Syndrome d’activation macrophagique Caroline Créput Réanimation Médicale Hôpital Saint-Louis 23 Février 2005 Définition et Historique 1952 Farquhar & Claireaux, familial hemophagocytic reticulosis 1979 Risdall, Macrophage activation associated to viral infection (19 cas) Syndrome d’Activation Macrophagique ou hémophagocytose Activation anormale du macrophage non-néoplasique •Altération de l’état général •Fièvre •Hépatosplénomégalie, adénopathies •Pancytopénie Activité Hémophagocytique prédominante (cytologie et ou histologie) Hemophagocytose et histiocytes Tissus Osteoclaste Sang Dendritic cell Moelle Langerhans cell Monocyte Cellule Common progenitor Souche Granulo-Macrophagic Histiocyte Hemophagocytosis Macrophages Fonctions macrophagiques Pradalier et al, Pathol Biol, 2004 Ingestion et lyse des micro-organismes Ingestion et destruction des cellules viellies Contrôle de la prolifération tumorale Présentation de l ’antigène Sécretion de IL-1, IL-6, TNF, IFN G-CSF, Fact V, VII, IX, X Transferrine Physiopathologie des SAM acquis Hémophagocytose Cytokines Lymphocytes T activés Macrophages activés HLA-DR+, CD25+, FAS+ CD8, INF-g IL-1, TNF-a Rptr Ct, CD30 Hypothèses Physiopathologiques des SAM Infections virales des lymphocytes EBV++ Lymphome T NK Déficit immunitaire avec Activation du lymphocyte Drogues Maladie Autoimmune Infection des macrophages bactéries parasites Cytokines predisposition génétique absence de contrôle feed back Monocyte & Histiocyte Prolifération SAM et Cytokines Cytokines lymphocytes T (Th1) IL-2: activation du lymphocyte T INF-g: activation macrophage, up-regulation Fas M-CSF: activation macrophage GM-CSF: Balance Th1>Th2 Fas-L: Cytopénie, lyse hépatocytes Cytokines Macrophage TNF-a: activation du lymphocyte T IL-1: activation du lymphocyte T IL-12: Balance Th1>Th2 IL10 mais insuffisant pour Th2 IL18: Corrélation avec activité de la maladie induction de sécrétion de IL12 Balance Th1/Th2 dans le SAM Osugi et al, Blood, 1997 IL-12 Th1 IL-10 IL-1 IFN-g Th0 IL-4 Th2 Epidémiologie • • • • • • Rare Sous estimé +++ 1% à 4% dans les myélogrammes (depend de l’indication) Sex Ratio 1,2 pas d’âge de prédilection; étiologie change avec l’âge au sein de toutes les spécialités Manifestations cliniques Activation Macrophage vs contexte étiologique •Fièvre 100% : oscillation, frissons TNF-a, IL-1, IL-6 •Hépatomégalie 50% : infiltration ou secondaire à l’étiologie •Splénomegalie 45%: infiltration ou liée à l’étiologie •Adénopathies superficielles 35% : infiltration ou secondaire à l’étiologie •Cutanées 20%: Rash, ulcères, nodules hypodermiques, Infiltration tumorale •Neurologiques centrales ou périphériques infiltrations, IL-1, IL-6 •Cardiaques infiltrations, anémie TNF-a, IL-2, IL-6 (NO-synthase) •Infiltrats pulmonaires spécifiques •Oedèmes et Ascite cytokines, insuffisance hépato-cellulaire Manifestations biologiques •Cytopénies TNF-a, IL-1, IFN-g, Fas Pancytopénie 70% Bicytopénie (plaquettes / GR) Anémie par érythrophagocytose ( haptoglobine basse, LDH) •Hypertriglycéridémie 20% TNF-a, IL-1 •Hyperferritinémie 80% très élevées (>10N) IFN-g •LDH 70% quelques fois très élevées •Coagulopathie (70%) TP & TT, hypofibrinémie IL-1 •Elévation des transaminases 80% TNF-a, IL-1, IL-6 •Insuffisance rénale 40% IL-6 ?? •Hypo ou hypergammaglobulinémie •Hyponatrémie TNF-a, IL-1, SIADH SAM et Thrombopénie en réanimation ROLE DU SAM en réanimation dans l’étiologie de la thrombopénie (Stéphan Clin Infec Dis; 1997; 25; 1159) 20 patients < 100.000 plaquettes + sepsis ou choc septique Myélogrammme lors des 24 1eres h de thrombopénie 12 SAM : 2,3 à 8,1 % macrophages + hémophagocytose 80% infection bactérienne, 12% tumoral Mortalité de 60% SAM et DMV SAM peut faire partie d’un SDM •SAM apparaît avant et disparaît après DMV •Même Trigger : infection virale ou bactérienne •Même cytokines impliquées Gauvin et al, Crit care Med; 2000; 28; 3341 deux cas pédiatriques Reiner et al, Medicine, 1998; 67;369 Adulte 4SAM sur 23 DMV Chen et al, Am J Clin Pathol, 1991; 96; 171 10/10 SAM fulminant de enfant Histologie Images d’hémophagocytose dans tous les tissus Myélogramme macrophages CD68+ avec phagocytose des élements sang représentant au moins 2% des cellules nuclées médullaires, diagnostique étiologique (lymphomes, etc) Histologie Images d’hémophagocytose dans tous les tissus Myélogramme macrophages normaux CD68+ phagocytose des élements sang et Moelle représentent au moins 2% des cellules nuclées médullaires, étiologique (lymphomes, etc) • Biopsie hépatique infiltrat sinusoïdal par des macrophages et hémophagocytose • BOM: étiologie • biopsie cutanée • biopsie ganglionnaire • Splénectomie • Autres organes (autopsie, chirurgie) • PL Manifestations hépatiques du SALH De Kerguenec et al, Am J Gastroenterol, 2001 30 patients avec SALH et atteinte hépatique 8 patients avec BOM non contributive Manifestations hépatiques du SAHL De Kerguenec et al, Am J Gastroenterol, 2001 Critères Diagnostiques Critères of "histiocytosis Society" •Critères Cliniques Fièvre > 7 j Splénomégalie >3cm •Critères biologiques Cytopénie 2 ou 3 lignées Hypertriglyceridémie et/ou hypofibrinémie •Critères histologiques Images d’ hémophagocytose Histoire familiale d’hémophagocytose Tsuda 1997 Fièvre > 7j Cytopénie cause indéterminée Macrophages >3% Images d’ hémophagocytose Imashuku 1997 Fièvre > 7j Cytopénie Hyperferritinemie Elevation LDH Images d’hémophagocytoses Etiologies (1) Classification Infections Deficits immunitaires Maladies Auto-immunes Multifactoriel +++++ Neoplasies Drogues Hydantoïnes Phenobarbital Tetracyclines Karras et al, Rev Med Int, 2002 Virale 18% 29% 19% 20% Autre Lymphome Autre hémopathie Cancer Mal Syst Sans etio Héréditaire Etiologies (2) Infections Karras et al, Rev Med Int, 2002 Prévalence a partir des 8 plus grandes séries (306 cas) Risdall 1979, Reiner 1988, Albert 1992, Wong 1992, Tiab 1996, Sailler 1997, Tsuda 1997, Kaito, 1997 Virus 28.4% EBV++, CMV (2/3) ++ VZV, HSV, HHV6, HIV, myxovirus, parvovirus, adenovirus, enterovirus hepatites, rubeole Bacteries 15.4% intracellulaire++, mycobacterie, salmonella Brucella, rickettsia, pyogenes borellia Parasites champignons 5.2% Leishmania, Plasmodium, Babesia, Toxoplasma Candida, histoplasma cryptococus, aspergillosis Etiologie (3) Neoplasies Karras et al, Rev Med Int, 2002 SAM associés+++ •Lymphome T > NK>B 19.9% Agressifs: AILD, Anaplasique CD30+, angiocentrique, NK, gd hépatosplenique. EBV+ •Autres hémopathies 8.2% lymphome de hodgkin (EBV+) Leucémies Myélodysplasies •Tumeurs Solides 1.6% Etiologie (4) Maladies Auto-immunes Dhote et al, Arthritis &Rheumatism, 2003 26 cas avec maladie de système et SAM réactionnel •Lupus •Still •Polyarthrite rhumatoide •polyangeite microscopique •Sarcoïdose •Sclérodermie •connectivites mixtes •Sjögren •Kawasaki 14/26 4/26 2/26 2/26 1/26 1/26 1/26 1/26 (53.8%) (15.3%) (7.6%) (7.6%) (3.8 %) (3.8 %) (3.8 %) (3.8 %) Etiologie (5) Maladies Auto-immunes Dhote et al, Arthritis &Rheumatism, 2003 Sex Ration H/F 1/3 Still + SLE : mal de syst = starter+++ Autres mal de syst : infection virale = starter+++ Facteurs pronostics (mortalité 38%) OR Pas adénopathie Corticothérapie thrombopénie 16 16 29 Etiologie (5) Deficit immunitaire •Acquis Traitement immunosuppresseur Transplantation Splénectomie •Congenitaux Sd Lymphohistiocytoses Familiale (FHL) Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X (XLP) Syndrome de Griscelli Chediak-higashi infection virale= starter+++ SAM et transplantation rénale Karras et al, Transplantation, 2004 Etude rétrospective, 8 centres 4230 patients 20 patients 17 SAM PREVALENCE 0.4% Délais 10j-15 ans 10/17 2 1ers mois Mortalité 47 % Sur 9 survivants : 4 pertes de greffon Etio : Infectieux 14/17 Tumorales : 2/17 PTLD Etiologie (5) Deficit immunitaire •Acquis Traitement immunosuppresseur Transplantation Splénectomie •Congenitaux Sd Lymphohistiocytoses Familiale (FHL) Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X (XLP) Syndrome de Griscelli Chediak-higashi infection virale= starter+++ Maladies héréditaires avec hémophagocytose Lymphohistiocytose Familiale Manifestations cliniques • Déficit immunitaire • Enfance • Autosomal récessif • Hémophagocytose • Manifestations neurologiques centrales et périphériques Biologie •Deficit NK , anomalies cytotoxicité •Proliferation polyclonale de CD8+ Mutation du gène perforine FHL1 & 2 ; Chr 9q, 10q Traitement • Symptomatique • ATG +cyclosporine • BMT+++ Maladies héréditaires avec hémophagocytose Lymphohistiocytose Familiale Augmentation de la boucle /Absence de contrôle feed back (granules cytotoxiques ; perforine) Activation des lymphocytes T Hémophagocytose Cytokines Granules Perforine Cible (B-EBV) Maladies héréditaires avec hémophagocytose Lymphohistiocytose Familiale Yoshida and al Br J Haematol 2003 Poumon Foie Rein Lignée T-HVS Cerveau Ganglions Maladies héréditaires avec hémophagocytose Griscelli Syndrome Clinique • Autosomal recessif • trouble de pigmentation cheveux et peau • atteinte neuro précoces Mutation du gène MYO-VA & RAB27A Chr 15q Biologie Deficit en transport intracellulaire vesiculaire Maladies héréditaires avec hémophagocytose Griscelli Syndrome Anomalie du transport des granules cytotoxiques Activation des lymphocytes T Cytokines Granules Perforine Cible (B-EBV) Hémophagocytose Maladies héréditaires avec hémophagocytose Syndrome de Chediak-Higashi Clinique • Autosomal recessif Mutation du gène • Hypo pigmentation CHS1 Chr 15q • Infections bactériennes récidivantes • Atteinte neuro • Saignements • Phase accélération enfance après exposition à EBV Biologie Reduction du nombre de vésicules intracellulaires Maladies héréditaires avec hémophagocytose Syndrome de Chediak-Higashi Diminution du nombre des lysosymes sécrétants Activation des lymphocytes T Cytokines Granules Perforine Cible (B-EBV) Hémophagocytose SAM congénitaux Anomalies neurologiques Fitzgerald et al Pediatr Radiol, 2003 SAM congénitaux Anomalies neurologiques Fitzgerald et al Pediatr Radiol, 2003 Facteurs pronostiques Kaito et al Eur J haematol, 1997 •Age > 30 ans •Absence d’adénopathies, splénomegalie •Etiologie •Hb < 10gr/dl, Plaq < 100.000/mm3, •Hyperferritinemie >500µg/l •PDF >10ng/ml & b2 microglobulinemie >3ng/ml •bilirubine élevée, PAL élevées •IFN-g >30UI/l, sIL2-R (>10000 UI/l) ( survie 5 ans 36% vs 78%) •TNF alpha corrélé à la survie •TTT immunosuppresseur préalable Dhote et al, Arthritis &Rheumatism, 2003 Mortalité Dhote et al, Arthritis &Rheumatism, 2003 Nbr de cas Décès Risdall 1979 Reiner 1988 Albert 1992 Wong 1992 Sailler 1997 Tsuda 1997 Kaito, 1997 19 23 47 40 99 23 34 5 7 28 18 49 5 20 (26%) (30%) (62%) (45%) (49%) (22%) (59%) Total 285 132 (46%) Traitement (1) Symptomatique •Troubles électrolytiques •Troubles Neurologiques : ventilation si besoin •Traitement de l’insuffisance cardiaque (drogues vaso-active , IEC) •Correction coagulopathie (transfusions plaquettes, plasma, fibrinogène) •Correction de l’anémie •G-CSF pas de GM-CSF • ATB si neutropénie • Traitement antiviral (GCV ou foscavir) • Traitement antifongique • Splénectomie Traitement (2) Hémophagocytose Cytokines Plasmaphérèse Anti-TNF Anti-IL-1 Lymphocytes Activés Blocage activation lymphocyte Corticosteroides Cyclosporine, ATG Chimiothérapie (lymphome) IL-4, IL-10 (pro-TH2) Antivirale Macrophages Activés Blocage activation macrophages ETOPOSIDE, corticosteroides Immunoglobulines Anti-TNF Traitement AB ou antifongique Traitement (3) Specifique & Etiologique •Etiologie virale Ig IV larroche et al Arch Ped, 2002 CTC > 1mg/kg Bertozzi et al, transplantation 2002 Etoposide 50mg/m2 Vidarabine, ACV, GCV, Foscavir Luppi et al,transplantation 2002 EBV (anti CD20 ?) •Etiologie Autoimmune IV Ig larroche et al Ann Med Int 2000 Corticostéroides bolus CsA + G-CSF Tsuda et al, Br J Haematol 1996 •Lymphome Chimiothérapie (CHOP+ ETOPOSIDE) ± IgIV PCR EBV+ (antiCD20?) BMT Les IgIV dans le SAM Larroche et al, Ann Med Int 2000 1.6g/kg/j/cure sur 3 j; 1 ou 2 cures Efficacité séparée en « très probable » et « probable » Efficacité globale Mode d ’action des Ig IV Gill et al, Br J Haematol, 1994 • Apport Ac neutralisants • Rôle immunomodulateur • Blocage des récepteurs Fc • Activité des lymphocytes T • Activité helper • T suppresseurs • Hypercytokinémie Stratégie Générale •Diagnostic positif •Evaluer la gravité & l’urgence •Rechercher l’étiologie avant de commencer le traitement Infection++ & lymphome (EBV++) Bilan viral, serologies, viremie EBV (PCR, serologie) Clonalité T & caryotype, biopsie et myélo Biopsies foie et ganglion +/- splénectomie •Traitement anti infectieux Bacterien (neutropenie), germe intracellulaire • Traitement SAM (stéroïdes, VP16, cyclosporine A, Ig IV) • Traitement étiologique (chimiothérapie, stéroïde, antiviral) Conclusions • Maladie rare • Souvent mortelle (50%) • Multiples étiologies • Maladies génétiques permettant de comprendre la physiopathogénie • Problèmes thérapeutiques SAM Cytopénie + Splénomégalie + fièvre Y PENSER