Génétique 2

1
Consultations de génétique
 Interrogatoire
 Généalogie
 Examen
Clinique
 Photographies avec le consentement des
patients
 Examens Complémentaires
2
Consanguinité
3
36
A
B
D
C
F
G
E
4
37
AD
AR
DLX
RLX
Mito
Mito
LY
5
Transmission
héréditaire ou génétique ?
L’origine génétique d’un caractère est facile
à croire mais…difficile à démontrer!!
Même génome
mais différentes saisons !
Même génome mais différents sols !
(bleu dans un sol avec pH acide) 6
Famille 1: Quelle ségrégation ?
Hypothèse: lié au chromosome X
Une transmission père fils est incompatible
avec une liaison au chromosome X
7
Quelle ségrégation ?
m/m
m/+
m/+
m/+
m/m
m/m
m/m
m/m
m/m
m/m
Hypothèse: Autosomique récessif
Fréquence de la mutation trop importante
8
Quelle ségrégation ?
m/+
m/+
m/+
m/+
m/+
m/+
m/+
Hypothèse: Autosomique dominant
Solution la plus parcimonieuse
9
Quel génotype ?
m/+
m/+
m/+
m/+
?
m/+
m/+
m/+
Pénétrance complète de la maladie (p=1) : +/+
Pénétrance incomplète de la maladie +/+ ou m/+
10
(p)
(1-p)
Pénétrance
La pénétrance est complète: p=1
Dans tous les cas l’individu porteur du génotype m/+
(dominante) ou m/m (récessive) est malade.
La pénétrance est incomplète: p=0,8
Dans 80% des cas l’individu porteur du génotype m/+
(dominante) ou m/m (récessive) est malade.
Dans 20% des cas l’individu porteur du génotype m/+
(dominante) ou m/m (récessive) n’est pas malade.
11
Anonychia
12
Anonychia
13
Neurofibromatose
14
Neurofibromatose
15
Quel risque?
m/+
m/+
m/+
m/+
?
m/+
m/+
m/+
16
Quel risque?
m/+
m/+
m/+
m/+
m/+
m/+
m/+
1/2 [m]
1/2 [+]
17
Famille 2: Quelle ségrégation ?
m/+
m/+
m/+
m/m
m/+
m/+
m/+
m/+
m/m
18
Consanguinité
Au moins un ancêtre commun
 La consanguinité a pour conséquence d'augmenter la
fréquence des homozygotes.
 L'homozygotie va favoriser l'apparition de maladies
récessives, si le ou les ancêtres communs étaient porteurs
d'une mutation délétère récessive.
 Même mutation sur les deux chromosomes (paternel et
19
maternel).
Famille 3: Quelle ségrégation ?
Xm/Y
Xm/+
Xm/Y
Xm/+
Xm/+
Dominant lié au chromosome X
- Pas de transmission père fils
- Tous les filles d’un père atteint sont atteintes
20
Famille 4: Quelle ségrégation ?
Récessif lié au chromosome X
21
Hérédité Chromosomique
Analyse dysmorphologique
22
CARYOTYPE NORMAL (GTG)
46, XX
23
Syndromes microdélétionnels
traits communs
•Identification clinique
•Leur taille est mineure (environ «3 mégabases)
•Ils surviennent en général « de novo »
•Le phénotype est attribué
à la perte de gènes contigus
24
Di George 22q11
Sd vélo-cardio-facial
Insuffisance vélo-pharyngée +ouFente labio-palatine
Dysmorphie faciale
Anomalies cardiaques
Hypoplasie thymique et hypocalcémie
Grandes variabilités phénotypiques
25
Exemples
Sd de Prader-Willi et Angelman -> 15q11-q12
Sd de Smith-Magenis -> 17p11.2
Sd de Williams Beuren -> 7q11.23
Sd de Miller Dieker-> 17p13.3
Sd de Di George-> 22q11
Sd Rubinstein Taybi-> 16p13.3
26
Sonde locus spécifique de la région 3p25 englobant le gène
responsable de la maladie de Von Hippel-Lindau. Sonde marquée
à la biotine détectée par immunofluoresence par la FITC, contre
colorant : IP.
27
28
29
Cas clinique
 Claire
4
ans 1/2
 Retard des acquisitions
 Marche
acquise à 15 mois
 Retard de langage
 Troubles de l’articulation (rhinolalie)
 Niveau 3 ans pour 4 ans
30
Microdélétion du 22
 Fréquence
importante
 1/4000
 Présentation
 Syndrome
de Di-Georges
 Présentation
 Retard
néonatale malformative
infantile
pyschomoteur modéré (60-80)
 Dysmorphie
subtile
 Caryotype normal
31
Microdélétion du
Chromosome 22
 Hérédité
 Sporadique
 Rare
 Locus
dominance (10%)
génétique
 Chromosome
22
 Microdélétion
 Syndrome
des gènes contigus
32
Dysmorphie faciale
 Difficile
 Petites
fentes palpébrales (blépharophimosis)
 Paupière
entourant trop l’iris
 Pas d’anomalie d’obliquité
 Hyperplasie
 Aspect
des os propres du nez
en pont du nez des nouveau-nés
 Petite
bouche dans le prolongement du nez
 Microrétrognathie
33
Dysmorphie du syndrome de
Di-georges
 Hyperplasie
des OPN
 Petite bouche
 Blépharophimosis
 Hypertélorisme
 Oreilles basses et décollées
 Microrétrognathie
34
Présentation infantile
 Retard
psychomoteur modéré
 Portant
essentiellement sur le langage
 Rhinolalie
 Profil
ouverte dans 50% (voile court)
neuropsychologique
 Enfant
inhibé, timide
 Langage peu utilisé (rhinolalie sévère)
 Troubles psychologiques fréquent
 10%
de schizophrénie
35
Microdélétion du
Chromosome 22
 Hérédité
 Sporadique
 Rare
 Locus
dominance (10%)
génétique
 Chromosome
22
 Microdélétion
 Syndrome
des gènes contigus …..
36
37
38
Microdélétion Di george
39
Microdélétion
EX: Syndrome de Williams
 Mathieu
1
an
 Retard discret des acquisitions
 Cardiopathie
supravalvulaire de l ’aorte
 Sténose Artère pulmonaire
 Sténose
 Hypercalcémie
néonatale
 Dysmorphie spécifique
40
Génétique du syndrome de
Williams
 Hérédité
 Sporadique
 Rare
dominance
 Locus
génétique
 Chromosome
7
 Microdélétion
7q11
 Hémizygotie au locus Elastine
Délétions
 Autres gènes de la région: LIM Kinase 1 …..

41
42
Williams Beuren
43
Williams Beuren
44
Microdélétion Williams
45
Syndromes acquis
Syndrome de l’alcoolisme fœtal
46
Autres « maladies héritées »,
non génétiques
 Syndrome
d’Alcoolisme fœtal
 Sous-diagnostiqué
 10
à 20% des QI 50-80 ?
 1/1000 naissances en France
 Tableau
malformatif
 RCIU
précoce
 Malformations possibles
CIV, CIA
 Fentes labiales ou labiopalatines

47
Présentation clinique
 RCIU
avec PC non conservé
 Dysmorphie faciale
 Philtrum
long, lisse et bombé
 Fentes palpébrales étroites …
 Malformations
 Hypoplasie
des phalanges distales
 CIA, CIV, fentes faciales
48
Hérédité non mendélienne
?
49
Hérédité multifactorielle
 Maladies
ou traits pour lesquels il existe une
tendance familiale
 Absence
de distribution mendélienne
 Combinaison
de multiples facteurs
génétiques et environnementaux
50
Hérédité multifactorielle
 Hérédité
multifactorielle : combinaison de
facteurs génétiques avec ou sans effet de
l’environnement
 Hérédité
polygéniques : effet cumulatif de
variations génétiques touchant différents
gènes
51
Hérédité multifactorielle
 Répondent
à ce modèle d’hérédité
 Malformations
congénitales (fente labio
palatine, pied bot, spina bifida….)
 Maladies
communes : HTA, diabète,
cancers,obésité….
52
Hérédité multifactorielle
 Le
risque de récurrence est plus élevé
lorsque plusieurs individus sont atteints
dans la famille.
 Ceci
est fondamentalement différent de
l’hérédité mendélienne, récessive ou
dominante, dans laquelle le risque est
toujours le même, quel que soit le nombre
d’individus atteints.
53
Hérédité non mendélienne
?
54
Hérédité multifactorielle
 Le
risque est d’autant plus élevé que la
malformation est sévère. Exemple: après la
naissance d’un enfant porteur d’une fente
labiale unilatérale, le risque de récurrence
dans la fratrie est de 2,5 %.
 Ce risque est de 6 % s’il s’agit d’une
malformation bilatérale avec fente palatine.
55
Hérédité multifactorielle
 Lorsque
l’affection est plus fréquente dans un
sexe, le risque de récurrence est plus élevé pour
les apparentés d’individus atteints du sexe le
moins souvent touché.
Exemple : la sténose du pylore est 5 fois plus
fréquente chez les garçons : risque :
fils d’homme atteint = 1/18
 fille d’homme atteint = 1/42
 fils de femme atteinte = 1/5
 fille de femme atteinte = 1/14

56
Hérédité multifactorielle

Il existe une tendance familiale nette. Le risque pour les
apparentés du premier degré est approximativement égal à
la racine carrée du risque de la population générale. (ex;
1/900 )

Risque est de 1/30

Il est d’autant plus élevé que la maladie est plus rare dans
la population générale.

Le risque de récurrence est plus faible chez les apparentés
du deuxième degré que chez ceux du premier degré et
décroît rapidement dès que le degré de parenté diminue.
57
Degré de parenté

Les apparentés au premier degré (parents, enfants,
frères-soeurs), qui partagent avec l’individu atteint
la moitié de leurs gènes, ont une courbe de
susceptibilité très déplacée vers la droite

Les apparentés au deuxième degré (oncles, tantes,
neveux), qui partagent 1/4 de leurs gènes, auront
une courbe plus proche de celle de la population
générale
58
Degré de parenté
59
Hérédité multifactorielle
 Le
risque est plus élevé lorsqu’il existe une
consanguinité parentale.
 RISQUE
RELATIF :
 le risque de développer la maladie pour
l'apparenté / entre le risque de la population
générale
60
Fente labiopalatine:
prévalence en population générale : 1/1000
Parenté
% d'atteints
RisqueRelatif
Fratrie
4,1
X 40
Enfants
3,5
X 35
Oncles-tantes
0,7
X7
Neveux
0,8
X8
61
Hérédité polygénique :
notion de gènes de susceptibilité
La plupart des mutations impliquées dans l’hérédité multifactorielle
•
•
•
•
•
sont des polymorphismes ou variants génétiques.
Ces mutations ou polymorphismes :
sont fréquentes et peuvent se retrouver chez des individus non
atteints
sont plus fréquentes dans la population des individus atteints
sont souvent des variants "fonctionnels"
modifient légèrement l’activité de la protéine peuvent accroître
la SUSCEPTIBILITE ou la PREDISPOSITION
à certaines maladies.
62
Hérédité multifactorielle
 C’est
ce que l’on appelle les facteurs
génétiques de susceptibilité.
Souvent, chaque mutation confère un risque
relatif faible, qui s'ajoute à celui des autres
63
Aspects Légaux
64
Aspects légaux du conseil
génétique
 Etude
des caractéristiques génétiques doit être
volontaire
 Dépistage
pré-symptomatique est encadré légalement
Psychologue et temps de réflexion
 Droit de ne pas savoir !!!

 Respect
du secret médical
 Pas
d’arbres généalogiques généraux révélant le statut
des apparentés
 Gestion des fausses paternités
 Pas de contact possible des autres branches de la famille
65
Aspects psychologiques du
conseil génétique
 Consultation
de conseil génétique
 Pas
neutre
 Remue toute la culpabilité des familles
 Être
hétérozygote= rendre malade son enfant
 S’être trompé de partenaire (pas de risque avec un autre ..)
 Pas juste !!
 révèle
des secrets de famille
 Déni et refus du conseil génétique fréquent
 Consultation
des conjoints inquiets
 Début de grossesse
66
Annonce du handicap
 Vous
serez au premier plan
 Travail
en équipe
 Annonce handicap = traumatisme définitif des
parents
 Précautions
d’usage
Disponibilité (au moins 1H)
 Ne pas être dérangé (BIP, téléphone…)
 Les deux parents
 Proposer prise en charge

67
Annonce handicap
 Annonce
de ce qui est certain
 Les
mots utilisés restent gravés
 Surdité traumatique
 Tout
n’est pas compris
 Rester disponible juste après (le temps de réfléchir…)
 Angoisse
du soignant
 Eviter
décharge angoisse, fuite en avant,
mensonge…. (on a tous tout fait !)
 Embrayer
sur prise en charge
68
En général
 Passage
par étapes
 Déni
 Respecter
si ne nuit pas à la prise en charge
 État psychologique différent d ’une personne à
l ’autre...
 Colère
 Dépression
 Reconstruction
 Long
+++
69
Relation Médecin - Patient
Information
Confidentialité
70
5
 Code
de Déontologie - Art. 35 :
 Le
médecin doit à la personne qu'il examine [...],
ou qu'il conseille, une information loyale, claire
et appropriée sur son état, les investigations [...]
qu'il lui propose. [...] Il tient compte de la
personnalité du patient dans ses explications et
veille à leur compréhension.
 Code
de Déontologie - Art. 36 :
 Le
consentement de la personne examinée [...] doit
être recherché dans tous les cas. [...]
71
6
 Loi
n° 2002-303 - Art. L. 1110-4 :
 Toute
personne prise en charge par un professionnel,
[...] a droit au respect de sa vie privée et au secret des
informations la concernant.
[...]
 Deux
ou plusieurs professionnels de santé peuvent
toutefois, sauf opposition de la personne dûment
avertie, échanger des informations relatives à une
même personne [...].
 Afin de garantir la confidentialité des informations
médicales [...], leur conservation sur support
informatique, comme leur transmission par voie
électronique entre professionnels, sont soumises à des
72
règles définies par décret en Conseil d'Etat [...].
7
 Loi
n° 2002-303 - Art. L. 1110-4 (suite) :
 En
cas de diagnostic ou de pronostic graves,
le secret médical ne s'oppose pas à ce que la
famille, les proches [...] ou la personne de confiance
[...] reçoivent les informations nécessaires destinées
à leur permettre d'apporter un soutien direct à celleci, sauf opposition de sa part.
 Le
secret médical ne fait pas obstacle à ce que les
informations concernant une personne décédée
soient délivrées à ses ayants droit, [...].
73
8
 Code

de la Santé Publique. Art. L. 1131
En cas de diagnostic d'une anomalie génétique grave
[...], le médecin informe la personne ou son représentant
légal des risques que son silence ferait courir aux
membres de sa famille potentiellement concernés dès lors
que des mesures de prévention ou de soins peuvent être
proposées à ceux-ci.
[...]
 L'information
communiquée est résumée dans un
document signé et remis par le médecin à la personne
concernée, qui atteste de cette remise. [...] l'obligation
d'information à la charge du médecin réside dans la
délivrance de ce document à la personne ou à son
74
représentant légal.[...]
9
 Code
de la Santé Publique. Art. L. 1131 (suite) :
 La
personne concernée, [...] peut choisir d'informer sa
famille par la procédure de l'information médicale à
caractère familial. Elle indique alors au médecin le
nom et l'adresse des membres de sa famille dont elle
dispose, en précisant le lien de parenté qui les unit.
 Ces
informations sont transmises par le médecin à
l'Agence de la biomédecine qui informe, par
l'intermédiaire d'un médecin, les dits membres de
l'existence d'une information médicale à caractère
familial susceptible de les concerner et des modalités
75
leur permettant d'y accéder.
10
 Code
de la Santé Publique. Art. L. 1131 (suite)
 Le
fait pour le patient de ne pas transmettre
l'information relative à son anomalie génétique
dans les conditions prévues au troisième alinéa ne
peut servir de fondement à une action en
responsabilité à son encontre. [...]
76
11
 Loi
2002-303 - Art. L. 1111-2 (suite) :
 Toute
personne a le droit d'être informée sur son état
de santé [...], sur les différentes investigations,
traitements ou actions de prévention [...], leur utilité,
leur urgence éventuelle, leurs conséquences [...].
 Cette information est délivrée au cours d'un entretien
individuel.
 La
volonté d'une personne d'être tenue dans
l'ignorance d'un diagnostic ou d'un pronostic doit être
respectée, [...].
77
12
 Loi
2002-303 - Art. L. 1111-2 (suite) :
 Les
droits des mineurs ou des majeurs sous tutelle [...]
sont exercés, selon les cas, par les titulaires de
l'autorité parentale ou par le tuteur [...].
 Loi
2002-303 - Art. L. 1111-5 :
 Les
intéressés ont le droit de recevoir eux-mêmes une
information et de participer à la prise de décision les
concernant, d'une manière adaptée
soit à leur degré de maturité s'agissant des mineurs,
soit à leurs facultés de discernement s'agissant des
majeurs sous tutelle.
78
13
 Loi
2002-303 - Art. L. 1111-4 :
 Toute
personne prend [...] les décisions concernant sa santé.
Le médecin doit respecter la volonté de la personne après
l'avoir informée des conséquences de ses choix.
 Aucun acte médical [...] ne peut être pratiqué sans le consentement
libre et éclairé de la personne et ce consentement peut être retiré à
tout moment.
 Lorsque la personne est hors d'état d'exprimer sa volonté, aucune
intervention ou investigation ne peut être réalisée, [...]
sans que la personne de confiance [...], ou à défaut, un de ses
proches ait été consulté.
 Le consentement du mineur ou du majeur sous tutelle doit être
systématiquement recherché s'il est apte à exprimer sa volonté et à
participer à la décision. [...]
79
14
Accès au dossier
 Art.
L. 1111-7 :
 Toute
personne a accès à l'ensemble des informations
concernant sa santé détenues par des professionnels
et établissements de santé [...], résultats d'examens,
comptes rendus de consultation, [...] des protocoles et
prescriptions [...], à l'exception des informations [...]
recueillies auprès de tiers [...], directement ou par
l'intermédiaire d'un médecin [...].
 La présence d'une tierce personne [...] peut être
recommandée par le médecin [...].
80
15
Sites de génétique
 Orphanet
 adresse
 Base
: http://orphanet.infobiogen.fr
de données en français
Descriptif des maladies génétiques
 Adresse des associations de malades
 Possibilité de poser des questions à l’équipe INSERM
 SC11 à Broussais

 OMIM
 adresse
 Infos
: http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim
génétiques complète, en anglais
81
Références
82