osseuses baissent la morbidité osseuse mais
pas d’impact sur la survie globale ; intérêt de les utilisées tôt
• Leur intérêt est évident en cas d ’échapement avec le trt spécifique
• Pas d’impact en cas de maladie hormonosensible donc si
échappement
• Le rad 223 impacte sur les survie et réduit les symptômes
• Les essais en cours sont aux Etats Unis des association
• Intérêt de la chimio précoce (Charteed- Stamped)
• Intérêt d’un trt agressif, véritables stratégies personnalisées en cas
de maladie secondaire osseuse localisée
Conclusions 2:
Une meilleure compréhension des mécanismes
d’action:
Amélioration de la q de vie sans discussion
Amélioration de la Q de vie également
Une bonne qualité de vie retarde leur apparition
Des armes chimiques multiples, et maintenant
radiques innovantes dans la lutte contre le
cancer prostatique métastatique osseux
résistant à la castration au même titre que les
chimiothérapie classiques
Donc
ne pas en priver
les patients!!!
Je vous remercie