Cryptococcose/JL. Meynard

Cas clinique Infection
opportuniste
Dr jean luc meynard
Viroteam 2015
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
1
• Mr C 31 ans
• Atcd : Otites à répétition depuis 3 ans dont le
dernier épisode il y a 6 mois compliqué de
surdité gauche.
• Marié , 1 enfant de 3 ans, pianiste DJ
• 30/12/2011
– Au volant de sa voiture , percute un arbre suite a
un malaise. Probable PC . Amené aux urgences de
Nanterre.
– Au SAU:
• Confusion fébrile
• Céphalées
Jean-Luc
Meynard Viroteam 2016
• Pas de syndrome
méningé
2
• Parmi les examens complémentaires suivants
lesquels réalisez vous en urgence?
1)Bilan biologique standard ( NFS plaquettes,
Ionogramme sanguin, Urée, créatinine, TP,
Bilan hépatique
2)Scanner cérébral
3)Electro encéphalogramme
4)Ponction lombaire
5)Autres examens
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
3
• Parmi les examens complémentaires suivants
lesquels réalisez vous en urgence?
1)Bilan biologique standard ( NFS plaquettes,
Ionogramme sanguin, Urée, créatinine, TP,
Bilan hépatique
2)Scanner cérébral
3)Electro encéphalogramme
4)Ponction lombaire
5)Autres examens
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
4
– Le bilan biologique standard est normal
– scanner cérébral sans injection normal,
– ponction lombaire
• 1 740 hématies
• 40 éléments,
• formule
à
prédominance
de
lymphocytes,
protéinorachie à 1,27 g/l,
• glycorachie à 2,05 mmol/l (glycémie à 6 mmol/l)
• absence de germe à l'examen direct.
– Alcoolémie négative
– Toxiques négatifs
– EEG : tracé ralenti sans foyer
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
5
• Quelle(s) recherches réalisez vous sur la
ponction lombaire ?
1) PCR HSV1
2) Culture standard
3) PCR Entérovirus
4) Culture BK
5) Autre recherche
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
6
• Quelle(s) recherche(s) réalisez vous sur la
ponction lombaire ?
1) PCR HSV1
2) Culture standard
3) PCR Entérovirus
4) Culture BK
5) Autre recherche
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
7
• En attendant les résultats de la PL
1)Vous instaurez un traitement par acyclovir IV
2) Vous instaurez un traitement par acyclovir IV+
Amoxicilline IV
3)vous instaurez un traitement anti herpes , anti
listéria, anti BK
4)Vous n’instaurez aucun traitement spécifique
en attendant le résultat des examens
complémentaires
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
8
• Vous intaurez un traitement par acyclovir IV
• Vous instaurez un traitement par acyclovir
IV+ Amoxicilline IV
• vous instaurez un traitement anti herpes , anti
listéria, anti BK
• Vous n’instaurez aucun traitement spécifique
en attendant le résultat des examens
complémentaires
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
9
Hypoglycorachie dans l’encéphalite
à Herpes simplex ?
Mesure de la glycorachie de 55 patients ayant une PCR HSV1 positive
Paramètres
Glycorachie (mmol/l)
Rapport Glycorachie/Glycémie
Davis R et al. Clin Infect Dis 2004
Intervalle
Moyenne + EC
< 1-12
3,60 + 2,00
0,07-0,78
0,50 + 0,15
Rapport glycorachie/glycémie < 0,40
= 7/67 (10 %)
Blas M et al. JNI Strasbourg 2004
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
10
• Ce qui a été fait
– Mise en route du traitement par aciclovir i.v., puis transfert dans le service
de médecine interne de l’hôpital
– Le patient reste fébrile et céphalalgique
– Pas de signe de localisation
– Hémodynamique stable
– Biologie
•
•
•
•
•
•
•
•
Examen direct et culture LCR négatives , PCR HSV négative
ionogramme sanguin : normal
créatinine 62 µmol/l
transaminases normales, gamma GT : 55 unités/l, phosphatases alcalines, lipase et bilirubine
totale normales
bilan phosphocalcique normal
LDH : 537 unités/l, CPK : 475 unités/l
CRP : 10 mg/l
NFS plaquettes : 2 910 globules blancs/mm3, hémoglobine 10 g/dl, normochrome,
normocytaire, arégénérative, 163 000 plaquettes/mm3
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
11
• Devant l’absence d’amélioration significative,
faites-vous une nouvelle ponction lombaire ?
1.OUI
2.NON
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
12
• Devant l’absence d’amélioration significative,
faites-vous une nouvelle ponction lombaire ?
1.OUI
2.NON
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
13
• Sur cette nouvelle ponction lombaire, qu’allezvous rechercher ?
1.HSV1
2.VZV
3.Cryptococcus neoformans
4.VDRL-TPHA
5.BK
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
14
• Sur cette nouvelle ponction lombaire, qu’allezvous rechercher ?
1.HSV1
2.VZV
3.Cryptococcus neoformans
4.VDRL-TPHA
5.BK
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
15
• Résultats
– Culture positive à Cryptococcus neoformans
– Test VIH positif
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
16
• Sur quel schéma thérapeutique repose le
traitement de première intention de la
méningite à Cryptococcus neoformans chez les
patients VIH+ ?
1.L’association amphotéricine B + fluconazole
2.L’association amphotéricine B + flucytosine
3.L’association fluconazole + flucytosine
4.Le fluconazole en monothérapie si pas de
signe de gravité
5.L’amphotéricine B en monothérapie si pas de
signe de gravité
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
17
• Sur quel schéma thérapeutique repose le
traitement de première intention de la
méningite à Cryptococcus neoformans chez les
patients VIH+ ?
1.L’association amphotéricine B + fluconazole
2.L’association amphotéricine B + flucytosine
3.L’association fluconazole + flucytosine
4.Le fluconazole en monothérapie si pas de
signe de gravité
5.L’amphotéricine B en monothérapie si pas de
signe de gravité
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
18
• Afin de diminuer le risque d’IRIS
particulièrement important au cours de la
cryptococose , il est recommandé d’associer
au traitement antifongique une corticotherpie
1) pendant 15 j
2) pendant 6 semaines
3) le bénéfice de la corticothérapie n’est pas
démontré
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
19
• Afin de diminuer le risque d’IRIS
particulièrement important au cours de la
cryptococose , il est recommandé d’associer
au traitement antifongique une
corticothérapie
1) pendant 15 j
2) pendant 6 semaines
3) le bénéfice de la corticothérapie n’est pas
démontré
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
20
Original Article
Combination Antifungal Therapy for Cryptococcal
Meningitis
Jeremy N. Day, M.D., Ph.D., Tran T.H. Chau, M.D., Ph.D., Marcel Wolbers,
Ph.D., Pham P. Mai, M.D., Nguyen T. Dung, M.D., Nguyen H. Mai, M.D.,
Ph.D., Nguyen H. Phu, M.D., Ph.D., Ho D. Nghia, M.D., Ph.D., Nguyen D.
Phong, M.D., Ph.D., Cao Q. Thai, M.D., Le H. Thai, M.D., Ly V. Chuong,
M.D., Dinh X. Sinh, M.D., Van A. Duong, B.Sc., Thu N. Hoang, M.Sc., Pham
T. Diep, B.Sc., James I. Campbell, M.I.B.M.S., Tran P.M. Sieu, M.D., Stephen
G. Baker, Ph.D., Nguyen V.V. Chau, M.D., Ph.D., Tran T. Hien, M.D., Ph.D.,
David G. Lalloo, M.D., and Jeremy J. Farrar, M.D., D.Phil.
N Engl J Med
Volume 368(14):1291-1302
April 4, 2013
Baseline Characteristics of the Study Participants.
Day JN et al. N Engl J Med 2013;368:12911302
Kaplan–Meier Survival Estimates and Cerebrospinal Fluid (CSF) Fungal Counts, According to
Treatment Group.
Day JN et al. N Engl J Med 2013;368:1291-1302
Primary and Key Secondary Outcomes.
Day JN et al. N Engl J Med 2013;368:1291-1302
Conclusions
• Amphotericin B plus flucytosine, as compared with amphotericin B alone,
is associated with improved survival among patients with cryptococcal
meningitis.
• A survival benefit of amphotericin B plus fluconazole was not found.
• Afin de diminuer le risque d’IRIS,
particulièrement important au cours de la
cryptococcose, est-il recommandé d’associer
au traitement antifongique une
corticothérapie ?
1.Pendant 15 jours
2.Pendant 6 semaines
3.Non, le bénéfice de la corticothérapie n’est
pas démontré
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
26
• Afin de diminuer le risque d’IRIS,
particulièrement important au cours de la
cryptococcose, est-il recommandé d’associer
au traitement antifongique une
corticothérapie ?
1.Pendant 15 jours
2.Pendant 6 semaines
3.Non, le bénéfice de la corticothérapie n’est
pas démontré
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
27
Original Article
Adjunctive Dexamethasone in HIV-Associated
Cryptococcal Meningitis
Justin Beardsley, M.B., Ch.B., Marcel Wolbers, Ph.D., Freddie M. Kibengo, M.Med.,
Abu-Baker M. Ggayi, M.Sc., Anatoli Kamali, Ph.D., Ngo Thi Kim Cuc, M.D., Tran
Quang Binh, M.D., Ph.D., Nguyen Van Vinh Chau, M.D., Ph.D., Jeremy Farrar, D.Phil.,
Laura Merson, B.Sc., Lan Phuong, M.D., Ph.D., Guy Thwaites, Ph.D., Nguyen Van
Kinh, M.D., Ph.D., Pham Thanh Thuy, M.D., Ph.D., Wirongrong Chierakul, M.D., Ph.D.,
Suwatthiya Siriboon, M.D., Ekkachai Thiansukhon, M.D., Satrirat Onsanit, M.D.,
Watthanapong Supphamongkholchaikul, M.D., Adrienne K. Chan, M.D., Robert
Heyderman, Ph.D., Edson Mwinjiwa, C.O., Joep J. van Oosterhout, M.D., Ph.D.,
Darma Imran, M.D., Hasan Basri, M.D., Mayfong Mayxay, M.D., David
Dance, F.R.C.Path., Prasith Phimmasone, M.D., Sayaphet Rattanavong, M.D., David
G. Lalloo, M.D., Jeremy N. Day, Ph.D., for the CryptoDex Investigators
N Engl J Med
Volume 374(6):542-554
February 11, 2016
Survival among All Patients and According to Continent.
Beardsley J et al. N Engl J Med
2016;374:542-554
Quantitative Fungal Counts in Cerebrospinal Fluid (CSF).
Beardsley J et al. N Engl J Med 2016;374:542-554
Primary and Key Secondary Outcomes.
Beardsley J et al. N Engl J Med
2016;374:542-554
Adverse Events by 6 Months.
Beardsley J et al. N Engl J Med 2016;374:542554
Conclusions
• Dexamethasone did not reduce mortality among patients with HIVassociated cryptococcal meningitis and was associated with more
adverse events and disability than was placebo.
• Début du traitement de la méningite à
cryptocoque
– Amphotéricine B liposomale 60 mg/jour +
flucytosine 1,5 g × 4/jour
– Transfert à l’hôpital Saint-Antoine
– À son arrivée :
• Céphalées +++
• Fièvre 38,5 °C
• Ralentissement psychomoteur
Meynard Viroteam 2016
• Pas de signe deJean-Luc
localisation
34
• Bilan
– CD4 : 38/mm3 soit 12 % ; CD8 : 183/mm3 soit 60 %
– Charge virale du VIH plasmatique : 5,2 log soit 165 000 copies/ml
– Sérologies TPHA-VDRL, VHA, VHC, CMV, toxoplasmose : négatives
– VHB : protection vaccinale
– PCR CMV : négative
– Antigénémie cryptocoque : positive à 1/25 600
– Hémocultures : positives à Cryptococcus neoformans
– Typage HLA B57-01 : négatif
– Génotypage du VIH : profil sauvage
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
35
•
Bilan (suite)
– Nouvelle Ponction lombaire
• pression du LCR à 26 cm d'eau motivant la soustraction de 100 gouttes de LCR
pour lutter contre l'hypertension intracrânienne
• 3 éléments/mm3, 0 hématie/mm3, protéinorachie à 0,84 g/l, glycorachie
à 1,4 mmol/l pour une glycémie capillaire à 5 mmol/l ,pas de germe à
l'examen direct
• culture bactériologique négative en 24 heures
• examen mycologique : nombreuses levures à l'examen direct,
encre de Chine positive. Culture positive à Cryptococcus neoformans
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
36
• Bilan (suite)
– Scanner thoraco-abdomino-pelvien du 4 janvier : hépatosplénomégalie
homogène
– IRM cérébrale : anomalies de signal prédominant au niveau des noyaux
caudés et le long des espaces de Virchow-Robin visibles en T1, T2 et en
FLAIR sans prise de contraste suspecte. Aspect compatible avec une
cryptococcose cérébrale.
– EEG : tracé de fond ralenti, de réactivité médiocre. Présence d'anomalies
d'allure épileptique inter-critique dans la région frontale droite et de
bouffées aiguës généralisées diffuses
– MMS (Minimal Mental Study) du 4 janvier à 21/30
– Fond d’œil : examen normal, pas d'argument pour une rétinite
à CMV
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
37
• Chez ce patient ayant une cryptococcose
neuroméningée, quand prévoyez-vous
d’introduire les traitements antirétroviraux ?
1.Après 2 semaines de traitement antifongique
si le LCR est stérile
2.Après 2 semaines de traitement antifongique
quel que soit
le résultat de la ponction lombaire à J15
3.Plutôt après 5 semaines de traitement
antifongique
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
38
• Chez ce patient ayant une cryptococcose
neuroméningée, quand prévoyez-vous
d’introduire les traitements antirétroviraux ?
1.Après 2 semaines de traitement antifongique
si le LCR est stérile
2.Après 2 semaines de traitement antifongique
quel que soit
le résultat de la ponction lombaire à J15
3.Plutôt après 5 semaines de traitement
antifongique
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
39
144
le
Mécanismes de la reconstitution immunitaire
sous traitement ARV : rappels (1)
meilleur
…de la CROI 2013
Incidence et mortalité de différentes formes d'IRIS (% et IC 95%)
Rétinite à CMV
Cryptococcose neuro-méningée
Incidence
37,7 (26,6-49,4)
19,5 (6,7-44,8)
Mortalité
20,8 (5,0-52,7)
Tuberculose
15,7 (9,7-24,5)
3,2 (0,7-9,2)
LEMP
16,7 (2,3-50,7)
-
D’après une analyse systématique de la littérature (Muller, Lancet ID 2010)
•
Mécanismes possibles de l'IRIS dans la tuberculose
– Avant l'introduction des ARV
• Surexpression du marqueur de dégranulation CD107a sur les cellules NK
• Diminution des récepteurs inhibiteurs sur les cellules T
– Après l'introduction des ARV
• Expansion de lymphocytes T spécifiques produisant de l'IF-
– Au moment de l'IRIS
• Hypercytokinémie (IL-6, IF-, TNF-) pendant les manifestations de l'IRIS
CROI 2013, Session 47
145
le
meilleur
…de la CROI 2013
Mécanismes de la reconstitution immunitaire
sous traitement ARV : rappels (2)
• L'IRIS de la cryptococcose neuro-méningée
– est fréquent (30 %) en Afrique
– est associé à une mortalité très élevée (> 40 % à 10 semaines)
– est à risque majoré de survenue en cas de début précoce des ARV
• Mécanismes possibles de l'IRIS dans la cryptococcose
neuroméningée
– Avant les ARV
• Faible réponse inflammatoire spécifique contre le cryptocoque
• Réponse Th2 inappropriée
• Mauvaise élimination des antigènes cryptococciques sous traitement
antifongique
– Après les ARV
• Activation des réponses inflammatoires
• Activation secondaire de la cascade de la coagulation
– Au moment de l'IRIS
• Orage cytokinique de plusieurs voies de l'immunité innée et adaptative
• Activation de la cascade de la coagulation
• Activation et dégâts neuronaux
CROI 2013, Session 47
146
le
Mécanismes de la reconstitution immunitaire :
IRIS et cryptococcose neuroméningée
meilleur
…de la CROI 2013
• Analyse du LCR à J0 et J14 de l'introduction de l'amphotéricine B chez
167 patients inclus dans l'essai COAT comparant l'introduction précoce
(1-2 semaines) à l'introduction retardée (5 semaines) des ARV (1)
– Caractéristiques du LCR identiques à J0 entre les 2 bras
– A J14, les sujets du groupe ARV précoce avaient
•
•
•
•
plus souvent une pléiocytose ≥ 5/mm3 (58 % vs 40 %, p = 0,047)
moins souvent un taux détectable d'IL-2 (53 % vs 73 % ; p = 0,02)
des concentrations plus élevées de MIP-1α (p = 0,03)
des concentrations plus élevées de CD14s (p = 0,04)
• 66 patients traités pour cryptococcose neuro-méningée en Ouganda (2)
– Prélèvement de sang total et de LCR avant le début des antifongiques
– 36 patients décèdent ou font un IRIS et 30 patients survivent
– Facteurs prédictifs de décès ou IRIS (analyse multivariée)
•  charge fongique dans le LCR (OR = 2,4/log10 CFU/ml ; p = 0,004)
•  taux sanguin de GM-CSF (OR = 1,19 par log2 d'augmentation ; p = 0,014)
•  taux sanguin d'IFN- (OR = 0,806 par log2 d'augmentation ; p = 0,014)
(1) Scriven J, CROI 2013, Abs. 859 – (2) Wiesner D, CROI 2013, Abs. 861
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
•
•
Essai COAT : délai pour l’initiation des ARV
dans la cryptococcose méningée ? (1)
Ouganda, Afrique du Sud
177 patients naïfs d’ARV avec
cryptococcose LCR, sous
antifongique (ampho B + fluco 800
mg/j) depuis 7-11 j, randomisation :
début ARV < 48 h vs ≥ 4 semaines
NB : médiane CD4/mm3 : 19 vs 28
Survie globale
Survie si Glasgow < 15 (n = 24)
1,0
ARV immédiat
0,8
ARV différé
0,6
0,2
0,0
0 1 2
4
6
8
10
n 12 3 2
2
7
2
7
2
7
2
7
12 8 7
ARV immédiat
ARV différé
55 %
0,8
p = 0,03
HR décès = 3,3
p = 0,01
0,6
0,4
•
Mois
Survie si < 5 éléments dans LCR
ARV immédiat
0,4
0 1 2
4
6
8
10
n 88 54 51
47
60
47
60
45
58
44
57
89 71 65
12
1,0
70 %
0,6
HR décès = 3,0
p = 0,05
0,4
1,0
0,8
147
12
Mois
Essai interrompu par le comité indépendant
0,2
ARV différé
0,0
0 1 2
n 31 17 16
28 26 25
4
14
25
6
14
25
8
14
25
10
13
23
12
Mois
Boulware D, CROI 2013, Abs. 144
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai COAT : délai pour l’initiation des ARV
dans la cryptococcose méningée ? (2)
148
• Recommandation des auteurs
– Traiter la cryptococcose de manière optimale
– Préparer le patient au traitement ARV durant l’hospitalisation
– PL de contrôle à S2 : diminuer fluconazole à 400 mg/j et ne
débuter les ARV que si le LCR est stérile
– Débuter les ARV vers la 4ème semaine
– Différer à 5-6 semaines le début des ARV si
• < 5 éléments dans LCR initial
• Glasgow < 15
• Sepsis
Boulware D, CROI 2013, Abs. 144
• Évolution sur le plan de la cryptococcose
– Sous bithérapie antifongique et traitement antiépileptique :
amélioration progressive de l'état neurologique
– Réalisation d'une 2e ponction lombaire contrôlée à J7 de traitement
antifongique : retrouve la normalisation de la pression intracrânienne
et la persistance du cryptocoque à l’examen direct et en culture
– Réalisation d'une 3e ponction lombaire le 17 janvier, soit à J15
de la bithérapie antifongique : culture négative pour le cryptocoque
– Relais du traitement antifongique i.v. par du fluconazole à la dose
de 400 mg/j
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
45
• Sur le plan du VIH :
– Découverte d'une séropositivité pour le VIH 1 au
stade SIDA devant une cryptococcose disséminée
inaugurale.
– Lymphocytes CD4 à l'entrée à 38/mm3 motivant
l'introduction de cotrimoxazole en prophylaxie de
la pneumocystose.
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
46
• Chez ce patient votre choix du traitement
antirétroviral est
• 1) 2 INTI + II
• 2) 2 INTI + IP/r
• 3) 2 INTI + INNTI
• 4) autres associations
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
47
• Mise en route du traitement antirétroviral (à 3 semaines du
début du tt de la cryptococcose) : Abacavir/lamivudine +
Darunavir/r
• Départ en soins de suites
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
48
• A 4 semaines de tt ARV , reprise des céphalées
et des vomissements, fièvre à 38 °C
• Transfert SMIT
• Que faites vous ?
1.Bilan immunovirologique
2.Antigène cryptocoque dans le sang
3.Nouvelle ponction lombaire
4.IRM cérébrale
5.Arrêt des antirétroviraux
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
49
• A 4 semaines de tt ARV , reprise des céphalées
et des vomissements, fièvre à 38 °C
• Transfert SMIT
• Que faites vous ?
1.Bilan immunovirologique
2.Antigène cryptocoque dans le sang
3.Nouvelle ponction lombaire
4.IRM cérébrale
5.Arrêt des antirétroviraux
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
50
•
•
•
Examen clinique : sur le plan neurologique, céphalées intenses, discrète
photophobie, discrète raideur méningée, nausées et vomissements
IRM : hypersignal frontal cortical diffus en séquence FLAIR, pas de signe
de vascularite, pas de lésion focale
Examens complémentaires
– 3 770 leucocytes avec lymphopénie à 620/mm3, hémoglobine : 10 g/dl, VGM : 92 μ3,
plaquettes : 217 000/mm3, CRP : 150 mg/l, ferritine : 531 μg/l, fibrinogène : 5,1 g/l,
triglycérides : 1,23 g/l
– PCR CMV dans le sang : négative
– Charge virale du VIH dans le sang : 2 241 copies/ml soit 3,4 log, CD4 : 150/mm3 soit 27
%, CD8 : 303/mm3
– ASAT : 10 U/l, ALAT : 8 U/l, GGT : 82 U/l, PAL : 77 U/l, bilirubine totale : 27 µmol/l,
antigène cryptocoque stable par rapport à la dernière hospitalisation à 1/1 000
– Ponction lombaire
• méningite lymphocytaire, protéinorachie : 0,59 g/l, normoglycorachie, 93 % de lymphocytes sur
164 éléments ; pression mesurée à 15 cm d'eau
• encre de Chine : positif avec présence de levure encapsulée altérée
• diminution de l'antigène cryptocoque dans le LCR : valeur de 1/100 contre 1/1 000 un mois
auparavant
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
51
• Parmi les éléments suivants recueillis par la
ponction lombaire, lesquels sont en faveur
d’un IRIS ?
1.Diminution du titre de l’antigène cryptocoque
2.Correction de l’hypoglycorachie
3.Augmentation de la cellularité
4.Augmentation de la pression du LCR
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
52
• Parmi les éléments suivants recueillis par la
ponction lombaire, lesquels sont en faveur
d’un IRIS ?
1.Diminution du titre de l’antigène cryptocoque
2.Correction de l’hypoglycorachie
3.Augmentation de la cellularité
4.Augmentation de la pression du LCR
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
53
• IRIS associé à Cryptococcus neoformans
– Comparaison des données cliniques et des données du
LCR lors d’un IRIS et d’une méningite à cryptocoque
IRIS (n = 18)
Méningite à C. neoformans
(n = 97)
p
Fièvre (%)
Céphalée (%)
64
86
75
77
ns
ns
Confusion (%)
36
26
ns
72 (54-133)
34 (15-83)
0,002
3,06 (2,6-4,03)
5,24 (4,75-5,58)
< 0,001
1:128
1:2 048
< 0,001
Pression (cm H2O)
39 (32-53)
31 (27-38)
0,005
Nombre d’éléments (/mm3)
56 (27-93)
2 (3-62)
0,003
Protéine (g/l)
0,98 (0,54-2,02)
0,91 (0,46-1,41)
ns
Glucose (g/l)
0,49 (0,42-0,60)
0,39 (0,27-0,49)
0,004
CD4 (/mm3)
ARN-VIH (log10 cp/ml)
Données du LCR
Titre Ag cryptocoque
D’après Shelburne SA et al. Clin Infect Dis 2005;40(7):1049-52.
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
54
• On note chez ce patient
–
–
–
–
Une majoration du syndrome inflammatoire avec CRP passant de 10 à 150 mg/l
L’apparition d'une fièvre à 38 °C
Un bilan infectieux négatif
Une très forte réponse aux ARV avec des CD4 passant de 38 à 150/mm3
(soit de 12 à 27 %) et une charge virale de 165 000 à 2 241 copies/ml
•
Devant ce tableau de céphalées fébriles avec syndrome inflammatoire, méningite
lymphocytaire et bilan infectieux négatif à 3 semaines d'un traitement ARV avec
forte augmentation des CD4 : suspicion d’un syndrome de restauration
immunitaire
•
Introduction d’une corticothérapie à 1 mg/kg avec une franche et rapide
régression des céphalées, apyrexie, régression du syndrome inflammatoire
•
Corticothérapie maintenue à 1 mg/kg pendant 2 semaines avant une
décroissance progressive pour une durée totale de traitement de 6 semaines
•
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
55
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
56
IRIS associé à C. neoformans
(forme paradoxale)
• Délai de survenue après ART: 1 mois (3 jours-3ans)
• Manifestations cliniques: 55 patients
–
–
–
–
méningite aseptique: 64%
Lymphadénites médiastinales, superficielles: 22%
Fièvre: > 38%
Manifestations diverses: Lésion intracérébrale (n=5),
intramédullaire (n=3), pneumopathie nécrosante (n=4),
abcèssous-cutané (n=1), rétropharyngé (n=1)
• Données mycologiques: Ag cryptococcique positif,
culture négative
• CD4: initial 31/mm3 (3-120); IRIS 202/mm3 (38-640)
• ARN-VIH: indétectable ou faible
Breton, J Mycol Med 2005 ; Shelburne Clin Infect Dis 2005; Lawn AIDS 2005)
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
57
• Facteurs de risque d’IRIS associé à une
cryptococcose chez les patients VIH+, en
France
• Facteurs de risque indépendants
–
–
–
–
Infection VIH révélée par une cryptococcose : OR = 4,8 (p = 0,04)
Taux de CD4 < 7/mm3 : OR = 4 (p = 0,06)
Fongémie à l’inclusion : OR = 6,1 (p = 0,04)
Instauration du traitement ARV dans les 2 mois suivant la cryptococcose (OR =
5,5 ; p = 0,05)
• Principales caractéristiques
– Délai médian entre l’instauration du traitement ARV et le début de l’IRIS :
8 mois (2-37)
– 3 patients hospitalisés en unité de soins intensifs ; 2 décès
• Incidence estimée des cryptococcoses associées avec un IRIS en France :
4,2/100 personnes-années
D’après
Lortholary
0 et al.
AIDS 2005;19(10)1043-9
Jean-Luc
Meynard Viroteam
2016
58
• Recommandations de prise en charge de la
cryptococcose
(mise à jour 2010 de l’IDSA)
•
Recommandations
47. Pas de nécessité de modifier le traitement antifongique direct (B-III).
48. Pas de recommandation de traitement spécifique nécessaire pour les manifestations IRIS
mineures car elles se résolvent spontanément en quelques jours ou semaines (B-III).
49. Pour les complications majeures, telles qu’une inflammation du SNC avec augmentation
de la pression intracrânienne, envisager la prescription de corticoïdes (0,5-1,0 mg/kg/jour
de prednisone) et éventuellement de dexaméthasone à hautes doses en cas de signes et
symptômes neurologiques sévères. La durée et la dose de corticoïdes sont choisies de
manière empirique et requièrent un suivi attentif des patients, mais un traitement de 2 à 6
semaines est une base de départ raisonnable. Le traitement doit être donné avec un
traitement antifongique concomitant (B-III).
50. AINS et thalidomide ont été utilisés avec une expérience trop limitée pour en faire une
recommandation (C-III).
D’après Perfect JR et al. Clinical Pratice Guidelines for the management of cryptococcal disease :
Jean-Luc
Meynard
Viroteam
2016
2010 update by the Infectious Diseases
Society
of America.
Clin
Infect Dis 2010;50:292-322
59
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
60
• Les points forts à retenir
– Diagnostic de cryptococcose à évoquer devant une méningite
lymphocytaire hypoglycorachique
– Peut être révélatrice de la maladie
– Signes de gravité : troubles de conscience, cellularité faible,
Ag cryptocoque LCR > 1 024 , hyperpression du LCR
– Traitement codifié : importance de la bithérapie avec
la flucytosine +++ (impact sur la mortalité)
– Introduction différée des ARV
– Pas d’intérêt des corticoides
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
61
IRIS associé à C. neoformans
(forme démasquée)
• Délai de survenue après ART: 30 jours (7 jours-3 mois)
• Manifestations cliniques: 13 cas
–
–
–
–
–
méningite inflammatoires (3-188/mm3) (n=8)
pneumopathie nodulaire (n=3)
lésions cutanée abcédée (n=2)
Adénopathie (n=1)
fièvre rare (n=1)
• Données immuno-virologiques:
– CD4: initial 19/mm3 (5-38); IRIS 90/mm3 (54-186)
– ARN-VIH: indétectable ou faible
• Données mycologiques: culture positive
Breton, J Mycol Med 2005 ; Shelburne Clin Infect Dis 2005; Lawn AIDS 2005)
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
62
Risk factors of IRIS complicationg
HIV-associated cryptococcosis in France
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
Lortholary, AIDS 2005
63
Risk factors of IRIS complicationg
HIV-associated cryptococcosis in France



Independent risk factors:
 HIV infection revealed by cryptococcosis: OR=4.8 (p=0.04)
 CD4 cell count < 7: OR=4 (p= 0.06)
 Fungaemia at BL: OR=6.1 (p=0.04)
 Initiation of HAART within 2 months of cryptococcosis (OR=5.5,
p=0.05)
Main characteristics:
 Median time between initiation of HAART and onset of IRIS: 8 months
(2-37)
 3 patients hospitalized in intensive care units; 2 deaths
Estimated incidence of cryptococcosis-associated IRIS in France:
4.2/100 person-years
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
Lortholary, AIDS 2005
64
ART and Cryptococcal Meningitis:
Zimbabwe
Immediate vs. delayed
(10 weeks) ART in Cryptococcal
Meningitis (N=54)

Mortality: 87% immediate vs. 37%
delayed (P=0.002)


Most deaths in immediate ART
group occurred within the first
month, possibly due to IRIS
Fluconazole-NVP drug interaction
postulated
1.00
0.75
Delayed
0.50
No use of amphotericin or
management of raised intracranial
pressure
P=0.028
Early
0.25

Tx: Fluconazole 800 mg daily and
d4T/3TC/NVP
Time to Death (in days)
0.00

Comparison of Kaplan-Meier Survival Estimates
by Treatment Group
Survival

0
Makadzange A, et al. 16th CROI; Montreal, Canada; February 8-11, 2009.Jean-Luc
Abst. 36cLB.
Meynard Viroteam 2016
200
400
600
Time to Death (days)
800
65
Larsen et al Clin Inf Dis 2009
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
66
• 101 méningites à C néoformans
• 13 IRIS ( 47 CAS/100 PA)
• Introduction du traitement ARV en médiane
63 jours (12-129)
• Pas d’association entre IRIS et introduction
ARV
• Pas de surmortalité dans le groupe IRIS
– 7 % vs 15 %
Larsen et al Clin Inf Dis 2009
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
67
Larsen et al Clin Inf Dis 2009
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
68
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
69
Conclusion : Les points forts
• Diagnostic a évoquer devant une méningite
lymphocytaire hypoglycorachique
• Peut être révélatrice de la maladie
• Signes de gravité : tb de conscience ,
cellularité faible , AG crypto LCR > 1024
• Traitement codifié : importance de la
bithérapie avec la flucytosine +++ 5 ( impact
sur la mortalité
• Introduction différée des ARV
Jean-Luc Meynard Viroteam 2016
70