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La Leptine :
Son implication dans
l’équilibre énergétique et dans
le système de la récompense
D’après Neuron: Hommel et coll., 2006 et Fulton et coll., 2006
INTRODUCTION
LA NUTRITION
• Nécessaire à la survie et source de plaisir
• Abondance de nourriture + génotype conçu pour
survivre en cas de famine
= obésité croissante
= problème majeur des sociétés industrialisées
RÉGULATION DE LA NUTRITION
•
Le SNC intègre les infos SENSORIELLES et
HORMONALES pour réguler les comportements
alimentaires
• Siège principal de la régulation de l’équilibre
énergétique
= les circuits hypothalamiques
• Acteurs principaux assurant la signalisation : les
hormones
= en particulier LA LEPTINE
DÉFINITION DE LA LEPTINE
• Hormone « coupe-faim » synthétisée à partir du gène ob
• La mutation du gène ob entraîne l’obésité
• Sécrétée par les réserves adipeuses
Souris ob/ob
Souris WT
• Récepteurs exprimés dans les neurones DA
mésolimbiques
RÔLES CONNUS
• Concentration de l’hormone circulante proportionnelle
aux réserves adipeuses
• Informe le SNC sur l’état des réserves énergétiques
adipeuses (Seeley et Woods, 2003)
• Activité coordonnée sur l’hypothalamus pour réguler
l’équilibre énergétique.
Schéma action
SITES D’ACTION
• L’hypothalamus principalement (Seely et Woods,2003).
• Se fixe sur son récepteur (Lepr) au niveau de
l’hypothalamus mais aussi de la VTA.
• Effet de la fixation au récepteur Lepr:
- au niveau de l’hypothalamus: sensation de
satiété.
- au niveau de la VTA : rôle peu investigué.
NOUVELLES APPROCHES
• Les comportements alimentaires influencés aussi par
les propriétés de récompense des aliments
Homéostasie = hypothalamus
Propriétés de récompense= voie de signalisation VTA-NAc
• Parallélisme entre addiction et comportements
alimentaires excessifs (suralimentation, boulimie,
obésité)
• La DOPAMINE indispensable à la régulation de
l’homéostasie énergétique
• Un nouveau rôle pour la leptine?
TRAVAUX PRÉSENTÉS
• Hommel et coll, 2006 : Nouveau SITE D’ACTION de la
leptine pour la régulation de la nutrition.
• Fulton et coll., 2006 : Nouveau ROLE de la leptine dans
la régulation de comportements motivés non liés à la
nutrition.
RÉSULTATS
NOUVEAU SITE D’ACTION DE LA LEPTINE
• Expression des récepteurs de la leptine dans la VTA
• Activation de la voie de signalisation STAT3 dans la
VTA
• Traitement aigu avec la leptine = baisse des taux de
décharge des neurones dopaminergiques de la VTA
• Injection de leptine dans la VTA = diminution de la
prise alimentaire
• Invalidation du récepteur LEPRVTA = augmentation de
la prise alimentaire
(Hommel et coll., 2006)
SYNTHESE
• L’action de la leptine sur les neurones DA
de la VTA module la prise alimentaire en :
– Altérant la motivation à consommer
– Modifiant la valeur hédonique des
aliments
NOUVEAU ROLE DE LA LEPTINE
• Les neurones DA activés par la leptine projettent
au NAc
• La leptine = indispensable à la sensibilisation
comportementale à l’amphétamine
• La leptine module le taux de TH dans la VTA et le
NAc
• Les souris ob/ob ont une libération moins
efficace de la DA
(fulton et coll., 2006)
SYNTHESE
Nouveau rôle de la leptine :
- module la transmission DA dans le
système de la récompense
- indispensable à la sensibilisation
comportementale aux drogues d’abus
COMPARAISON
• Résultats électrophysiologiques contradictoires:
- Hommel : la leptine diminue la libération de DA
- Fulton : l’absence de leptine diminue le taux de DA
= Différents paradigmes concernant l’obésité (Wang
versus Davis)
= Conséquences du phénotype des souris ob/ob pour
Fulton et coll.
CONCLUSION
CONCLUSION GENERALE
• L’action de la leptine sur la voie VTA-NAc est
déterminante pour la modulation des comportements
alimentaires ET des comportements motivés par la
prise de drogues d’abus et d’autres substances ayant
des propriétés renforçantes (effet de récompense)
• Addiction et Nutrition = fusion nécessaire de deux
domaines de recherche
FAIM ;-)
• Colocalisation de la TH avec le récepteur de la leptine (Lepr) dans la VTA
TH
Hommel et coll., Neuron 2006
Lepr
Merge
• L’adminitration de leptine active la phosphorylation de STAT3 dans la VTA
A
saline leptine saline leptine
pSTAT3
Total STAT3
B
Hommel et coll., Neuron 2006
saline
leptine
TH
Hommel et coll., Neuron 2006
pSTAT3
Merge
• Mesures électrophysiologiques : l’administration de leptine entraîne une
baisse du taux de décharge des neurones DA de la VTA
Baseline
Après saline
Taux de décharge (%)
Après leptine
-100_-30 -25_ 0
1_10
11_20 21_35 45_90
Temps écoulé depuis l’injection i.V. de leptine (en min)
Hommel et coll., Neuron 2006
Prise alimentaire cumulative
(en % des individus contrôles)
• L’administration en aigu de leptine dans la VTA entraîne une diminution de
la prise alimentaire sur une période de 24H
Saline
50ng/côté
165ng/côté
500ng/côté
2 Heures
4 Heures
Hommel et coll., Neuron 2006
24 Heures
Activité locomotrice
(nombre d’interruptions de faisceaux)
• L’administration aigu de la leptine dans la VTA n’a pas d’effet sur l’activité
locomotrice
Infusion
Saline
Leptine
Temps (en minutes)
Hommel et coll., Neuron 2006
• L’invalidation, par knockdown, du récepteur de la leptine sur les neurones DA
de la VTA (souris LEPRVTA) provoque :
une AUGMENTATION de la prise alimentaire (A) et de l’activité locomotrice (B)
A
Hommel et coll., Neuron 2006
B
• La leptine active la voie STAT3 dans les neurones DA de la VTA
Fulton et coll.,Neuron 2006
Leptine
saline
leptine
saline
pSTAT3
saline
leptine
saline
STAT3
Fulton
et coll., Neuron 2006
3000
Cellules pSTAT3-positives
Fulton et coll.,Neuron 2006
Leptine
1500
1000
500
0
leptine saline leptine saline
ob/ob
wild-type
• Le marquage de la pSTAT3 induite par la leptine au niveau de la
VTA est colocalisé avec le traceur retrograge (TRACER) injecté
dans la Noyau Accumbens (NAc)
Fulton et coll.,Neuron 2006
• Les souris ob/ob ne présentent pas de sensibilisation comportementale à
l’AMPH
Une seule faible dose d’AMPH
Répétition de faibles doses d’AMPH
Activité locomotrice
(Interruptions de faisceaux)
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
ob/ob
leptine
Fulton et coll.,Neuron 2006
ob/ob
saline
WT
leptine
WT
saline
Les souris ob/ob n’exprimant pas la leptine ont une concentration
de DA dans le NAc moins importante que les WT
Dopamine présynaptique
(ng/ml)
•
Concentration cytosolique de DA
dans le Noyau Accumbens (NAc)
WT
Fulton et coll.,Neuron 2006
ob/ob