Manifestations tumorales
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Manifestations tumorales VIH et « Cancer » Pr. Christian MICHELET Maladies Infectieuses, Médecine tropicale Université de Rennes 1 Tumeurs et infections • Virus – EBV (carcinome du nasopharynx, lymphomes, autres ?) – HIV et néoplasies liées à l’immunosuppression – HIV et néoplasies liées à l’IRIS – HHV8 (sarcome de Kaposi, autres néoplasies) – HBV, HBC (hépatocarcinomes) – Papillomavirus (carcinomes génitaux et ORL) Tumeurs et infections (2) • Bactéries – Helicobacter pylori (carcinome et lymphome gastrique) – Campylobacter jejuni (lymphome digestif) – Flore intestinale et carcinome colique ? • Parasites – Carcinome de la vessie – Cholangiocarcinome Les différentes malignités et VIH • induits par des virus: il existe une augmentation nette du risque avec le VIH – – – – Virus d’Epstein Barr et lymphomes Virus « HHV8 » et sarcome de Kaposi Papillomavirus et cancer du col/canal anal HBV et HCV ? • Sous HAART, augmentation du risque de cancer non viro-induit – Cancer du poumon (chez les fumeurs) – Cancers de la peau (blanche) VIH et cancers • Augmentation importante de l’incidence des cancers viro-induits – Adulte : • • • • Kaposi LNH Carcinome des cellules squameuses de la conjonctive Cancer du col utérin et du canal anal – Enfant • Kaposi ( x 95) • Burkitt ( x 7,5) • Autres cancers ( x 3) Risque de cancer et déficit immunitaire • 309 365 patients VIH/Sida • 257 605 hommes • 51 760 femmes • Cas de cancers liés à HPV observés 5 ans avant et après le diagnostic de Sida • Risque relatif fonction des cas attendus dans la population générale Frisch et al, JNCI 2000 Cause de mortalité infectés par le VIH 2005 195 • • Cancers non SIDA et niveau de CD4 : cohorte EuroSIDA 12 865 patients suivis jusqu’à décès ou dernière visite Cancers non sida, à l’exclusion des cancers de la peau Incidence des cancers non sida, IC 95 % (pour 1 000 années-patient) 10 8 Incidence des cancers non sida p CD4 (par valeur doublée) 0,01 Transmission Homo. UDIV Hétéro. Autre 0,98 0,02 0,04 Race 6 ATCD sida 4 2 0 < 50 51 à 200 201 à 351 à > 500 350 500 Dernier taux de CD4 (/mm3) Blanc Autre 0,01 Non Oui 0,002 ATCD Cancer Non Oui Négatif Hépatite B Positif Âge Par 10 ans Durée ARV Par 6 mois 0,1 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 1 Ratio d’incidence 10 Reekie J, CROI 2009, Abs. 860a TUMEURS ET HAART • Depuis l’utilisation des HAART : – ↓ LMNH – ↓ Kaposi • Emergence de cancers non classant – ↑ Hémopathies (Hodgkin) – ↑ Tumeurs solides (cancer poumon et canal anal…) • Cause nouvelle de morbidité et de mortalité Identification des raisons • Immunodépression – Instauration tardive des ARV (CD4< 200/mm3) versus précoce (CD4 >500/mm3) – Persistance sous traitement d’un nombre de CD4 bas (ou %) • Activation chronique lymphocytaire (CD4/CD8 < 0,5/1) • Cofacteurs – Viraux (HHV8, HBV, HCV, HPV) – Tabac – Régime alimentaire ? • Facteurs génétiques Infection par VIH-1, déficit immunitaire, infections virales et maladies malignes VIH-1 Déficit immunitaire + EBV Lymphomes Absence déficit immunitaire + HHV8 - Kaposi - Lymph. des séreuses - Castleman + Papillomavirus Carcinome du col Cancer anal Cancer ORL Rôle de l’activation chronique Enquête mortalité 2005 - France Causes initiales de décès en succès virologique (enquête mortalité 2005) n f es R L A ut r O é on m ta n ou C u P es ti D ig s n nu A ki e om té ru s od g H H ap os i l'u K ca rc i de H ép at o C ol LM N ONCOVIH – France -HAART 0.300 0.250 0.200 0.150 0.100 0.050 0.000 ONCOVIH : Cancers classants ONCOVIH : cancers non classants Sarcome de Kaposi • Prolifération cellulaire de l’épithélium vasculaire, angiomateuse et fibroblastique • Anomalies profondes de l’angiogénèse – Les cellules se comportent comme des cellules tumorales… – …mais elles n’en ont pas les caractéristiques nucléaires • Les cellules pseudo tumorales expriment les marqueurs du virus HHV-8 Physiopathologie Kaposi (1) • Rôle de HHV8 : – Séroprévalence : 0 à 2% donneurs sang (USA, France), 51% Ouganda – Transmission sexuelle (oroanale ou anale réceptive) et salive (enfant) – Rôle oncogène • expression de protéines virales ayant des homologies avec des cytokines (IL6), protéines régulatrices du cycle cellulaire, protéines inhibant • l’apoptose (bcl2) • expression de protéines virales modulant la réponse immunitaire, l’apoptose ou la croissance cellulaire Physiopathologie Kaposi (2) • Rôle direct du VIH – Protéine TAT – Stimule la prolifération de cellules fusiformes et inhibe l’apoptose – Effet angiogénique (interaction avec récepteur VGEF) – Immunodépression induite par le VIH – Activation chronique • Facteurs hormonaux Sarcome de Kaposi Épidémiologie • Forme non associée au VIH • Uniquement cutanée • Progression lente, sujets âgés • Forme associée au VIH • Atteintes viscérales • Progression rapide, sujets jeunes • Lié à la transmission sexuelle d’HHV8 Les premiers signes sont le plus souvent cutanés • Macule qui évolue vers une papule, nodule puis plaque • Généralement indolore (sauf si infiltre les ganglions lymphatiques), non prurigineuse • Rarement unique, dissémination en fonction de l’ID Sarcome de Kaposi Evolution liée à l’immunodépression • Extension des lésions – forme des placards érythémateux ou papuleux – Infiltrant, voir s’ulcèrent – Atteinte des muqueuses (Bouche) – Avec adénopathies et lymphoedème et éléphantiasis • Les formes viscérales apparaissent secondairement • Pulmonaire et pleurale • Diagnostic différentiel avec la tuberculose • Tube digestif Sarcome de Kaposi Localisations muqueuses - Fréquence < - Muqueuses oculaire, buccales et génitales Localisations viscérales Digestive : - rares - asymptomatiques +++ - rarement hémorragies, perforation, occlusion Pleuropulmonaire: - fréquents - 95% cas + atteinte cutanée - symptomatologie non spécifique (toux, dyspnée, fièvre) - signes radiologiques tardifs Sarcome de Kaposi : Traitement • Urgence du traitement antiviral dès les premières lésions cutanées. o Régression ± complète sous traitement antirétroviral •si lésions limitées à la peau et/ou ganglion •Et si absence de lésion viscérales •peu immunodéprimé (CD4 > 200/mm 3) oRôle des IP ou ritonavir ? •En association avec la polychimiothérapie dans les formes de l’ID oBon résultats sur les lésionnel mais cap difficile oPas de récidive en général tant que dure TARV Kaposi : traitement (2) Traitement local Cryothérapie, chirurgie Laser Co2 Rétinoïde (Aldara) Injections intra lésionnel d’interféron α, Vinblastine • Radiothérapie • • • • Traitement injectable • Molécules – – – – – Interféron α Bléomycine Vincristine Doxorubicine Paclitaxel et Docétaxel • Recourir à la polychimiothérapie • Pas de radiothérapie et polychimiothérapie associée Indications de traitement • Le traitement systémique de la maladie de Kaposi doit faire l’objet d’une évaluation de ses risques et bénéfices en raison des effets secondaires de la chimiothérapie sur un système immunitaire déjà altéré. • Dans tous les cas, hormis une urgence vitale, l’indication du traitement doit être discutée 3 mois après mise en route d’une trithérapie antirétrovirale efficace. Indications et modalités de traitement • Lésions cutanéo-muqueuses multiples, ulcérées, entraînant une gêne fonctionnelle ou inesthétiques => Monochimiothérapie: bléomycine, vincristine, adriamycine => Radiothérapie si localisé (sauf membres inférieurs) • Lésions localisées entraînant une stase lymphatique sévère avec risque de surinfection => chimiothérapie in situ, cryothérapie Modalités de traitement (suite) • Lésions à risque de complication vitale à type d’atteinte pulmonaire disséminée avec dyspnée, ou intestinale entraînant une obstruction => Polychimiothérapie + corticoïdes si dyspnée Maladie de Kaposi sévère avant & après traitement Sarcome de Kaposi sous ARV Avant TTT 6 mois de Traitement Risque relatif des principales maladies malignes associées à l’infection par VIH-1 MALADIE MALIGNE Fortement lié à l’ ‘immunodépression - Maladie de Kaposi * Hommes homosexuels - Leiomyosarcome (Enfants) - Lymphome non-Hodgkinien * Enfants * Adultes - Maladie de Hodgkin Peu lié à l’ immunodépression - Cancer anal - Cancer invasif du col - Carcinome de la conjonctive - Myélome multiple Goedert JJ. Sem Oncol. 2000, 27 : 390-401. RISQUE RELATIF 73 000 106 000 10 000 1 203 165 8 31,7 2,9 13 4,5 Lymphomes Lymphome-généralités • Définition : prolifération maligne monoclonale de cellules lymphoïdes, se développant initialement au niveau des organes lymphoïdes ganglionnaires ou extra-ganglionnaire. • Tout organe avec du tissu lymphoïde peut être le siège d'un lymphome hodgkinien ou nonhodgkinien Lymphome-généralités • Origine du lymphocyte B (80 %) ou T (20 %) • Présentation habituellement de type tumeur solide • Le diagnostic est histologique • Le type histologique du lymphome conditionne la présentation clinique, son pronostic et son traitement Lymphomes • Lymphomes malins non-hodgkiniens (LMNH) – 200-500 x plus que dans la population générale – Fièvre prolongée, AEG, adénopathies, augmentation des LDH • Lymphome immunoblastique – Stade très évolué de l’infection CD4 < 100/mm3 – Formes cliniques digestive et cérébrale La forme cérébrale est le diagnostic différentiel de la toxoplasmose cérébrale • Lymphome de Burkitt – Stade + précoce de l’infection CD4 > 200/mm3 – Forme clinique ganglionnaire – Diagnostic histologique : biopsie ganglionnaire ou médullaire • Lymphome hodgkinien – plus rare mais 10 x plus fréquent que dans la population générale Lymphome non hodgkinien • 3% des patients VIH+ • à un stade avancé d’immunodépression (SIDA), CD4 < 50/mm3 • 50-80% sont EBV+ • Habituellement tumeurs de haut grade • Diagnostic pas toujours évident : histologique • Problème lors des rechutes • Altération de l’état général fréquent avec asthénie intense et sueurs nocturnes • Mais parfois signe localisé (douleur « vertébrale projetée »..) Signes cliniques • Symptômes : – Fièvre, sueurs nocturnes et perte de poids importante • Signes cliniques : variables en fonction de la localisation viscérale prédominante • Adénopathies, splénomégalie, pancytopénie • Syndrome occlusif intestinal, ascites • Atteinte disco-vertébrale : risque de compression médullaire : urgence thérapeutique (radiothérapie focale, corticoïdes, traitement intrarachidien) • Atteinte testiculaire • Anomalies pulmonaire (médiastinale, atteinte pleurale) Diagnostic • • • • • Hémogramme, BH, LDH, calcémie Radiographie du thorax Ponction-biopsie (ganglionnaire, pléve, ascite) Endoscopie (digestive, bronchique) Imagerie – Échographie – scanner Bilan d’extension des lymphomes Maladie de Hodgkin LNH Atteinte ganglionnaire+++ Atteinte ganglionnaire Atteinte viscérale – Par contiguïté +++ – Hématogène Bilan d’une maladie a priori Atteinte viscérale Bilan d’une maladie a priori disséminée. localisée. But du bilan : But du bilan : - Éliminer une dissémination - Identifier les lésions cibles - Rechercher des complications Lymphome haut grade, uniloculaire, EBV+ Traitement • Mêmes protocoles de chimiothérapie que patients séronégatifs: exemple CHOP (Cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine et Prednisone) sur plusieurs mois • Pronostic souvent pauvre, surtout si CD4<100, < 1 an en moyenne • 84% survie à 1 an si associé à des ARV Lymphome cérébral primitif • • • • Rare dans la population générale 2% des patients VIH+ Rôle EBV 100% Complication classique d’une maladie VIH avancée, survenant habituellement lorsque CD4 < 100 Mode de présentation clinique et symptômes • • • • Progression lente sur plusieurs semaines Absence de fièvre Céphalées Déficits neurologiques focaux unique ou multiples, confusion, manifestations psychiatriques, troubles du comportement • Crises convulsives (15%) Diagnostic • Diagnostic définitif réalisé par biopsie cérébrale stéréotaxique ou sur étude anatomopathologique du LCR en présence d’une lésion périventriculaire • Les patients en échec d’un traitement antitoxoplasmique d’épreuve sont considérés comme ayant un lymphome en raison de la difficulté d’obtenir un diagnostic de certitude. Prise en charge et traitement • Chimiothérapie – variables en fonction du type de lymphome, localisation et degré de malignité – Nombreux protocole : • CHOP (cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine et prednisone) sur plusieurs mois (6 mois ?) – Mauvais pronostic surtout lorsque les CD4 sont < 100/mm3, survie < 1 an – Sous ARV et chimiothérapie, survie à 1 an = 84 % Pronostic • Chimiothérapies inefficaces • Radiothérapie ou corticothérapie palliatives • Survie quelques mois après le diagnostic Carcinomes épidermoïdes Carcinome des cellules squameuses de la conjonctive Incidence du cancer du col de l’utérus Cancer du col utérin • Le cancer du col est une pathologie classante SIDA dans la classification CDC • Papillomavirus (HPV) hautement cancérigène = 16/18 présent dans 70 % des cas • Cancer du col 4 X plus fréquent si séropositivité VIH – 1.1 cases per 1000 person-years of observation (95% confidence interval: 0.0-2.2) Vs 0,14 pop. générale • Fréquence augment avec l’immunodépression • Rôle du VIH ? Prévalence des dysplasies du col HIV + HIV - P Schuman et al 2003 19 % 5% < 0.001 Duerr et al 2001 40 %* 19,3 % < 0.001 Massad et al 2000 38 %* 16 % < 0.001 Six 26,5 % 7,5 < 0.001 20 % 4,2 % < 0.001 Wright et al. 1994 * Dont ASCUS Le Papillomavirus Détection de l’ADN : PCR sd : 20 à 250 molécules d’ADN viral Diamètre 55 nm Plus de 120 génotypes définis et identifiés Classés en fonction de leur potentiel oncogène : HPV à haut risque : HPV 16, 18 HPV à bas risque : HPV 6, 11 Carcinogenèse Intégrationdugénomedel’HPVdansl’ADNcellulaire HPV : 16 et 18 1) Stimulation de la production de protéines de type précoce oncogéniques E6 et E7 qui fixent les protéines cellulaires p53 et pRb 2) Dérégulation du cycle cellulaire 3) Transformation cellulaire Epidémiologie des papillomavirus • Taux cumulatif d’infection dans une population sexuellement active : 80 % • Pic d’infection autour de 20 ans • Le plus souvent régression spontanée (> 90 % à 24 mois) • Parfois – Persistance de HPV oncogène – Selon la susceptibilité de l’hôte (infection par le VIH) • Peut induire une lésion qui peut évoluer vers un cancer Pathologies associées à HPV • HPV 16, 18 – Cancer Cervical • Anomalies cervicales de bas grade • Anomalies cervicales de haut grade 70% 50% 30% – Cancer Anal – Vulvaire/Vaginal/Penien – Tête et cou ~70% ~40% ~10% • HPV 6, 11 – Anomalies cervicales de bas grade – Condylomes génitaux – Papillomatose respiratoire (RRP) Clifford GM, BJ Ca 2003, Munoz Int J Cancer 2004; Brown J Clin Micro 1993; Carter Cancer Res 2001;Clifford Cancer Epi Biomarkers Prev 2005; Gissman Proc Natl Acad Science 1983;Kreimer Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 10% 90% 90% Prévalence de l’infection à HPV chez les femmes séropositives pour le VIH • Prévalence élevée : 60 à 70 % (Palefsky et al. 1997) • Infection persistante : 83-95 % (Sun et al., 1995) • HPV à haut risque oncogène : 20 à 34 % (Jamieson et al. 2002) • Infection multiple : 36-51 % (Palefsky et al. 1997) • Avec charge virale élevée : 46-57 % (Heard et al 2000) Facteurs de risque d’infection HPV chez les femmes séropositives : rôle de l’immusuppression (CD4 < 200/mm3) • • • • • Si CD4 < 200/mm3 Infection HPV : OR 2,4 – 5,2 HPV à haut-risque : OR 3,1 Charge virale HPV élevée : OR 5,9 Persistance de l’infection : OR 1,9 Néoplasies intraépithéliales cervicales, cancer du col • Prévalence : 3 à 5 % • Lésions de bas grade – Régressent spontanément le plus souvent (60 %) • Lésions de haut grade – Rares 1 % – Lésions précancéreuses – Guérison après chirurgie • Progression lente des lésions de haut grade vers le cancer (10 à 20 ans) • En France en 2000 : 3400 cas de cancers du col CIN I CIN II CIN III Cancer col : quand y penser ? • 35-40 ans • métrorragies, incontinence urinaire… • CD4 < 200/mm3, mais bilan immunitaire peut être normal • Antécédents MST, tabac • Stade avancé, pronostic péjoratif Cancer du col de l’utérus • Evolution lente insidieuse • Diagnostic précoce, frottis systématiques tous les ans • Traitement : – biopsie/conisation – Radiothérapie – chirurgie • Prévention : vaccination +++ Persistance/récurrence après traitement chirurgical • Fort taux de récurrence : 39 % à 56 % • Indépendant des – Marges positives versus négatives – Sévérité des lésions – Traitement excision versus ablation • Fortement corrélé avec une immunodéficience sévère • Deux fois plus faible sous HAART (Heard 2005) Cancers non classant SIDA • • • • • • Cancers du canal anal Cancers du foie Cancers du poumon Cancers cutanés Cancers ORL Autres cancers Cancer du canal anal en augmentation • • • • Rare, mais en RR x 84 chez MSM Age moyen = 45 ans Papillomavirus (88%), pour HPV 16 et 18 FR : – rapports anaux, ATCD de MST, de cancer du col – Co-morbidités associées (tabac, alcool) • Pas d’amélioration de l’incidence sous HAART • SUN study (CROI2008) : 12% SIL incidences/100 000 PY Augmentation importante du K anal en France 120 100 80 MSM Non MSM Women 60 40 20 0 < April 1996 April 1996- Dec 1998 > Dec 1998 Piketty et al. Facteurs de risque K anal en France HR [95% CI] Gender/transmission group Female Non MSM MSM 1 2.28 [0.98-5.31] 6.28 [2.88-13.71] Nadir of CD4 (log2) 0.94 [0.86-1.03] AIDS * No Yes cART treatment * No Yes P value <0.0001 0.1813 <0.0001 1 2.59 [1.63-4.09] 0.0597 1 1.66 [0.98 – 2.80] Cancer anal • Clinique : – Condylome → Dysplasie épithéliale : ASCUS → LSIL → HSIL → K in situ → K invasif (carcinome épidermoïde) Cancer anal • Pronostic – Lié à la taille de la tumeur – Dépend du taux de CD4 : > 500 = idem pop générale – Survie : 37 deaths : 24 from anal cancer 11 from others causes 2 from unknown causes Survival probability 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 nb at risk 0 12 24 36 48 60 96* 74 54 33 19 11 Time ( months) Cancer anal : prévention • Dépistage systématique si facteur de risque homosexuel ou ATCD lésion à HPV: – anuscopie, biopsie – Pas toujours de liens évident entre macro et histologie • Dépistage des IST • Traitement et surveillance des condylomes • Vaccin anti HPV chez l’adolescent ? Cancer anal : diagnostic • Diagnostic : lésion indurée, inhabituelle mais souvent retardé • Évolution naturelle locorégionale : muqueux, sous muqueux, sphincter, organes de voisinage, métastases • Intérêt de l’écho endo-anale Cancer anal : traitement • Traitement • – Radiothérapie exclusive si < 4 cm (survie =95%) • – Radio+chimio si > 4 cm (survie = 70%) • – Si méta : chimio ± radio ± chimio • – Chirurgie = amputation abdomino-périnéale Cancer anal : augmentation nette de l’incidence, malgré les HAART, en France 75 • Traitement –Chirurgie combinée avec radiothérapie et/ou chimiothérapie : 48,5 % –Radiothérapie et/ou chimiothérapie sans chirurgie : 33 % –Chirurgie seule : 12,4 % –Inconnu : 5,2 %: Piketty C., IAC 2006, Abs. WEAB0305 Cancer du poumon • A partir de 1996 : tendance à une ↑du risque • Variable selon les études de 1 à 6,5 • ↑ risque avant / après HAART Lavolé, Lung Cancer 2005 Cancers du poumon Cadranel J. et al. Thorax. 2006;61:1000-8. Cancer du poumon • Sur-risque • • • • • – Tabac+++ : 57%VIH+ / 33%VIH- (Savès CID 2003) – Immunodépression et durée ID – Virus oncogène : (Sigel CROI 2010) ? – Effet des ARV ? Plus jeune / population générale 90 % fumeurs CD4 : 250/mm3 (110 à 500) Pas de différences de présentation clinique Evolution plus grave avec % de survie à 1 et 2 ans inférieures à ceux de la population générale. Cancer du poumon • Diagnostic précoce – Radiographie pulmonaire systématique annuel • Chez tout fumeur • > 49 ans • CD4 < 200/mm3, voire < 350/mm3 • Ne pas attendre hémoptysie Conclusion • Le LNH est actuellement en France la première cause de mortalité chez les patients séropositifs pour le VIH • Rôle du déficit qualitatif des lymphocytes T CD4 • Prévention et amélioration du pronostic par dépistage précoce et ARV ARV et cancer • Diminution importante de l’incidence de certains cancers – Sarcome de Burkitt (RR = 0,58) – Sarcome de Kaposi (RR = 0,52) – Hodjkin (RR = 077) – Pas d’incidence sur le cancer du col utérin ARV et cancer • Mais la part liée aux cancers augmente – Vieillissement de la population – Mais majoration du risque de survenue d’un cancer à âge égale • 35 % des décès au cours des enquêtes de mortalité en France • Cancers non liés au VIH ou hépatite – 17 % des décès – K. du poumon ou ORL Incidence de l’infection par HCV Sarcome de Kaposi
