Étude SHARP

Résultats de l’étude SHARP
(Study of Heart and Renal
Protection)
Colin Baigent, Martin Landray
au nom des investigateurs de l’étude SHARP
Déclaration d’intérêts : L’étude SHARP a été commanditée, conçue,
réalisée et analysée par l’Université d’Oxford. Le financement provenait
notamment de Merck, du MRC du R.-U., de la British Heart Foundation
et du NHMRC de l’Australie.
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : raison d’être
 Le risque d’événements vasculaires est élevé
chez les patients atteints d’une maladie rénale
chronique
 Absence d’un lien évident entre le taux de
cholestérol et le risque de maladie vasculaire
 Tableau des maladies vasculaires atypique, une
vaste proportion n’étant pas liée à l’athérosclérose
 Études antérieures sur les traitements visant à
réduire le LDL-C en présence de maladie rénale
chronique non concluantes
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : critères d’admission
 Antécédents de maladie rénale chronique
• non sous dialyse : créatinine élevée à 2 occasions
► Hommes : ≥ 1,7 mg/dL (150 µmol/L)
► Femmes : ≥ 1,5 mg/dL (130 µmol/L)
• sous dialyse : hémodialyse ou dialyse péritonéale
 Âge ≥ 40 ans
 Aucun antécédent d’infarctus du myocarde ou
de revascularisation coronarienne
 Incertitude : un traitement visant à réduire le
LDL-C n’est pas définitivement indiqué ou
contre-indiqué
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : évaluation de la réduction du
LDL-C
Étude SHARP : caractéristiques initiales
Moyenne (É.T.) ou %
Âge
62 (12)
Hommes
63 %
TA systolique (mmHg)
139 (22)
TA diastolique (mmHg)
79 (13)
Indice de masse corporelle
27 (6)
Fumeur actuel
13 %
Maladie vasculaire
15 %
Diabète
23 %
Patients qui ne sont pas sous (n = 6 247)
dialyse seulement
DFGe (mL/min/1,73m2)
27 (13)
Albuminurie
80 %
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : fidélité au traitement et
réduction du LDL-C à mi-chemin de l’étude
Ézé/simva
Placebo
Fidèle
66 %
64 %
Statine autre que
celle à l’étude
5%
8%
Tout hypolipidémiant
71 %
8%
~2/3 fidèles
Réduction du LDL-C de 32 mg/dL avec une fidélité
de 2/3 équivalant à une réduction de 50 mg/dL
avec une fidélité complète
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : article initial et plan
d’analyse des données
Étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) :
menée avec répartition aléatoire et visant à évaluer les
effets de la baisse du taux de cholestérol lié aux
lipoprotéines de basse densité chez 9 438 patients
atteints d’une maladie rénale chronique
 Réduction du LDL-C de 30 mg/dL sur un an au moyen
de la simvastatine à 20 mg en monothérapie et de 43
mg/dL au moyen de l’association ézé/simva à 10/20 mg
 Confirmation de l’innocuité de l’ézétimibe ajouté à la
simvastatine (résultats sur 1 an)
 Plan d’analyse des données révisé publié sous forme
d’annexe avant la divulgation des principaux résultats
Groupe de l’étude SHARP. AM Heart J 2010; 0 :1-10,e10
Étude SHARP : principaux résultats
 Principaux résultats
• Événements majeurs liés à l’athérosclérose (décès
d’origine coronarienne, IM, AVC non hémorragiques ou
toute revascularisation)
 Résultats secondaires
• Événements vasculaires majeurs (décès d’origine
cardiaque, IM, AVC de tout type ou toute
revascularisation)
• Composants des événements majeurs liés à
l’athérosclérose
 Principaux résultats liés à la fonction rénale
• Insuffisance rénale au stade terminal (dialyse ou greffe)
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : événements majeurs
liés à l’athérosclérose
Proportion de patients présentant
un événement ( %)
25
20
Risque relatif de 0,83 (0,74-0,94)
Valeur P (log2) = 0,0022
Placebo
15
10
Ézé/simva
5
0
0
1
2
3
Années de suivi
4
5
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Réduction proportionnelle du taux
d’événements liés à l’athérosclérose
(IC à 95 %)
CTT : effets sur les événements majeurs
liés à l’athérosclérose
30
Statine vs. témoin
(21 études)
25
Plus vs. moins
(5 études)
20
SHARP
Réduction
du risque de
17 %
15
10
SHARP
32 mg/dL
5
0
0
10
20
30
40
Différence du taux moyen de LDL-C
entre les groupes de traitement (mg/dL)
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : événements majeurs
liés à l’athérosclérose
Ézé/simva
(n=4650)
(4,6 %)
Placebo
(n=4620)
230
Risque relatif (IC à 95 %I)
Événements coronariens
majeurs
AVC non hémorragiques
Toute revascularisation
Événements majeurs liés à
l’athérosclérose
213
(5,0 %)
131 (2,8 %)
284 (6,1 %)
526 (11,3 %)
174 (3,8 %)
352 (7,6 %)
619 (13,4 %)
Autres décès d’origine
cardiaque
AVC hémorragiques
162
(3,5 %)
182
(3,9 %)
45
(1,0 %)
37
(0,8 %)
Autres événements
vasculaires majeurs
207
(4,5 %)
218
(4,7 %)
Événement vasculaire
majeur
701 (15,1 %)
16,5 % ET 5,4
(P=0,0022)
5,4 % ET 9,4
(P=0,57)
15,3 % ET 4,7
(P=0,0012)
814 (17,6 %)
0,6
0,8
En faveur de l’ézé/simva
1,0
1,2
1,4
En faveur du placebo
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : effets dans les sous-groupes
 Chez les 8 384 patients répartis au départ pour
recevoir l’association ézé/simva,
comparativement au placebo, le risque relatif
d’événements vasculaires majeurs était de 0,84
(IC à 95 % : 0,75-0,93; p = 0,0010)
 Des réductions similaires quant aux événements
majeurs liés à l’athérosclérose ont été observées
dans tous les sous-groupes évalués (incluant
les patients sous dialyse, ou non)
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : événements majeurs liés à
l’athérosclérose selon la fonction rénale au
moment de la répartition aléatoire
Ézé/simva
(n=4650)
Placebo
(n=4620)
Risque relatif (IC à 95 %)
Non sous dialyse (n=6247) 296 (9,5 %)
373 (11,9 %)
Sous dialyse (n=3023)
230(15,0 %)
246 (16,5 %)
Événement majeur
lié à l’athérosclérose
526 (11,3 %)
619 (13,4 %)
Hétérogénéité non significative entre
les patients non sous dialyse et ceux
sous dialyse (p = 0,25)
0,6
 16,5 % SE 5,4
(P=0,0022)
0,8
En faveur de l’ézé/simva
1,0
1,2
1,4
En faveur du placebo
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : mortalité selon la cause
Ézé/simva
(n=4650)
Placebo
(n=4620)
Risque relatif (IC à 95 %)
Coronarien
Cardiaque autre
Sous-total: Tout
événement cardiaque
91 (2,0 %)
162 (3,5 %)
253 (5,4 %)
90 (1,9 %)
182 (3,9 %)
272 (5,9 %)
ACV
Vasculaire autre
Sous-total: Tout
événement vasculaire
68 (1,5 %)
40 (0,9 %)
361 (7,8 %)
78 (1,7 %)
38 (0,8 %)
388 (8,4 %)
↓7,3 % ET 7,0
Cancer
Rénal
Non vasculaire autre
Sous-total: Tout
événement non vasculaire
150
164
354
668
128 (2,8 %)
173 (3,7 %)
311 (6,7 %)
612 (13,2 %)
↑8,6 % ET 5,8
Cause inconnue
113 (2,4 %)
↓7,4 % ET 8,4
(P=0,38)
(3,2 %)
(3,5 %)
(7,6 %)
(14,4 %)
(P=0,30)
(P=0,14)
115 (2,5 %)
↑1,9 % ET 4,2
Total: Tout décès
1142 (24,6 %)
1115 (24,1 %)
(P=0,65)
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
En faveur de l’ézé/simva
En faveur du placebo
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : résultats liés
à la fonction rénale
Ézé/simva
(n=3117)
Principaux résultats
liés à la fonction rénale
Insuffisance rénale au
1057 (33,9 %)
stade terminal (IRST)
Résultats tertiaires liés
à la fonction rénale
IRST ou décès
1477 (47,4 %)
IRSD ou créatinine
2 fois plus élevée
1190 (38,2 %)
Placebo
(n=3130)
Risk ratio (95 % CI)
1084 (34,6 %)
0,97 (0,89-1,05)
1513 (48,3 %)
0,97 (0,90-1,04)
1257 (40,2 %)
0,94 (0,86-1,01)
0,6
0,8
En faveur de l’ézé/simva
1,0
1,2
1,4
En faveur du placebo
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : incidence du cancer
Proportion de patients présentant
un événement (%)
25
20
Risque relatif de 0,99 (0,87-1,13)
Valeur p (log2) = 0,89
15
10
Placebo
Ézé/simva
5
0
0
1
2
3
Années de suivi
4
5
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : incidence du cancer par site
Ézé/simva
(n=4650)
Oropharynx/œsophage
14
Estomac
11
Intestin
53
Pancréas
9
Hépatobililiaire
8
Poumon
42
Autre cancer du système respiratoire
3
Cancer de la peau
136
Sein
29
Prostate
39
Rein
31
Vessie et voies urinaires
26
Génital
12
Hématologique
26
Autre site connu
9
Site non précisé
13
Tout cas de cancer
438 (9,4 %)
Placebo
(n=4620)
16
14
35
10
4
35
4
153
21
52
23
32
14
27
12
7
439 (9,5 %)
Aucune différence significative
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : innocuité

Ézé/simva
(n=4650)
Placebo
(n=4620)
17 (0,4 %)
16 (0,3 %)
4 (0,1 %)
5 (0,1 %)
Myopathie
• Créatinine kinase > 10 mais ≤ 40 fois
la limite supérieure de la normale
• Créatinine kinase > 40 fois la limite
supérieure de la normale

Hépatite
21 (0,5 %)
18 (0,4 %)

Élévation persistante de l’ALAT/ASAT (> 3 fois
30 (0,6 %)
26 (0,6 %)
la limite supérieure de la normale)

Complications de lithiase biliaire
85 (1,8 %)
76 (1,6 %)

Autre hospitalisation pour lithiase biliaire
21 (0,5 %)
30 (0,6 %)

Pancréatite sans lithiase biliaire
12 (0,3 %)
17 (0,4 %)
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : conclusions
 Aucune augmentation du risque de myopathie, de troubles
hépatiques ou biliaires, de cancer ou de mortalité d’origine
non vasculaire
 Aucun effet important sur l’évolution de la maladie rénale
 La fidélité au traitement observée chez les deux tiers des
patients a réduit le risque d’événements majeurs liés à
l’athérosclérose de 17 % (correspondant aux résultats d’une
méta-analyse d’études antérieures sur les statines)
 Réductions proportionnelles similaires dans tous les sousgroupes (y compris chez les sujets sous dialyse et ceux non
sous dialyse)
 Une fidélité complète réduirait le risque d’événements majeurs
liés à l’athérosclérose d’un quart, évitant 30–40 événements par
1 000 sujets traités pour 5 ans
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010