Physiopathologie de l’infection VIH Avec 3 chapitres: - En introduction quelques chiffres de l’épidémie - Contamination et mise en place de la réponse immunitaire - Comment peut-on expliquer une telle immunodéficience V Giordanengo, Laboratoire de Virologie Epidémiologie HIV en France Jusqu’en 2003 il n’y avait pas de déclaration obligatoire des nouveaux séropositifs pour le HIV Les chiffres proviennent des déclarations obligatoires des cas de SIDA Au total en France: fin 2002 il y avait 25 000 personnes SIDA La contamination hétérosexuelle est le mode de contamination le plus fréquent depuis 1997 Avec une estimation autour de 100 000 séropositifs pour le HIV Voie d'entrée du virus A - Contact homo ou hétérosexuel muqueuse annale / USA muqueuse vaginale / Afrique, Carraïbe, Asie C - Transmission mèreenfant transplacentaire ou périnatale B - Transmission sanguine sang total, composants cellulaires ==> détecter AC facteurs de coagulation ==> chauffer toxicomanie Pas de transmission : salive, urines , insecte ... Propagation du virus En première ligne : MACROPHAGES ou CELLULES DENDRITIQUES déclenchent Epithélium cellule dendritique mucosale Lamina propria Réponse Naturelle Phagocytose Peptides Classe II Réponse Spécifique Présentation de l’Ag Protéines Classe I ganglion lymphatique cellule dendritique folliculaire lymphocytes T et B à qui la cellule présente l’Ag étranger La charge virale dans les organes lymphoïdes est 10 fois > à celle du sang périphérique 1 - Présentation des Ag viraux et activation cellulaire 2 - Recrutement de la réponse immunitaire: IL-12 CP Ag Reconnaissance de l ’Ag Lymphocyte T CD4 Activation cellulaire sécrétion de cytokines, prolifération cellulaire et réplication virale Lymphocyte Tactivé CD4 + Tc CD8 IL-4 IL-2 IL-5 + IFNg NK B Mo Réponse humorale: Production d ’anticorps Réponse cellulaire: Prolifération et sécrétion de chimiokines Cytotoxicité Activation des macrophages Réponse immunitaire spécifique CTL Cellules gg VIH CTL lysent les cellules infectées AC fixant le complément AC fixant le complément lysent les cellules infectées et les virions AC neutralisants Ag P24 ARN plasm. VIH AC neutralisants neutralisent les virions 7 14 90 120 150 jours Maladie a évolution lente dont les marqueurs d’évolution sont: le taux de CD4 et la charge virale Evolution de l’immunodéficience et corrélation à la clinique Le Système immunitaire n'arrive pas à éliminer le virus car : Intégration du virus dans le génome de la cellule et donc persistance virale émergence de mutants destruction du système immunitaire avec des dysfonctions Evolution viro-immunologique en fonction du stade clinique (diapo suivante) Disparition progressive des lymphocytes T CD4+ Destruction de 109 CD4+/jour Phase initiale: primo-infection: Virémie plasmatique Réponses: Cellulaire Humorale Phase secondaire: latence clinique: Evolution des CD4 Chute transitoire Phase asymptomatique Mais réplication virale chronique et persistante Virémie plasmatique basse, souches M-tropiques Profil de sécrétion des cytokines Th1 Phase terminale: déficit immunitaire profond-SIDA: Virémie plasmatique élevée, souches T-tropiques Profil de sécrétion des cytokines Th2 Désordres ganglionnaires et infections opportunistes Lente diminution Infléchissement Déclin rapide Raisons du dysfonctionnement du système immunitaire (1) A - Destruction et dysfonction des cellules infectées Cellules CD4+ périphériques --> effet cytopathogène direct, ADCC, CTL --> anergie => défaut de recrutement des cellules immunitaires Cellules CD4+ mémoires --> réservoir viral -->anergie et destruction Cellules naïves CD4+ et CD8+ (thymus) --> diminution du renouvellement cellulaire et de la diversité du répertoire Cellules présentatrices de l'Ag --> réservoir viral --> dérégulation de la production de cytokines --> altération de la fonction de présentation ( B7 et CD40, gp120, phagocytose, dégradation) En fonction du taux de CD4 Raisons du dysfonctionnement du système immunitaire (2) B - Destruction de cellules non-infectées (par activation du système immunitaire) Cellules CD4+ ayant absorbés la gp120 soluble (ADCC, CTL) Fusion entre des cellules infectées et des cellules CD4+ non-infectées"syncytium" Apoptose de cellules non-infectées (+/non-permissives) activation cellulaire (IL-2r ou Fas-r) ou fixation gp120 synthèse protéique (endonucléase) fragmentation de l'ADN CD4+, CD8+, activées et mémoires, et NK... Au total dans un premier temps EQUILIBRE virulence des microorganismes résistance de l’hôte Puis lors du stade SIDA DESEQUILIBRE virulence des microorganismes résistance de l’hôte