particularités pharmacologiques

L’enfant n’est pas un adulte en miniature :
comment s’intègre la physiologie de l’enfant
et son développement dans les études
cliniques.
Dr B Kassaï
Service de Pharmacologie Clinique
Centre d’investigation Clinique
EPICIME (Epidémiologie, Investigation Clinique, Information
médicale, Mère-Enfant) HCL
[email protected]
Plan




Introduction
Différences entre l’adulte et l’enfant
Utilisation hors AMM et hors indication
Conclusion
Introduction
Maladie
Physiopathologie
Bénéfice
Réaction de l’organisme
Action du médicament
Pharmacocinétique
Pharmacodynamie
Risque
Voie d’ administration
sublinguale
Élimination des substances
Les enfants ne sont pas de
petits adultes!

Exemples :





Elixir de Sulfanilamide
Tetracycline
Chloramphenicol
Verapamil
Desflurane
Médicaments et grossesse

Thalidomide (un seul comprimé)
Distilbène
Hormone de synthèse inventée en 1938,
Commercialisée en 1946 aux Etats-Unis et prescrite en France à
partir de 1948 pour prévenir les avortements spontanés et traiter
les hémorragies gravidiques (relatives à la grossesse).
1953, une étude américaine conclut que ce médicament n'est pas
plus efficace qu'un placebo pour éviter les fausses couches.
1971, d'autres études menées aux Etats-Unis mettent en cause le
DES dans la recrudescence des cancers du vagin chez les jeunes
filles dont les mères avaient pris du Distilbène pendant leur
grossesse.
Cette alerte, qui constitue une bombe à retardement pour l'enfant à
naître, conduit la Food and Drug Administration américaine à
interdire l'usage du DES pour ses indications obstétricales.
Distilbène

En France, c'est l'indifférence. Le produit continue à être
prescrit aux femmes enceintes jusqu'en 1977, date à laquelle le
Vidal mentionne enfin ses effets néfastes. En 1981, une
troisième vague d'études américaines démontre que le risque de
cancer dû au DES serait de 1 pour 1 000, mais que les femmes
exposées à ce médicament pendant leur vie intra-utérine
présentent un risque élevé d'accidents de la grossesse (fausses
couches pendant les premier et deuxième trimestres, grossesses
extra-utérines, accouchements prématurés). L'association de
victimes DES France évalue à 160 000 le nombre d'enfants
exposés dans le pays, dont 80 000 femmes, qui sont les plus
vulnérables.
Distilbène

"il appartient à chacun des laboratoires
de prouver que son produit n'était pas à
l'origine du dommage"
Diethylstibestrol

La Cour de cassation a confirmé, jeudi
24 septembre, la responsabilité des
laboratoires pharmaceutiques UCB
Pharma et Novartis dans les maladies
provoquées par le Distilbène, un
médicament censé prévenir les fausses
couches et distribué jusqu'en 1977 en
France.
Excipients

Quatre accidents graves, dont trois
d’évolution mortelle chez des nouveauxnés hospitalisés en réanimation à la
suite de l’administration en perfusion
veineuse de ceftriaxone (Rocéphine°)
dans une solution contenant des sels de
calcium

Explication : formation d’un précipité
cristallin
Différence enfant-adulte : Une
population hétérogène





Prématurés
Enfants nés à terme (0-27 J)
Petits enfants (28J- 23M)
Enfants (2-11 ans)
Adolescents (12-18 ans)
Différence entre enfants et
adultes


Physiologique - Pharmacologique :
Action de l’organisme sur le
médicament (PK)





Absorption
Distribution
Métabolisme
Elimination
Action du médicament sur l’organisme
(PD)
Physiologie




Tête : Plus large
Système Nerveux : Barrière plus
perméable
Cœur-Vaisseaux : Volume total de sang
réduit
Poumon : Voies aériennes de calibre
réduit, besoin métabolique en O2 x 2
Physiologie



Activité enzymatique : 20% à 70% des
adults
Extraction rénale : 30 à 40% adulte
Peau : Perfusion sanguine plus élevée
Ontogénie

Développement de l’individu depuis
l’oeuf jusqu’à l’âge adulte
Différence entre enfants et
adultes

Absorption :




Surface de la peau
Surface et perméabilité de l’intestin
Diminution de la fonction pancréatique (<1
an)
Temps de transit plus important
Différence entre enfants et
adultes

Distribution

Nouveau-né = 80% d’eau, 1 à 2 ans = 55 à 60%
(= adulte)


Tissus adipeux diminué


La distribution des substances hydrosolubles augmente
Surdosage des substance lipophiles
Faible concentration et affinité des protéines
plasmatiques (concentration du médicament au
site récepteur)
Différence entre enfants et
adultes

Métabolisme

Maturation enzymatique, ontogénie




Glucuronoconjugaison
Déficience enzymatique
Parfois protecteur (paracétamol)
Clairance hépatique augmentée pour
certains médicaments (théophylline)
Métabolisme du paracétamol
sulfate
Foeutus et
nouveau-né
PARACETAMOL
glucuronide
Métabolite oxydée
Conjugué en glutathion
sulfate
PARACETAMOL
glucuronide
Adulte
Métabolite oxydée
Conjugué en glutathion
©Anders Rane, Febr 2004
Demi vie (heures) des
médicaments
Caféine
Carbamazépine
Diazépam
Indomethacin
Lidocaine
Nortriptyline
Pethidine
Phenazone
Phenylbutazone
Phenytoin
Theophylline
Tolbutamide
Nouveau-né
95
8-28
25-100
14-20
3
56
22
30-40
21-34
21
24-36
10-40
Adultes
4
21-36
15-25
2-11
1-2
18-22
3-4
2-4
12-30
11-29
3-9
4.4-9
Différence entre enfants et
adultes

Élimination


Filtration glomérulaire et sécrétion
tubulaire diminuée
Génétique? Sensibilité des récepteurs
La croissance

le rapport bénéfice risque Corticoïdes Asthme
Croissance et corticoïdes,
Asthme
Budesonide
N = 311
Placebo
N = 418
2.5 (nb/100 persan)
4.4(nb/100 persan)
Soins urgents pour 12 (nb/100 persasthme
an)
22 (nb/100 persan)
Changement de
taille (cm)
22.7
23.8*
Projection taille
adulte
174.8
(173.2 ± 9.5¹)
174.8
(173.9 ± 10.5¹)
Hospitalisation
¹Etude de cohorte, 9.5 ans en moyenne, vs fraterie
La fertitlité, Survivants de
cancer
Les enfants ne sont pas de petits
adultes!
En résumé :
 Immaturité enzymatique
 Passage cutané +++
 Passage de la barrière hématoencéphalique
 Élimination rénale + faible
 Organisme en croissance
Volume de sang
Vol total (ml)
Prélèvement (2 SEM)
Prématuré
120
3.6
A terme
144
9.6
Bébé < 3ans
320
36
Enfant <12 ans
1200
96
Volume de sang
Cole M et al. 2006
Est il possible de prédire à partir des
connaissances physio-pharmacologiques ?
scanner
IRM
(source : Service de Neurologie, CHU de Grenoble)
obstruction
CMRO2
R1
Métabolites
de l ’ATP
Métabolisme
énergétique
O2
R2
Ri
ATP
Transports
ioniques
Inversion du
transporteur
du glutamate
ADCw
Ke
Nai
DCE
glutamate
oedème
Cai
Récepteur
NMDA
reperfusion
Récepteur
AMPAkainate
nécrose
apoptose
ATP
R1
O2
NOS 2
astrocytair
e
Métabolisme
énergétique
NO
Rad Libres
NOS 1
neuronal
e
inflammation
La pratique actuelle?

AMM disponibles :


Les anti-infectieux, antalgiques
antipyrétiques, affections respiratoires et
ORL
Pas d’AMM :

Pathologies graves, rares
Utilisations hors AMM, en
France
Indication
Nb de prescription
(2522)
Nb de
médicaments hors
indications
(745)
Vaccination
385
63
Fièvre
328
19
Rhinopharyngite
259
106
Chalumeau, Arch Disease in Child 2000, 83 (6);502-5
Utilisation hors AMM, France
Nom
Nb prescription
hors AMM
Raison
Recommandati
on prescription
Rifamycine (œil)
18
Age
Non indiquée
Mucomyst
26
Indication
Restreint au
bronchiolite
Clamoxyl
10
Dose
>30 mois 25-50
mg/kg
Hepatite B
27
Voie
Sous cutanée non
indiquée
Chalumeau, Arch Disease in Child 2000, 83 (6);502-5
Utilisation hors AMM, France
Nb de prescription Hors AMM
Nouveau-né
116
70%
Bébé
1327
27%
Enfants
896
30%
Adolescent
84
35%
Total
2423
31%
Utilisation hors AMM, Europe
Conroy, BMJ 2000; 320: 79-82
Le poids des effets
indésirables chez l’enfant
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Définitif
Probable
Possible
Analgesiques
Anticonvulsivant
Antibiotiques
9,53% (intervalle de confiance (6,81 ; 12,21)) Impicciatore P et al.
Br J Clin Pharmacol 2001;52(1):77-83.
Le poids des effets
indésirables
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Nb EIM
Incidence/1000
0-1 an
>1-4
>4-7
ans
>7-14
ans
Menniti-Ippolito, Lancet 2000, vol 355, 1613-14
Conséquence de prescription
hors indication

En ambulatoire:


Multiplie de risque de survenue d’un EIM par 4
En hospitalisation:

73 % des prescriptions associées à la survenue
d’un EIM grave impliquent des médicaments ne
possédant pas d’AMM ou d’indication dont plus de
71 % sont hors indication pour l’âge du patient. La
fréquence des EIM a été plus importante avec les
prescriptions hors AMM (6% vs 3,9%).
Besoin d’information de haut
niveau de preuve, essais cliniques

Effets bénéfiques




Forme galénique adaptée
La Cinétique
Relation entre la Dose et l’effet
Effets indésirables

Evaluation du rapport bénéfice risque
L’évaluation des médicaments chez
l’enfant, domaines orphelins (Afssaps)
Besoins
Anticancéreux
Étude sécurité à long terme
Information RCP
Formulation adaptée
Étude Pharmacocinétique < 1 an
HTA et Insuffisance
Cardiaque
Formes orales de présentation
adaptée
Absence d’AAII
B Bloquants pour les tranches
d’âge
Douleur
Étude pharmacocinétique
Absence d’information de haut
niveau de preuve, essais cliniques

Les EC :







Maladies souvent rares
Difficulté de recrutement
Méconnaissance de l’éthique des essais
cliniques
Problème des investigations invasives
Nécessité de suivi à long terme
Rôle des associations de parents
Exemple de cancer
Conclusion


Besoin d’études précliniques et cliniques
spécifique à la population pédiatrique
En attendant :


Tenir comptes des particularités
biologiques
Nécessité d’une surveillance accrue