Pr DIMARTINO

VHC: stéatose et insulinorésistance
Vincent Di Martino
Service d’Hépatologie
CHU Besançon
Remerciements :
Dr L. Serfaty CHU Saint Antoine, Paris
Pr Ratziu, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris
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Résultat de recherche bibliographique : nombre d’articles
scientifiques indéxés sur PubMed
6000
120
5000
100
4000
80
3000
60
HCV (tot)
2000
40
HCV and
steatosis
1000
20
0
0
1990 1992 1995 1997 2000 2002 2005 2007
VHC et stéatose
• De quoi parle-t-on ?
• Comment ça marche ?
• Quelles conséquences pratiques pour
les malades ?
sévérité de la maladie du foie
Réponse au traitement anti-viral
Le syndrome métabolique
•
•
•
•
Augmentation de la masse grasse
 Surpoids
 Obésité androïde
Dyslipidémie
 Quantitative (hyperTG, baisse HDL, hyperlipémie postprandiale)
 Qualitative (petites Lp riches en TG, augm LDL petites et
denses)
Anomalies de l’utilisation du glucose
Anomalies circulatoires
 HTA
 Augmentation des résistances périphériques
 Dysfonction endothéliales
Le syndrome métabolique
Obésité abdominale
Graisse Viscerale
Le syndrome métabolique
Définition ATPIII 2001
3 au moins des signes suivants :
• Taille > 102 cm H, 88cm F
• TG > 1,7 mmol/l
• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F
• TA  130/85 ou traitement
• G à jeun  6,1 mmol/l
Définition IDF 2005
Obésité abdominale  94 cm H, 80 cm F
et au moins deux critères:
• TG  1,7 mmol/l
• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F
• TA  130/85 ou traitement
• G à jeun  5,6 mmol/l ou D2T
Eckel, Lancet 2005, Alberti Lancet 2005
La résistance à l’insuline :
définition et évaluation
•
Définition : diminution de la réponse à l’insuline
 soit réponse biologique normale requérant une quantité d’insuline
élevée (normoglycémie au prix d’un hyper-insulinisme).
 soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie (intolérance
au glucose ou diabète avec des insulinémies élevées).
•
Elle est détectée par :
 Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si normoglycémie ou
intolérance au glucose)
•
Elle est mesurée rarement par les méthodes de référence:
 Clamp euglycémique hyperinsulinique
 « Minimal model de Bergman » HGPIV
Evaluation
Formules simples mais grossières
•
•
•
Formules mathématiques basées sur des prélèvements à jeun
Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMA:
Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5
résistance à l’insuline si > 3
Quantitative Insulin Check Index QUICKI:
1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])
HGPO : Bon compromis
•
•
•
Formules mathématiques basées sur les prélèvements de glycémie
et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120
min)
Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]
Bien corrélée au clamp
VHC et stéatose
• De quoi parle-t-on ?
• Comment ça marche ?
• Quelles conséquences pratiques pour
les malades ?
sévérité de la maladie du foie
Réponse au traitement anti-viral
Le tissu adipeux : fonctions
métaboliques et endocrines
Physiopathologie
du syndrome
métabolique
Comment se forme la stéatose
hépatique
normal
Foie
stéatosique
2 types de stéatose dans l’hépatite C
Stéatose métabolique
Surpoids
Stéatose virale
Diabète
Stéatose
Genotype 3
Alcool
Médicaments
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003
Le % de stéatose est corrélé au degré
d’insulino- résistance chez les patients infectés
par le génotype 1
Fartoux et al Gut 2005
Le % de stéatose est corrélé à la charge virale
chez les patients infectés par le génotype 3
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Expression of liver steatosis in HCV infection
and pattern of response to a-interferon
Liver steatosis in a patient with recurrent hepatitis C after LT,
before a-IFN therapy (1a), at the time of response (1b) and on relapse (1c)
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001
La stéatose régresse après éradication du VHC
chez les patients infectés par le génotype 3
Kumar et al, Hepatology 2002
Hepatitis C virus core protein binds
to apolipoprotein AII
Sabile et al. Hepatology 1999;30:1064-76
.
Inhibition of microsomal triglyceride transfer
protein (MTP) activity in transgenic mice
expressing HCV core protein
TG
Assembly
Apo B

MTP
HCV core
Impaired VLDL secretion
Intracytoplasmic TG storage
Steatosis
Perlemuter et al. FASEB J 2002.
L’hépatite C est une maladie
métabolique
L’hépatite C est associée à une altération
du métabolisme des lipides et des glucides.
Stéatose
VHC
Diabète type 2
Prévalence du diabète au cours de
l’hépatite C
N
Population étudiée
VHC
Contrôles
100
cirrhoses
50%
9%
304
hépatopathies
24%
9%
Mason
1117
hépatites virales
21%
12%
Caronia
1232
cirrhoses virales
23,6%
9,4%
Allison
Grimbert
Prévalence de l’infection VHC au cours du
diabète
Mason
Okan
Sangiorgio
Simo
N
Population étudiée
Diabètiques
Contrôles
594 diabète
377 thyroide
4,2%
1,6%
692 diabète
1014 don sang
7,5%
0,1%
1514 diabète
7,6%
-
176 diabète
6172 don sang
11,5%
2,5%
Hépatite C et diabète : dépistage sérologique
chez 1561 diabétiques hospitalisés
Nb of previous
hospitalizations
2
3
4
5
1
or more
or more
or more
or more
HCV
seroprevalence
OR (95% CI)
p
0.82%
3.28%
3.72%
4.31%
5.03%
1
4.08 (1.23-13.57)
4.65 (1.37-15.75)
5.42 (1.57-18.78)
6.38 (1.82-22.43)
0.023
0.013
0.006
0.002
Cadranel et al, Am J Gastroenterol (sous presse)
Insulinorésistance chez les souris
transgeniques exprimant la protéine core du
virus C
Role du TNF-a
Shintani et al. Gastroenterology 2004
Insulinorésistance et TNF-a
28 HCV non diabètiques vs 14 témoins appariés
7
6
5
4
HCV+
HCV-
3
2
1
0
HOMA-IR
TNF-a
Lecube et al. Diabetes Care 2006
Hépatite C et diabète : en résumé
Risque nosocomial
Hépatite C
Diabète
Insulinorésistance par
- Cirrhose
- Effet direct du VHC
VHC et stéatose
• De quoi parle-t-on ?
• Comment ça marche ?
• Quelles conséquences pratiques pour
les malades ?
sévérité de la maladie du foie
Réponse au traitement anti-viral
Insulinorésistance, stéatose et
fibrose
La NASH (stéato-hépatite non alcoolique)
1. Hit
2. Hit
Obésité dyslipidémie
(Alcool)
Insulinorésistance
prédisposition génétique
Cytokines (TNFa)
fer
Défaut d‘élimination des
EROs
Activation des
cellules stellaires
TGFb
Fibrose hépatique et surpoids
BMI
29
28
27
26
25
24
23
22
Grade 0
Grade 1
Grade 2
Grade 3/4
Fibrose
Hourigan et al. Hepatology 2001
Fibrose et glycémie
High glycemia
Normal glycemia
Ratziu et al. J Hepatol 2003
Fibrose et insulinorésistance
Genotype 1
Genotype 3
Hui et al. Gastroenterology 2004
La stéatose est un facteur de risque
indépendant de fibrose
Hourrigan et al, Hepatology 1999
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Fartoux et al, Gut 2005
Monto et al, Hepatology 2002
Rubbia-Brandt et al, Gut 2004
Massard et al, J Hepatol 2006
Probabilité de progression de
fibrose entre 2 biopsies du foie
Stéatose et progression de la fibrose chez
hépatite minime
- n=135 hépatites minimes (≤A1F1)
- 2 biopsies à 61 mois d’intervalle
- progression fibrose = F3/F4
1
0.8
Stéatose > 30%
0.6
0.4
Stéatose 10-30%
0.2
Stéatose 5-10%
Stéatose < 5%
0
0
10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois
Fartoux et al. Hepatology 2005
Stéatose, insulinorésistance et
réponse au traitement
Facteurs prédictifs de réponse au
traitement antiviral
•
Facteurs prédictifs de réponse établis:
 Genotypes 2/3
 Charge virale
 Age
 Sexe
 Fibrose
•
Facteurs métaboliques
 BMI
 Stéatose
 Insulinorésistance
Surpoids et réponse au
traitement
Odds ratio
Sexe masculin
0,35
Genotype 2/3
11,7
Cirrhose
0,15
Obésité (BMI>30)
0,24
Bressler et al. hepatology 2003
La stéatose (>5%) est un facteur de
résistance au traitement chez les patients
génotype non 3
- 22%
Poynard et al. Hepatology 2003
L’insulinorésistance est un facteur
indépendant de réponse à la bithérapie
% de réponse prolongée
113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie
70
60
50
40
30
20
10
0
HOMA<2
HOMA 2-4
HOMA>4
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
Evolution du HOMA en fonction de la
réponse au traitement
Bithérapie
HOMA
4
3,5
3
2,5
SVR
RR
NR
2
1,5
1
0,5
0
0
6
12
18
Mois
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
Suppresseurs de signalisation des cytokines
(SOCS) : un mécanisme de résistance au
traitement chez l’insulinorésistant
Interferon
IFN-R1
STAT-1
TNF-a
Expression de SOCS-3 et réponse au
traitement
Walsh et al, Gut 2006
En résumé
VHC
Génotype 1
TNF-a
Résistance au
traitement
SOCS
Insulinorésistance
Génotype 3
Stéatose
Stress
oxydatif
Fibrose
Diabète Type 2
En pratique pour les médecins
•
Pour le diabètologue
 Bilan diabète de type 2 : sérologie VHC
 Evaluer l’effet de l’éradication du VHC sur le diabète
•
Pour l’hépatologue
 Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHC
Éléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDL
HOMA, QUICKI: insulinémie ajeun ± HGPO
 Trithérapie PEGIFN + ribavirine + insulinosensibilisant ? (essai
à venir)
H, 43 ans, IMC 23
Génotype 3,
Fibrotest/Fibroscan discordants
PBH=A2F3, stéatose 30%
Glitazone
PEG+Riba
ARN VHC Log cop/ml
PEG+Riba
7
6
5
4
3
2
1
0
M0
HOMA
M1
M3
M6
M9
M12
M15
6,6
3,1
1,5
M16
M18
Essai PEGLIST-C
PegIFN et Glitazones dans la Stéatose associée à l’Hépatite C
AC24 ANRS
Eviter les comportements à risque
Eviter les comportements à risque
La technologie au service du syndrome
métabolique
The
phone
located
under
the
righthand
arm.
Under the lefthand arm is the
Thermoelectric Cooler,
designed to
keep your
favorite prechilled food
and beverage
items cold and
conveniently
located.
Also available for the internet-savvy amongst you is
the La-Z-Boy Explorer which has in-built web-surfing capability.
En pratique pour les malades
•
•
•
•
•
•
Eviter les comportements à risque
Traiter le diabète (Tt antiviral)
Traiter la dyslipidémie
Lutter contre l’insulinorésistance
 Perte de poids
 Exercice physique
Accepter le traitement antiviral d’emblée en cas
de génotype 3
Oublier l’alcool…
Merci de votre attention