Impacts de la schizophrénie

Objectifs de la présentation
• Prévalence comorbidités et psychose
• Impact des comorbidités sur résultats
thérapeutiques.
• Prévalence et impact des interactions
médicamenteuses sur résultats thérapeutiques.
• Palipéridone, nouvelle option dans traitement SZ.
Impacts de la schizophrénie
• Parmi 8 principales causes d’invalidité chez 15 à 45 ans
• Lourd fardeau émotionnel et financier pour pts et aidants
• Taux élevé de rechute (a/a taux élevé d’inobservance)
Rössler et al. Eur Neuropsychopharmacol 2005; Goeree et al. Curr Med Res Opin 2005
Beauclair et al. Affiche présentée au congrès annuel du CINP, juillet 2006.
Impacts de la schizophrénie
(suite)
•  de 10 à 25 ans l’espérance de vie
– principales causes: suicide, maladies cardiovasculaires
• Prévalence accrue de facteurs de risque
cardio-vasculaire
–
–
–
–
Tabagisme
Pauvreté
Mauvaise nutrition
Moindre recours aux soins médicaux
Facteurs influençant les résultats
SÉVÉRITÉ DE
LA MALADIE
OBSERVANCE
ABUS DE
SUBSTANCES
PSYCHOACTIVES
Résultats
CARACTÉRISTIQUES
DÉMOGRAPHIQUES
DU PATIENT
COMORBIDITÉS
PSYCHIATRIQUES
RECHUTE
COMORBIDITÉS
MÉDICALES
Goff et al. J Clin Psych 2005. Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004. Carney et al. J Gen Intern Med 2006.
Les dimensions multiples des
maladies mentales
Troubles Diabète
liés à la
douleur
MCV
Obésité
Céphalées
Cormorbidités:
La règle
et non
l’exception…
Troubles
de la
personnalité
TDAH
Maladie
mentale
Abus de
substances
Troubles
alimentaires
Troubles
Contrôle des anxieux
impulsions
Adapté de McIntyre – McIntyre RS et al., Human Psychopharm 2004.
Impact des comorbidités chez
patients atteints de SZ
•  des coûts pour le système de santé
•  de qualité de vie et fonctionnement des pts
•  de taux de mortalité et  longévité par
rapport à population générale
– X 3 chez les patients âgés de 25 à 44 ans
– Surtout a/a maladies cardiovasculaires et
pulmonaires
Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007
Défis liés à la gestion
des comorbidités
• Troubles psychiatriques sont probablement
facteurs de risque pour certaines maladies.
• Comorbidités souvent ni identifiées ni
traitées.
Contribution accrue des équipes de psychiatrie
pour gestion de diverses conditions médicales.
Nécessité des soins partagés
Prévalence des
comorbidités médicales
Comorbidité
Schizophrénie
Population générale
Jusqu’à 85 %
23 %
Maladie cardiovasculaire
Jusqu’à 50 %
22 %
Diabète
Jusqu’à 15 %
8%
De 3 à 6 %
0,3 %
Hépatite C
Jusqu’à 19,9 %
Jusqu’à 1,8 %
Maladie hépatique
Jusqu’à 9,3 %
0,2 %
Tabagisme
VIH
Goff et al. J Clin Psych 2005.
Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004.
Carney et al. J Gen Intern Med 2006.
Facteurs de risque cardiovasculaire et SZ
Facteurs de risque
modifiable
Prévalence estimée
Risque relatif
Obésité1
45-55 %
1,5-2 ×
Tabagisme
50-80 %
2-3 ×
Diabète
10-14 %
2×
Hypertension
> 18 %
____
Dyslipidémie
____
Jusqu’à 5 ×
1Davidson
et al. Aust N Z J Psychiatry 2001; 35:196-202. 2Allison DS et al. J Clin Psychiatry 1999;60:215-220.
3Dixon L et al. J Nerv Ment Dis 1999;187:496-502. 4Herran A et al. Schizophr Res 2000; 41:373-381.
5Allebeck P et al. Schizophr Bull 1989; 15:81-89.
Suivi de la santé globale et SZ
• Fréquence élevée de conditions médicales ni
diagnostiquées ni traitées.
• Facteurs de risque:
– Antipsychotiques eux-mêmes;
– Prévalence élevée du tabagisme;
– Utilisation concomitante d’alcool et d’autres
substances psychoactives;
– Mauvaise hygiène de vie.
Lignes directrices canadiennes, 2005.
Pourcentage des patients
Comorbidités psychiatriques et SZ
60
Comorbidité à vie
50
40
30
20
10
0
Tout
trouble
anxieux
SSPT
Trouble Anxiété
panique sociale
TOC
Tout
Abus Abus de
TLUSP d’alcool drogue
Pallanti et al. Am J Psych 2004; Emsley et al. Prim Care Psych 2001.
Cosoff et Hafner, Aust NZ J Psych 1998; Dixon et al. Schiz Res 1999.
Comorbidités
médicales
+
Comorbidités
psychiatriques
=
POLYPHARMACIE
Équilibre entre les enjeux thérapeutiques
EFFICIENCE
DU RX
Efficacité
Innocuité
Acceptabilité
(satisfaction + observance)
Réduire
des
symptômes
Éviter
effets
indésirables
PATIENTS
RÉMISSION DES
SYMPTÔMES
RÉTABLISSEMENT
DU FONCTIONNEMENT
Implications cliniques
de la polypharmacie
•  risque d’effets indésirables
•  efficacité (ex: par induction enzymatique)
•  observance ( ex: régimes posologiques complexes)
•  qualité de vie
•  risque de mort subite
Imprévisibilité
Goff et al. J Clin Psych 2005.
Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004.
Carney et al. J Gen Intern Med 2006.
Prévalence de la polypharmacie chez les
patients prenant des ASG
49%
22%
22%
6%
...
m
...
m
éd
ica
éd
ica
m
AP
pl
us
5o
u
>
4m
u
AP
pl
us
3o
u
1o
us
pl
AP
An
tip
sy
c
ho
tiq
2m
ue
s
eu
l
éd
ica
m
...
em
en
t
% patients
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Polypharmacie = médicaments prescrits en association et faisant l’objet de demandes de remboursement au cours d’un même mois
N= 81,792
Source : Brogan, données du Programme des médicaments gratuits de l’Ontario, juillet 2007.
Associations pharmacologiques avec ASG
Classes de médicaments
Prévalence (%) de l’administration
en concomitance avec des ASG
Antidépresseurs
51
Cardiotropes
31
Anticonvulsivants
25
Analgésiques/antipyrétiques
25
Anxiolytiques
23
Inhibiteurs de la pompe à protons
20
Diurétiques
19
Hypolipémiants
18
Référence : Brogan inc., patients inscrits au Programme de médicaments de l’Ontario (PMO), sept. 2006
Polypharmacie psychotrope
• Fréquente
• Nombre moyen d’ordonnances de
psychotropes : 2,6
• > 30 % des patients reçoivent  4 Rx
psychotropes.
• Nouveaux AP souvent a/a antidépresseurs.
• AP classiques souvent a/a antiparkinsoniens
Acquaviva et al. Eur J Clin Pharmacol 2005.
Défis liés à la gestion
de la polypharmacie
• Complexité vs gestion des Rx autres que
psychiatriques
• Combinaisons d’antipsychotiques fréquentes
• Combinaisons fréquentes avec autres
Intérêt
des stratégies
psychotropes
(stabilisateurs
d’humeur, ISRS)
pour ↓ risques
• Impact de substances
d’abus (par ex, tabac)
d’interactions
• Variation dans le temps de polypharmacie:
posologie, types de Rx combinés
Pharmacocinétique vs pharmacodynamique
Dose de
médicament
Concentration
plasmatique
Excrétion du
médicament et
de ses métabolites
Concentration
tissulaire
Métabolites
Effets
pharmacologiques
Effets
comportementaux
La variabilité est le principal déterminant
du lien dose-effet chez les patients.
Constante globale d’élimination (Ke)
Demi-vie plasmatique (t½)
Clairance totale (Clt)
Volume de distribution
BIODISPONIBILITÉ
Métabolite(s)
actif (s)
INTERACTIONS PAR COMPÉTITION
INTERACTIONS PAR INDUCTION
INTERACTIONS PAR INHIBITION
Interaction pharmacodynamique
• L’orchestre symphonique de Québec:
interaction dynamique de l’harmonie de
chacun des instruments sous la direction de
…
Question Quiz
• Nommer un médicament qui exerce une
interaction pharmacodynamique en présence
d’un ASG:
– Sur le gain de poids
– Sur les difficultés cognitives
– Sur les dysfonctions sexuelles
– Sur la sédation
– Sur les REP
Vrai ou Faux
• La paroxétine et la rispéridone interagissent
au plan pharmacodynamique et
pharmacocinétique pour ↑ REP et
dysfonctions sexuelles.
• La consommation de speed constitue une
interaction pharmacodynamique avec un
ASG.
• Toutes les interactions dynamiques sont à
proscrire.
Question quiz
• Donner un exemple d’interaction
pharmacodynamique recherchée en
présence d’un ASG?
Affinités de liaison aux récepteurs
d’après les valeurs Ki
Récepteur
Clozapine
Olanzapine
Palipéridone
Quétiapine
Rispéridone
Ziprasidone
+
++
+++
+
+++
+++
++
+++
++++
+
++++
++++
Histamine (H1)
+++
+++
++
++
++
++
Adrénergique
+++
++
++
+++
++++
++
+++
+++
–
+
–
–
Dopamine (D2)
Sérotonine
(5HT2A)
(α1)
Muscarinique
(M 1)
Les symboles font référence à l’unité de liaison (1/Ki).
++++ (< 1 nM); +++ (1-10 nM); ++ (10-100 nM); + (100-1 000 nM); – (minime ou aucune)
Adapté de http://pdsp.med.unc.edu/pdsp.php
Adapté de Abi – dargham A, Laruelle M. European Psychiatry 2005;20: 15-27
Les interactions
pharmacocinétiques
• Et si on remettait les pendules à l’heure…
Interactions pharmacocinétiques
Tout médicament ou produit dit « naturel » pouvant
empêcher le métabolisme hépatique, que ce soit
comme substrat, inducteur ou inhibiteur des enzymes
métaboliques hépatiques – système du cytochrome
P-450, est susceptible de nuire à l’action des
antipsychotiques.
Lignes directrices canadiennes, 2005.
Considérations particulières
• Enfants
• Personnes âgées
– Polypharmacie
– Comorbidité
• Femmes
– Influence hormonale
– Grossesse, allaitement, périménopause
• Adolescents
– Puberté
– Comorbidité
Vrai ou Faux
Vrai
Les ASG sont inhibiteurs de certains
CYP450.
Les ASG sont influencés par des
inducteurs du CYP450 tel que CBZ.
La quétiapine est influencée par la
fumée du tabac.
L’olanzapine est influencée par le jus
de pamplemousse.
Les conséquences des interactions
pharmacocinétiques sont toujours
graves
Faux
Vrai ou Faux
Vrai
√
Les ASG sont inhibiteurs de certains
CYP450.
Les ASG sont influencés par des
inducteurs du CYP450 tel que CBZ.
La quétiapine est influencée par la
fumée du tabac.
L’olanzapine est influencée par le jus
de pamplemousse.
Les conséquences des interactions
pharmacocinétiques sont toujours
dramatiques.
Faux
√
√
√
√
Enzymes du cytochrome P-450
• CYP3A4
• CYP2D6
jouent un rôle dans le métabolisme
• CYP1A2
• CYP3A4 est l’isoenzyme la plus importante.
– Elle métabolise environ 50 % des médicaments.
– Elle compte également pour environ 50 % des
enzymes du cytochrome P-450.
Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007.
CYP-450 et ASG
Médicament
1A2
2C9
2C19
2D6
3A4
Clozapine
Rispéridone
Olanzapine
Quétiapine
Ziprasidone
Palipéridone
Substrat
Inhibiteur
http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm
Cozza KL et Armstrong SC. The Cytochrom P-450 System
Monographie canadienne de la ziprasidone
N
Palipéridone
9-hydroxy-rispéridone
O
O
N
N
N
H
CH 3
F
O
• Indiquée pour le traitement de la schizophrénie
• Testée dans des essais cliniques menés auprès de plus de 1 600
patients dans 23 pays.
• Elle ne devrait pas causer d’importantes interactions cliniques
avec les médicaments métabolisés par la voie du CYP-450.
• Principalement excrétée par les reins.
• Aucun ajustement posologique n’est requis en fonction :
–
–
–
–
–
–
de l’âge seulement (patient âgé atteint de schizophrénie);
du sexe;
de l’atteinte hépatique;
de la race;
du tabagisme;
du phénotype métabolique.
Étude de cas
• Homme marié, âgé de 48 ans, ayant reçu un
diagnostic de schizophrénie en 1991.
• Il vit avec l’illusion qu’un film sur lui a été
diffusé à l’émission d’Oprah.
• Il a été traité pendant 10 ans par le
décanoate de fluphénazine.
• Son traitement a été remplacé par la
rispéridone orale pendant trois ans.
© Chue, 2007.
Étude de cas (suite)
• Il ne dort pas bien, sa conjointe a rapporté
qu’il était agité pendant la nuit.
• Essai de la quétiapine à 600 mg chaque soir,
et état stable pendant les deux années
suivantes jusqu’au traitement par
clarithromycine prescrit par son médecin de
famille :
– Hospitalisation avec état agité.
© Chue, 2007.
Étude de cas (suite)
• La quétiapine est métabolisée par le CYP-450
3A4.
• La clarithromycine est un inhibiteur du
cytochrome 3A4 et peut augmenter de > 70 % le
taux sérique de quétiapine.
• La toxicité de la quétiapine est associée à une
tachycardie sinusale, à une prolongation de
l’espace Q-T, à de la somnolence et à de
l’agitation.
Kun-Yan Li, et al. Eur J Clin Pharmacol 2006;60:775-795; Hunfield NG, et al. Ther Drug Monit 2006;28(2):185-9;
Juhl GA, et al. Vet Hum Toxicol 2002;44(3):163-4.
Augmentation
de 20 % des
concentrations
plasmatiques de
quétiapine
Clarithromycine
CYP 3A4
Élimination
Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007
CYP-450 et inhibiteurs sélectifs du
recaptage de la sérotonine (ISRS)
Médicament
1A2
2C9
2C19
2D6
3A4
Fluvoxamine
Fluoxétine
Sertraline
Paroxétine
Citalopram
Substrat
Inhibiteur
http://medicine.jupui.edu/flockhart/table.htm
Cozza KL et Armstrong SC. The Cytochrom P-450 System
Rispéridone
Paroxétine
Augmentation des
concentrations
plasmatiques
de risperdal
CYP 2D6
Élimination
Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007
Diminution
de 30 % des
concentrations
plasmatiques
d’olanzapine
Élimination
Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007
Effets sur le foie
Jusqu’à
70 %
34 %
Jusqu’à
20 %
Jusqu’à
85 %
Jusqu’à
20 %
Goff et al. J Clin Psych 2005 Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004. Carney et al. J Gen Intern Med 2006.
Substrat
Enzymes du
cytochrome P-450
Inducteurs
CYP2D6 (principale)
Rispéridone
CYP3A4
fluvoxamine, nortriptyline
carbamazépine,
rifampicine
- (secondaire)
Olanzapine
Quétiapine
CYP1A2 (principale)
CYP2D6 (secondaire)
CYP3A4 (principale)
CYP2D6 (secondaire)
Inhibiteurs
kétoconazole, éthanol,
paroxétine, fluoxétine
carbamazépine,
tabagisme,
fluoxétine, fluvoxamine
oméprazole
érythromycine
thioridazine,
phénytoïne,
érythromycine,
kétoconazole, cimétidine,
fluoxétine, jus de
pamplemousse
rifampicine
sertraline, caféine,
caféine, fluvoxamine,
CYP1A2 (principale)
Clozapine
CYP3A4
CYP2D6 (secondaire)
carbamazépine,
tabagisme,
oméprazole,
rifampine
ciprofloxacine,
norfloxacine,
fluoxétine, nortriptiline,
érythromycine
Palipéridone
S/O
S/O
S/O
Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007
N
Palipéridone
O
O
N
N
9-hydroxy-rispéridone
N
H
CH 3
O
• Technologie OROS – taux plasmatiques
sanguins uniformes.
• Affinité élevée envers les récepteurs D2, 5HT2A,
alpha1- et alpha2-adrénergiques.
F
Question Quiz
• Un jeune homme prend rispéridone 3mg HS.
Il vous décrit le phénomène suivant: avant de
s’endormir, il en a pour une heure à bouger
ses jambes dans son lit, à se sentir fébrile et
craint d’être étourdi s’il devait se relever. Il a
tenté de prendre sa médication le matin mais
il s’endort trop. Croyez-vous que palipéridone
pourrait le rendre plus confortable?
Question Quiz
• Quels conseils devraient accompagner la
prescription de palipéridone chez ce jeune
homme?
Courbes d’occupation des récepteurs
D2 dérivées à l’état d’équilibre
Karlsson P et al., affiche
Fluctuation d’occupation des
récepteurs D2 avec une administration
répétée simulée
LI à 3 mg/jour : fluctuation = 64 – 83 %
LP à 6 mg/jour : fluctuation = 75 – 78 %
Karlsson P et al., affiche
Palipéridone LP : Mécanisme OROS®
Affinité de liaison – Sommaire
• La palipéridone LP à 3-9 mg/jour atteint
65 à 80 % d’occupation des récepteurs D2
chez les adultes.
• La variabilité d’occupation des récepteurs D2
est significativement moindre avec la
palipéridone LP qu’avec la palipéridone LI.
Sommaire des essais
sur la schizophrénie
Étude
n
Durée (sem.)
Posologie (mg/jour)
Kane et al.
628
6
Fixe : 6, 9, 12
Marder et al.
444
6
Fixe : 6, 12
Davidson et al.
605
6
Fixe : 3, 9, 15
1 326
6
Fixe : 3, 6, 9, 12, 15
114
6
Flexible : 3-12
205
40
Flexible : 3-15
1 083
52
Flexible : 3-15
Meltzer et al. (données regroupées
de 3 études contrôlées par placebo)
Tzimos et al. (sujets âgés atteints
de schizophrénie)
Kramer et al. (prévention des
rechutes)
Eerdekens et al. (données
regroupées de 3 études de prolongation
ouvertes)
Kane et al. Schizophr Res 2007; Marder et al. APA 2006, Davidson et al. APA 2006; Meltzer et al. ICOSR 2007.
Tzimos et al. ICOSR 2007; Kramer et al. J Clin Psychopharmacol 2007; Eerdekens et al. ICOSR 2007.
Méthodologie des études d’homologation
Période de traitement de six semaines à double insu
SCH-303 : Pali à 6 mg, 9 mg, 12 mg ou placebo
Randomisation
SCH-304 : Pali à 6 mg, 12 mg ou placebo
SCH-305 : Pali à 3 mg, 9 mg, 15 mg ou placebo
Tous : olanzapine à 10 mg (pour la sensibilité de l’examen)
Sélection
Jour –7
Hospitalisation
obligatoire
Jour 1
Jour 14
Jour 43
 Les patients admis présentaient un épisode aigu de schizophrénie.
 Critère d’évaluation principal de l’efficacité : variation par rapport au début du critère
du score total PANSS.
Sommaire sur l’efficacité
• Dans tous les essais d’homologation, la
palipéridone à libération prolongée était
supérieure au placebo d’après l’échelle PANSS
(p ≤ 0,006) pour toutes les doses testées.
– L’intervalle posologique efficace au Canada sera de 3 à
12 mg une fois par jour.
• La palipéridone LP était supérieure au placebo
d’après l’échelle (PSP) de performance
personnelle et sociale, quelles que soient les
doses.
Taux d’abandons liés aux effets
indésirables
45
% de patients
35
25
15
10
5%
4%
5%
2%
5
0
6%
n = 355
Placebo
Études regroupées,
n = 1 682
n = 127
3 mg
n = 235
6 mg
n = 246
9 mg
n = 242
12 mg
Palipéridone LP
Meltzer H, et al. Int J Neuropsychopharmacol 2006;9(Suppl 1):S225.
Incidence des effets indésirables
survenant chez ≥ 5 % des patients, n (%)
EI
Placebo
3 mg
6 mg
9 mg
12 mg
15 mg
n = 355
n = 127
n = 235
n = 246
n = 242
n = 113
Céphalées
42 (12)
14 (11)
29 (12)
34 (14)
35 (14)
20 (18)
Akathisie
14 (4)
5 (4)
7 (3)
20 (8)
23 (10)
11 (10)
SEP
8 (2)
6 (5)
5 (2)
17 (7)
18 (7)
9 (8)
Somnolence
12 (3)
6 (5)
8 (3)
17 (7)
11 (5)
7 (6)
Étourdissements
14 (4)
7 (6)
11 (5)
11 (4)
12 (5)
7 (6)
Sédation
13 (4)
1 (1)
12 (5)
8 (3)
15 (6)
2 (2)
Insomnie
51 (14)
14 (11)
29 (12)
35 (14)
26 (11)
14 (12)
Anxiété
29 (8)
12 (9)
16 (7)
14 (6)
11 (5)
9 (8)
Agitation
28 (8)
7 (6)
17 (7)
13 (5)
13 (5)
3 (3)
Troubles psychotiques
16 (5)
5 (4)
6 (3)
7 (3)
4 (2)
4 (4)
Nausées
19 (5)
8 (6)
9 (4)
10 (4)
10 (4)
2 (2)
Vomissements
17 (5)
2 (2)
6 (3)
9 (4)
12 (5)
8 (7)
Constipation
20 (6)
7 (6)
8 (3)
7 (3)
7 (3)
4 (4)
Dyspepsie
14 (4)
3 (2)
6 (3)
5 (2)
12 (5)
6 (5)
Meltzer et al. ICOSR 2007.
85% des patients reçoivent 3 – 6 mg*
* US prescription data on file
Incidence des effets indésirables
cardiaques survenant chez ≥ 5 % des
patients, n (%)
Groupes sous palipéridone LP
Placebo
3 mg
6 mg
9 mg
12 mg
15 mg
n = 355
n = 127
n = 235
n = 246
n = 242
n = 113
Tachycardie
10 (3)
3 (2)
17 (7)
18 (7)
18 (7)
2 (2)
Tachycardie
sinusale
15 (4)
11 (9)
9 (4)
10 (4)
17 (7)
8 (7)
Allongement de
l’intervalle Q-Tc
9 (3)
4 (3)
9 (4)
7 (3)
12 (5)
4 (4)
Aucune différence pertinente sur le plan clinique entre les proportions de prolongation de l’espace Q-Tc des
groupes sous palipéridone et celles des groupes sous placebo (1,6 % vs 1,4 %).
Meltzer et al. ICOSR 2007.
Effets indésirables possiblement
liés à la prolactine
• Des effets possiblement liées à la prolactine
ont été rapportées :
– chez 1 ou 2 % des patients ayant pris le placebo
et la palipéridone LP à 3-12 mg/jour;
– chez 4 % de ceux ayant pris la palipéridone LP à
15 mg/jour.
– Ces données proviennent de rapports spontanés
d’effets indésirables.
Meltzer et al. ICOSR 2007.
Palipéridone
• Traitement de la schizophrénie
– Indication reconnue
– Efficacité démontrée
– Sécurité accrue
• ↓ potentiel d’interactions
• Ajustement non requis en fct de la clairance hépatique
• Technologie OROS
– Confort accru
• Demande d’inscription sur liste RAMQ en cours
– Décision à venir en juin 2008