Bactériémies à Staphylococcus aureus

Bactériémies à Staphylococcus aureus
De la clinique à la recherche
Dr E Bille
Service de Microbiologie
CHU Necker Enfants – Malades
Bactériémie
Définition
Définition : infection générale due à des décharges massives et répétées dans le sang
de bactéries pathogènes issues d'un foyer septique
Principal moyen de diagnostic : hémoculture pratiquée devant tout syndrome fébrile à
l’hôpital (aérobie et anaérobie), prélevées au moment des pics fébriles
Recherche de la porte d'entrée et des foyers secondaires
Bactériémie persistante = bactériémie supérieure ou égale à 7 jours
Bactériémie récurrente = bactériémie supérieure à 30 jours
Bactériémie résolutive = bactériémie inférieure à 7 jours (HC négative 2-4 jours après la dernière)
Bactériémie
Epidémiologie
Répartition des espèces isolées de sepsis
Sur 904 patients avec bactériémie
-Escherichia coli (223)
-Staphylococcus aureus (161) SARM (20=12%)
-Streptococcus pneumoniae(137)
-Autres streptocoques (89)
-Klebsiella spp. (87)
-Staphylocoque à coagulase négative (85)
-Pseudomonas aeruginosa (82)
-Polymicrobien (349)
Harbarth et al., Am J Med 2003, 115:529-35
Hôpitaux Américains, Canadiens et Européens
SARM = Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline
Bactériémie
Epidémiologie
Principaux microorganismes responsables de bactériémie
SARM = 39% des S. aureus
D’après Fluit et al., Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001; 20:617-25
USI - Hôpitaux Européens
Bactériémies à Staphylococcus aureus
Facteurs de risque
Facteurs de risque de bactériémie à S. aureus :
• Fort taux de colonisation
• Corps étrangers (KT veineux centraux ou périphériques, prothèses)
• Immunosuppression (cancer, diabète)
• Corticoïdes
• Alcool
Lowy, Staphylococcus aureus infections, 1998, The New England Journal of Medicine, 520-532
Septicémies à Staphylococcus aureus
Complications
Complications des septicémies à S. aureus :
Mortalité : 11 à 43 % (non traité 80%)
- Endocardites
- Localisations métastatiques (os, articulations, reins, poumons)
- Choc septique
- Rechute
Lowy, Staphylococcus aureus infections, 1998, The New England Journal of Medicine, 520-532
Facteurs de risque d’endocardites :
- Maladies valvulaires cardiaques
- Antériorités d’endocardite
- Utilisation de drogue IV
- Origine communautaire de la bactériémie
- Porte d’entrée inconnue
Pourcentage d’endocardites
- Dans les bactériémies communautaires : 6 à 64% (21%)
- Chez les utilisateurs de drogue IV :
38 à 67% (35%)
- Dans les bactériémies nosocomiales :
2 à 17% (5%)
Chang et al., A prospective multicenter study of Staphylococcus aureus bacteremia, 2003, CID, 82:322-332
Sites de la complication métastatique de 244 patients
avec une bactériémie à S. aureus
Fowler et al., Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance with recommandations of
infectious diseases specialists : experience with 244 patients, CID 1998, 27:478-86.
Devenir 12 semaines après le début de la bactériémie
à S. aureus chez 244 patients
Fowler et al., Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance with recommandations of
infectious diseases specialists : experience with 244 patients, CID 1998, 27:478-86.
Problématique
Pourquoi existent-ils des échecs malgré un traitement antibiotique ?
(cas de septicémies persistantes et/ou récurrentes et/ou mortalité)
- inhérent au patient
Foyers primaires non retrouvés, non éradiqués, foyers secondaires non recherchés
- inhérent au docteur
Inadéquation de l’antibiothérapie, retard thérapeutique,
non réalisation d’examen d’exploration, mauvaise durée de traitement
- inhérent à la souche
Différence entre SARM et SASM, résistances, résistance hétérogène,
facteurs de virulence spécifiques
Jensen et al. Treatment and outcome of Staphylococcus aureus bacteremia
Etude prospective de 278 cas de bactériémies à Staphylococcus aureus
Taux de mortalité significativement plus élevé :
Non éradication du foyer d’infection primaire bactérien
Choc septique
Moins de 4g par jour de dicloxacilline
Âge : plus de 60 ans
Taux de récurrence significativement plus élevé :
Moins de 3g par jour de dicloxacilline
Présence d’un foyer secondaire
Jensen et al., Arch Intern Med 2002, 162:25-32
Problématique
Pourquoi existent-ils des échecs malgré un traitement antibiotique ?
(cas de septicémies persistantes et/ou récurrentes et/ou mortalité)
- inhérent au patient
Foyers primaires non retrouvés, non éradiqués, foyers secondaires non recherchés
- inhérent au docteur
Inadéquation de l’antibiothérapie, retard thérapeutique,
non réalisation d’examen d’exploration, mauvaise durée de traitement
- inhérent à la souche
Différence entre SARM et SASM, résistances, résistance hétérogène,
facteurs de virulence spécifiques
Ibrahim et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on
patient outcomes in the ICU setting
Leibovici et al. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream
infection
Harbarth et al. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of
immunomodulating therapy for severe sepsis
Impact négatif d’un traitement initial inapproprié (taux de mortalité hospitalière significativement
plus élevé)
Ibrahim et al.
147/492 (30%) traitement inadéquat dont 62% de taux de mortalité
345/492 (70%) traitement adéquat dont 28% de taux de mortalité (p<0,001)
Leibovici et al. 1255/3413 (37%) traitement inadéquat dont 34% de taux de mortalité
2158/3413 (63%) traitement adéquat dont 20% de taux de mortalité (p=0,0001)
Harbarth et al. 211/468 (45%) traitement inadéquat dont 39% de taux de mortalité
257/468 (55%) traitement adéquat dont 24% de taux de mortalité (p<0,001)
Ibrahim et al. Chest 2000, 118:146-55
Leibovici et al. J Intern Med 1998, 244:3786
Harbarth et al. Am J Med 2003, 115:529-35
Ibrahim et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on
patient outcomes in the ICU setting
Leibovici et al. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream
infection
Harbarth et al. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of
immunomodulating therapy for severe sepsis
Traitement initial inapproprié dans les cas de :
Entérocoque résistant à la Vancomycine
Candida
SARM
SCN
Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophila, Acinetobacter sp
Ibrahim et al. Chest 2000, 118:146-55
Leibovici et al. J Intern Med 1998, 244:3786
Harbarth et al. Am J Med 2003, 115:529-35
Chang et al. A prospective multicenter study of Staphylococcus aureus bacteremia
Incidence of endocarditis, risk factors for mortality, and clinical impact of methicillin resistance
Etude observationnelle de 554 épisodes de bactériémies à S. aureus
Analyse multivariée : Vancomycine
prédispose à la rechute (par rapport à
Nafcilline)
Chang et al., Medicine, 2003, 82:333-339
Fowler et al. Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance
with recommandation of infectious diseases specialist: Experience with 244 patients
Une équipe d’infectiologues a donné ses recommandations pour chaque cas de bactériémie à S. aureus.
Recommandations
- Ablation de tous les foyers d’infection comme les KT
- Surveillance par hémoculture après début du traitement antibiotique
- Echographie transoesophagienne à 5-7 jours du traitement antibiotique
- Traitement par -lactamine quand possible
Fowler et al., CID, 1998, 27:478:86
Fowler et al. Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance
with recommandation of infectious diseases specialist: Experience with 244 patients
132 patients avec recommandations suivies (54,1%)
112 patients avec recommandations non suivies (45,9%)
Devenir 12 semaines après le début de la bactériémie à S. aureus chez 244 patients
Moins de rechute quand suivi des recommandations des infectiologues (même si prise en compte
du terrain, des facteurs thérapeutiques et de la souche)
Fowler et al., CID, 1998, 27:478:86
Problématique
Pourquoi existent-ils des échecs malgré un traitement antibiotique ?
(cas de septicémies persistantes et/ou récurrentes et/ou mortalité)
- inhérent au patient
Foyers primaires non retrouvés, non éradiqués, foyers secondaires non recherchés
- inhérent au docteur
Inadéquation de l’antibiothérapie, retard thérapeutique,
non réalisation d’examen d’exploration, mauvaise durée de traitement
- inhérent à la souche
Différence entre SARM et SASM, résistances, résistance hétérogène,
facteurs de virulence spécifiques
Cosgrove et al. Comparaison of mortality associated with methicillin-resistant
and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteriemia: a meta-analysis
Méta-analyse regroupant 31 études et 3963 patients
24 études (77,4%) : pas de différence significative dans le taux de mortalité entre SARM et SASM
7 études (22,6%) : taux de mortalité significativement supérieur associé aux bactériémies à
SARM
Résultats combinés des 31 études : taux de mortalité significativement supérieur associé aux
bactériémies à SARM (p<0,001) même quand ajustement sur comorbidité et sévérité de la maladie
Questions :
- Souches de SARM plus virulentes ?
- Vancomycine : mauvais antibiotique ?
- Retard à l’administration de l’antibiotique efficace par mauvaise appréciation du risque de SARM?
Cosgrove et al., Clin Infect Diseases, 2003, 236:53-9
Melzer et al. Is methicillin-resistant Staphylococcus aureus more virulent than methicillinsusceptible S. aureus ?
A comparative cohort study of British patients with nosocomial infection and bacteremia
Etude de 815 patients avec bactériémie nosocomiale à S. aureus
Papiers antérieurs :
In vitro, pas de différence de virulence entre SASM et SARM
In vivo, résultats contradictoires entre SASM et SARM
Différence significative entre le groupe SARM et le groupe SASM :
-SARM plus âgés
-SARM en USI
-SARM à partir de plaies sternales
-SARM mortalité plus élevée (mais si ajustement sur services, site primaire -> NS)
-SASM en hémodialyse
Pas de différence :
-Dissémination secondaire
Melzer et al., Clin Infect Diseases 2003, 27:1453-60
Problématique
Pourquoi existent-ils des échecs malgré un traitement antibiotique ?
(cas de septicémies persistantes et/ou récurrentes et/ou mortalité)
- inhérent au patient
Foyers primaires non retrouvés, non éradiqués, foyers secondaires non recherchés
- inhérent au docteur
Inadéquation de l’antibiothérapie, retard thérapeutique, non réalisation d’examen
d’exploration, mauvaise durée de traitement
- inhérent à la souche
Différence entre SARM et SASM, résistances, résistance hétérogène,
facteurs de virulence spécifiques
Résistance aux glycopeptides
France
1992 : isolement de SARM Teico I (CMI 8 à 16) et Vanco S (CMI 2)
1995 : Echec traitement Vanco, SARM Teico R (CMI 16) et Vanco I (CMI 8)
1998-1999 : diffusion d’un clone renfermant des sous-populations Vanco I.
CA-SFM
Souches sensibles :
CMI ≤ 4 g/mL
Souches intermédiaires : 4 < CMI ≤ 16 g/mL
Souches résistantes :
CMI > 16 g/mL
Résistance à la Vancomycine : 2 possibilités
1- Souches intermédiaires
GISA ou VISA
2- Sous-population plus résistante Hétéro VISA (1/105-106)
BEH N°23/2000, Le point sur la situation épidémiologique actuelle de Staphylococcus aureus de sensibilité
diminuée aux glycopeptides (Vancomycine et Téicoplanine) en France
Khosrovaneh et al. Frequency of reduced Vancomycin susceptibility and heterogeneous
subpopulation in persistent or recurrent methicillin-resistant Staphylococcus aureus
bacteremia
Etude de 22 souches SARM de patients avec bactériémies persistantes ou récurrentes
- CMI vanco sur souches initiales et souches suivantes
- Recherche de population hétérorésistante
Résultats
-2 patients avec CMI vanco augmentées
-3 patients avec souches hétérorésistantes
Conclusion
Hétérorésistance est rare parmi les SARM isolés de patients avec bactériémies
persistantes et récurrentes.
Populations résistantes ne jouent pas de rôle majeur dans la persistance ou les
rechutes
Khosrovaneh et al., Clin Infect Diseases 2004, 38:1328-30
Charles et al. Clinical features associated with bacteremia due to heterogeneous
Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus
Etude de 53 bactériémies à SARM
Comparaison des souches Vanco S (48) avec souches hétéroVISA (5)
Pas de différence
-Âge
-Comorbidités
-Nombre d’admission précédente à l’hôpital
-Passé antibiotique
-Taux de mortalité à 1 mois
Souches hétéroVISA associée à
-Présence d’un dispositif infecté ou d’un abcès ou d’une endocardite
-Echec du traitement par la Vancomycine
-Durée plus longue de la fièvre
-Nombre d’hémocultures positives plus élevé
-Nombre de jours de bactériémie plus grand
-Vancocinémie plus faible pendant la première semaine de traitement
Charles et al., Clin Infect Diseases 2004, 38:448-51
Charles et al. Clinical features associated with bacteremia due to heterogeneous
Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus
Etude de 53 bactériémies à SARM
Comparaison des souches Vanco S (48) avec souches hétéroVISA (5)
Conclusion
Présence d’une charge bactérienne importante
Et
Persistance de la fièvre
Et
Bactériémie persistante
Charles et al., Clin Infect Diseases 2004, 38:448-51
Potentiels marqueurs
de souches
HeteroVISA
Problématique
Pourquoi existent-ils des échecs malgré un traitement antibiotique ?
(cas de septicémies persistantes et/ou récurrentes et/ou mortalité)
- inhérent au patient
Foyers primaires non retrouvés, non éradiqués, foyers secondaires non recherchés
- inhérent au docteur
Inadéquation de l’antibiothérapie, retard thérapeutique,
non réalisation d’examen d’exploration, mauvaise durée de traitement
- inhérent à la souche
Différence entre SARM et SASM, résistances, résistance hétérogène,
facteurs de virulence spécifiques
Staphylococcus aureus
Cocci à Gram positif non capsulé, disposés en amas
Anaérobie facultatif
Croissance rapide sur milieu usuel à 37°C, pigment jaune-orange
Croissance NaCl 15%
Catalase +
Oxydase Coagulase +
Fermentation mannitol +
DNase +
Staphylococcus aureus
Epidémiologie
Bactéries ubiquitaires et saprophytes contaminant les surfaces, l'air et l'eau
Homme = principal réservoir
Portage sain dans les régions nasales, les aisselles, le périnée, les mains...
Porteurs persistants : 10 à 35% (une seule souche)
Porteurs intermittents : 20 à 75% (plusieurs souches)
Non porteurs :
5 à 50%
Infections nosocomiales : rôle important joué par les staphylocoques
Transmission intra ou interhumaine par contact direct (rarement par une source
environnementale)
Kluytmans and Wertheim, Nasal Carriage of Staphylococcus aureus and Prevention of Nosocomial Infections,
2005 Infection. 33:3-8
Pouvoir pathogène
Staphylococcus aureus
Deux types de syndromes
Toxi-infections ou toxémies staphylococciques et Infections suppuratives
Toxémies :
- Syndrome d’exfoliation généralisée (exfoliatines)
- Syndrome de choc toxique staphylococcique
(TSST-1 et/ou entérotoxines)
- Toxi-infections alimentaires
Infections suppuratives :
- Infections de la peau et tissus mous
(folliculite, impétigo, furoncles, anthrax,
panaris, cellulites…)
- Infections du tractus respiratoire
- Infections du SNC
- Infections urinaires
- Infections endovasculaires et valvulaires
cardiaque
- Infections musculaires et osseuses
Staphylococcus aureus
Composants et produits
Génome :
Chromosome circulaire (2800 kb) avec prophages, plasmides et transposons
Gènes de virulence et de résistance aux antibiotiques sur le chromosome
et sur les éléments extrachromosomiques
Facteurs de virulences :
 Protéines de surface (colonisation, adhésion)
 Invasines (invasion, diffusion)
 Facteurs inhibant la phagocytose
 Toxines qui lèsent les cellules et provoquent les syndromes pathologiques
S. aureus
Protéines de surface (colonisation, adhésion)
5 protéines de surface « réceptrices » :
1- Protéines A (Spa)
2- Protéine de liaison au collagène (Cna)
Retrouvée dans les souches isolées d’ostéomyélites et d’arthrites septiques
3- Protéine de liaison à la fibronectine (FnBP)
Adhésion aux caillots plasmatiques et aux biomatériaux
4- Protéine de liaison au fibrinogène - Clumping factor (Clfa)
Agrégation des bactéries en présence de plasma - Adhésion aux caillots et tissu traumatique
5- Protéine de liaison à l’élastine (EbpS)
Invasines (invasion, diffusion)
• Staphylokinase ou fibrinolysine : activateur du plasminogène, responsable
de la dislocation du caillot et peut-être de la formation d’emboles septiques
• Hyaluronidase (capable de dégrader le tissu conjonctif)
Résistance à la phagocytose
• Capsule
90% des souches cliniques ont un polysaccharide capsulaire
Rôle dans la protection de la phagocytose et dans la formation d’un biofilm
(exopolysaccharides ou glycocalix)
11 sérotypes différents :
- 1 et 2 = macrocapsule
- 5 et 8 = 75% des isolats cliniques
- 5 : la majorité des SARM
• Protéine A
Liaison au IgG par leur région Fc (propriétés d’antiphagocytose)
• Coagulase : se lie à la prothrombine (=staphylothrombine) et est responsable de la
formation d’un caillot endoveineux au site de la thrombophlébite (protection)
Staphylococcus aureus
Composants et produits
Toxines
- Peptidoglycane
Activité endotoxine-like, activation complément, agrégation plaquettes, cytokines
- Toxines à activité membranaire (« pore-forming toxins ») :
• -toxine (-hémolysine)
Facteur de virulence majeure
Formation de pores dans les cellules eucaryotes (activité cytotoxique)
• -toxine
Sphingomyélinase (altère les membranes riches en lipides)
• -toxine
Propriétés détergentes
• -toxine
Hémolytique et leucotoxique in vitro - (97% des souches)
• Leucocidine de Panton-Valentine
Leucotoxique et dermonécrotique - (2% des souches)
Staphylococcus aureus
Composants et produits
- Toxines responsables de syndromes spécifiques
 Entérotoxines, TSST1 (toxine du choc toxique staphylococcique), exfoliatines A et B
 Activité superantigènique
Activation polyclonale des lymphocytes T -> forte production de cytokines (choc toxique)
Toxines : TSST1, entérotoxines A, B, C, D, E, G, H et I
Système agr
Régulation des facteurs de virulence par le système agr (« accessory gene regulator »)
Phase de colonisation :
Inactivé en phase précoce
Synthèse des protéines de surface ( protéine A et coagulase)
Phase d’invasion et de dissémination :
Activé en phase post-exponentielle
Synthèse des protéines sécrétées (hémolysines, entérotoxines, TSST1, leucocidines,
exfoliatines)
Système agr
composé d'un système de quorum sensing (AgrD et B) agissant sur un système à deux
composants (AgrA et C)
AgrA et C contrôle la transcription d'un ARN régulateur (ARNIII).
Mutants invalidés dans le système agr = virulence atténuée dans différents modèles animaux.
Polymorphismes dans agrD et agrC -> 4 groupes d’agr
Lowy, Staphylococcus aureus infections, 1998, The New England Journal of Medicine, 520-532
Problématique
Pourquoi existent-ils des échecs malgré un traitement antibiotique ?
(cas de septicémies persistantes et/ou récurrentes et/ou mortalité)
- inhérent au patient
Foyers primaires non retrouvés, non éradiqués, foyers secondaires non recherchés
- inhérent au docteur
Inadéquation de l’antibiothérapie, retard thérapeutique,
non réalisation d’examen d’exploration, mauvaise durée de traitement
- inhérent à la souche
Différence entre SARM et SASM, résistances, résistance hétérogène,
facteurs de virulence spécifiques
Polymorphisme du système agr et tolérance à la Vancomycine
Etude de 11 souches GISA :
- Diminution de l’expression de la  -hémolysine : dysfonction dans le système agr
- agr du groupe II
Sakoulas et al., Accessory gene regulator (agr) locus in geographically diverse Staphylococcus aureus isolates
with reduced susceptibility to vancomycin, Antimicrobial agents and chemotherapy, 2002, 46:1492-1502
Etude de 63 souches SARM :
Relation forte entre échec du traitement par la Vancomycine et le groupe agr II
agr II = marqueur génétique de souches sélectionnées par le traitement par la
Vancomycine (origine clonale ?)
Moise-Broder et al., Accessory gene regulator group II polymorphism in methicillin-resistant Staphylococcus
aureus is predictive of failure of vancomycin therapy, Clin Infect Diseases, 2004, 38:1700-5
Fowler et al., Persistent bacteremia due to methicillin-resistant
Staphylococcus aureus infection is associated with agr dysfunction and low-level
in vitro resistance to thrombin-induced platelet microbicidal protein
Etude de 39 patients avec bactériémie résolutive (RB) ou persistante (PB) à SARM
Etude des souches :
- Détermination de l’activité -lysine (reflet d’agr)
- Identification du type agr
- Détermination du profil de lyse
- test in vitro de la susceptibilité aux protéines microbicides des plaquettes
- PFGE
Résultats :
-PFGE : génotype A pour PB
-Pourcentage de survie plus élevée après exposition in vitro à t-PMP-1 pour PB
-Fréquence de dysfonction d’agr plus élevée pour PB
-Pas de différence significative sur l’autolyse
Fowler et al., Journal of infectious diseases, 2004, 190:1140-49
Conclusion
Non éradication du foyer primaire
Présence d’un foyer secondaire
Inadéquation de l’antibiothérapie
Retard thérapeutique
Souche de sensibilité diminuée aux glycopeptides
ECHEC
(récurrence, persistance, mort)
Facteurs de virulence spécifiques
Système agr
Résistance au t-PMP
Autres facteurs de virulence…
Prévention
• Cathéters
Règles d’hygiène strict à la pose, retrait dans les meilleurs délais
Verrou (antibiotiques, Taurolidine)
(Allon et al., CID 2003, 36:1539:44)
• Dépistage du portage de S. aureus
Augmentation de l’incidence des bactériémies chez les porteurs de S. aureus
(Wertheim et al., Lancet 2004; 364:703-5)
Prophylaxie par la Mupirocine
(Tacconelli et al., CID 2003, 37:1629-38)
• Lutte contre le portage et la transmission de SARM (solution hydro-alcoolique)
Prévention
Détermination du risque de portage de SARM
Algorithme de prédiction de résistance à la méthicilline
D’après Lodise et al. Infect Control & Hosp Epidemiol 2003; 24:655
NON
OUI
NON
OUI
Facteurs de risques de SARM
âge avancé
hospitalisation prolongée
chirurgie antérieure
maladie sous-jacente sévère
traitement antibiotique antérieur
actes invasifs
Lowy, Staphylococcus aureus infections, 1998, The New England Journal of Medicine, 520-532