Génétique et surdité

SURDITÉS GÉNÉTIQUES I
Vincent Couloigner
ORL Pédiatrique, Hôpitaux Robert Debré et Necker
Surdité : épidémiologie
 Surdité: 1 naissance sur 1000
 Surdités génétiques : 50 à 75%
 Liste de tous les gènes de surdité mises à jour sur le site
«hereditary hearing loss home page” (http://dnalabwww.uia.ac.be/dnalab/hhh/) tenu par Guy Van Camp,
université d’Anvers, et Richard Smith, Université de
l’Iowa
 Les surdités génétiques sont caractérisées par:
– leur mode de transmission
– leur caractère isolé ou syndromique
Modes de transmission
 Autosomique dominante
 Autosomique récessive
 Liée à l’X
 Mitochondriale
Surdités autosomiques récessives
 Les deux parents sont normo-entendants, porteurs d’une
copie (allèle) anormale du gène  ¼ des enfants sourds
 Diagnostique difficile car souvent, il n’y a souvent
qu’une personne atteinte dans la famille
 Consanguinité fréquente
 Les surdités isolées de transmission autosomique
récessive sont plutôt d’emblée sévères à profondes et
peu évolutives
Surdités autosomiques dominantes
 L’un des parents est sourd et porteur d’une copie (allèle)
anormale du gène  la ½ des enfants sont sourds
 Diagnostic facile car il existe des sujets sourds sur
plusieurs générations
 Expressivité variable = variations interindividuelles du
degré de surdité; signes associés parfois très discrets voir
absents dans les surdité syndromiques
Surdités autosomiques dominantes
 Surdités
isolées
de
transmission
autosomiques
dominantes de profils évolutifs plus variés que ceux des
surdités récessives
Surdités liées à l’X
 Gène porté par le chromosome X
 Garçons: 1 seul X
 la maladie s’exprime
 transmission de l’X muté à leurs filles
 Filles:
– En général, l’X muté est compensé par l’autre X (surdité
récessive liée à l’X)
– Rarement, surdités dominantes liées à l’X (ex: syndrome
d’Alport): femmes également atteintes, mais moins sévèrement
que les hommes
Surdités mitochondriales
 Mitochondries = éléments situés dans le cytoplasme
cellulaire et contenant de l’ADN (ADN mitochondrial):
16569 paires de bases
 Transmission par la mère (les mitochondries du père
restent dans le spermatozoïde au moment de la
fécondation)  les hommes et les femmes peuvent être
sourds
 En théorie, tous les enfants d’une mère porteuse d’une
mutation mitochondriale sont sourds
Surdités syndromiques et non syndromiques
 Syndromiques
30% des surdités génétiques
– Plus de 400 syndromes
 Isolées
70% des surdités génétiques
 Un seul gène peut être impliqué dans
– des surdités autosomiques dominantes ou
récessives

ex: Cx 26, Cx31, MYO7A
– des surdités isolées ou syndromiques

ex: Cx26, PDS, MYO7A
Principaux gènes impliqués dans des surdités


Transports ioniques:
–
Potassium: KvLQT1/KCNE1, KCNQ4, GJB2 (Cx26), GJB6 (Cx30), GJB3 (Cx31), GJA1 (Cx
43)
–
Acido-basiques: PDS (SLC26A4), ATPB6
–
Sodium: TMPRSS3 (régulateur du canal sodique épithélial ENaC?)
Cellules ciliées:
–
Stéréocils: MYO3A, MYO6, MYO15, MYH9, MYO7A, CDH23, Sans, harmonine, STRC
–
Jonctions serrées: Claudine-14
–
Fusion vésicule – membrane: OTOF (otoferline)

Polarité cellulaire, motilité cellulaire: HDIA1 (diaphanous)

Matrice extracellulaire:

–
Membrane tectoriale: collagènes II (2A1), et XI (11A2), COCH, TECTA (-tectorine), OTOA
(otoancorine)
–
Membrane basale: collagène IV (4A3,4A4,4A5)
Facteurs transcriptionnels: POU3F4 (oreilles « gusher »), POU4F3, TFCP2L3
Surdités non syndromiques
 Cas sporadiques ou familiaux
 Cas le plus fréquent = transmission autosomique
récessive, avec des surdités habituellement congénitales
 Formes dominantes = surdités souvent progressives et
d’apparition retardée dans l’enfance ou à l’âge adulte
Surdités non syndromiques
 Nomenclature:
– DFNA : autosomique dominante 20 %
– DFNB : autosomique récessive
80 %
– DFN : lié au chromosome X
– Mitochondriale
1%
– Numérotation par ordre chronologique de localisation
 Environ:
– > 70 gènes liés à des surdités non syndromiques ont été localisés
– 20 gènes ont été identifiés et caractérisés
Nomenclature
Gène

DFNA1
HDIA1 (diaphanous)

DFNA2
KCNQ4

DFNA3
Possibles syndromes
Cx 31(GJB3)
Neuropathie périphérique avec surdité
Erythrokeratodermia variabilis
sans surdité
Cx 26 (GJB2), Cx 30 (GJB6)
Kératodermie palmoplantaire
syndrome de Vohwinkel
KID syndrome

DFNA5
DFNA5 (rôle inconnu)

DFNA6 et A14
WFS1

DFNA8 et A12
TECTA

DFNA9
COCH

DFNA10
EYA4
BOR

DFNA11
MYO7A (myosine non convent)
Usher IB

DFNA13
COL11A2
Stickler type 3, Marshall, OSMED

DFNA15
POU4F3

DFNA17
MYH9 (myosine convent)

DFNA22
MYO6A (myosine non convent)

DFNA28
TFCP2L3 (facteur transcriptionnel)

DFNA36
TMC1 (rôle inconnu)

DFNA39
DSPP (sialoprotéine)
Wolfram syndrome (DIDMOAD)
syndromes de Fechnter, d’Epstein,
d’Alport avec macrothrombocytopénie
Dentinogenesis imperfecta
Nomenclature
Gène
Possibles formes syndromiques

DFNB1
GJB2 (Cx26)

DFNB2
MYO7A

DFNB3
MYO15

DFNB4
SLC26A4

DFNB8 et 10
TMPRSS3

DFNB9
OTOF

DFNB12
CDH23

DFNB16
STRC (protéine stéréocils)

DFNB18
USH1C (assembling protein)

DFNB21
TECTA

DFNB22
OTOA (otoancorine)

DFNB29
CLDN14(Claudine-14)

DFNB30
MYO3A (myosine non convent)

-
GJA1 (Cx 43)
Usher IB
Pendred
Usher ID
Usher 1C
DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
Scala
Vestibuli
Périlymphe
K
RM
Scala
media
Endolymphe
SV
K
K
K
PS
I
TM
Ligament spiral
K
K
Limbus spiral
Scala tympani
Périlymphe
• Protéines de « gap junctions »: connexines 26, 30, 31,43
• Canaux permettant l’entrée de K dans les cellules ciliées externes: KCNQ4
DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
 Au moins 50% des surdités non syndromiques récessives et 30-40%
de toutes les surdités génétiques
 35delG dans la population européenne et nord-américaine:
– 1,5 à 2,5% de sujets porteurs d’une mutation
– 70% des mutations de GJB2
 167delT chez juifs ashkénazes: 3-4% de sujets porteurs de la
mutation
 Mutations 35delG et 167delT: 50% des surdités génétiques
congénitales avec un parent sourd, 10-40% des cas sporadiques en
Europe et aux USA
DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
 Toutes les mutations de GJB2 ne sont pas pathologiques
 Parfois mutations associées Cx 26 / Cx 30
DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
 Surdité congénitale, peu ou pas progressive, de tous
degrés mais le plus souvent profonde, avec courbes
audiométriques plates ou descendantes
 Vestibulométrie et imagerie d’oreille normales
 Formes syndromiques: atteintes cutanées (KID
syndrome (kératose, ichtyose, deafness, …)
DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
Denoyelle et coll., Lancet 1999;353:1298
Autres connexines associées à des surdités
 Cx 30 (GJB6): parfois mutations associées Cx26/Cx30; DFNA3
– GJB6 proche de GJB2
 Cx 31 (GJB3):
– formes récessives et dominantes (DFNA2)
– Donne aussi une dermopathie autosomique dominante: erythokeratoderma
variabilis
 Cx 32 (GJB1): syndrome de Charcot Marie Tooth lié à l’X associé
à une surdité
DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)
 Gène SLC26A4 (ancienne
dénomination = PDS)  surdité
autosomique récessive isolée
(DFNB4) ou syndrome de Pendred
(surdité + goitre thyroïdien)
 Pendrine = échangeur anionique,
notamment Cl-/ HCO3 Exprimé dans la cochlée, dans le
vestibule et dans le sac
endolymphatique
DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)
 Surdité d’emblée profonde ou évoluant par paliers avec
possibles améliorations partielles transitoires de
l’audition
DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)
• Campbell (Hum Mutat 2001, 17):
mutations du gène PDS (SLC26A4)
dans 4/5 familles avec
malformation de Mondini et dans
Pendred
5/6 des familles avec dilatation de
l’aqueduc du vestibule
TDM, IRM: malformations d’oreille interne
• dilatation de l’aqueduc du vestibule ±
Mondini
• anomalies parfois unilatérales
DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)
 Devant surdité + malformation d’oreille interne évocatrice,
rechercher mutation du gène SLC26A4
 Si mutation confirmée:
– Bilan thyroïdien (on parle alors de syndrome de Pendred)
– En cas de persistance de reliquats auditifs utiles, éviter les
traumatismes pouvant entraîner des dégradations auditives: certains
sports, barotraumatismes, …
DFNB9 (gène OTOF, otoferline)
 L’otoferline serait impliquée dans le traffic vésiculaire
présynaptique des cellules ciliées internes
 Surdité sévère ou profonde, prélinguale
 Otoémissions conservées au moins temporairement et PEA abolis:
ne plus utiliser le terme de « neuropathie auditive »
DFNA2, gène KCNQ4, canal K
Scala
Vestibuli
Périlymphe
K
 Surdité progressive
RM
(début entre 1 et 30 ans)
Scala
media
Endolymphe
SV
touchant initialement les
K
fréquences aiguës
K
K
 Acouphènes fréquents
PS
 Gène = KCNQ4 = canal
K situé sur la membrane
Ligament spiral
apicale des cellules
ciliées externes
I
TM
K
K
Limbus spiral
Scala tympani
Périlymphe
• Protéines de « gap junctions »: connexines 26, 30, 31,43
• Canaux permettant l’entrée de K dans les cellules ciliées externes: KCNQ4
DFNA9, gène COCH, cochline
 Surdité commençant à l’adolescence ou chez l’adulte , touchant
initialement les fréquences aiguës et progressant rapidement
 Dans 25%, tableau évocateur de maladie de Menière (vertiges,
plénitude d’oreille et acouphènes) mais courbe audiométrique
différente
 Gène COCH, exprimé en grandes quantités dans le cochlée 
protéine de la matrice extracellulaire, la cochline
 Histologie de rochers de patients atteints: dépôts cochléaires
acidophiles mucopolysaccharidiques caractéristiques
Surdité isolée liée à l’X = DFN3
(POU3F4, facteur transcriptionnel)
 Gène responsable, POU3F4, code pour un facteur de transcription
exprimé durant le développement embryonnaire au niveau de
l’oreille interne, du rein, du cerveau et du tube neural
 Surdité mixte, avec Rinne audiométrique pouvant atteindre 60 dB
 Vestibulométrie: le plus souvent une hypo ou une aréfléxie
Surdité isolée liée à l’X = DFN3
(POU3F4, facteur transcriptionnel)
 Les femmes conductrices hétérozygotes peuvent présenter une
surdité mixte sans malformation cochléaire ni déficit vestibulaire
 Risque de geyser avec cophose lors d’une intervention
chirurgicale sur l’oreille moyenne
 Risques de méningite
 vaccins anti HI et anti-Pnc
 bonne couverture ATB des infections ORL
Surdité isolée liée à l’X = DFN3
(POU3F4, facteur transcriptionnel)
• Scanner du rocher: conduit auditif
interne dilaté, large communication
entre le conduit auditif interne et le
tour basal de la cochlée
• Si une intervention chirurgicale de
colmatage d’une FPL est pratiquée, la
platine de l’étrier apparaît hypomobile
Surdités syndromiques
 Plusieurs centaines de syndromes (voir Gorlin, 1996)
 Plus d’une centaine de gènes identifiés
Principales surdités syndromiques
OREILLES EXT, MOY, INTERNE
FISTULE PRÉHÉLICÉENNE
KYSTE BRANCHIAL
Syndrome branchio-oto-rénal
ŒIL Usher
PIGMENTATION,
ÉCARTEMENT DES CANTHI
Syndrome de Waardenburg
Récessif
Dominant
Dominant lié à l’X
PIERRE ROBIN
MYOPIE, CATARACTE
REIN, CATARACTE
Syndrome d’Alport
Sticklers
Principales surdités syndromiques
Trois syndromes autosomiques récessifs : Pendred, Usher, Jervell et Lange-Nielsen
Nom du
syndrome
Transmission
Gène muté
Principaux signes à rechercher
chez le sourd ou sa famille
Examens clés
Rétinite pigmentaire
Troubles vestibulaires
OPH avec FO;
électrorétinogramme
systématique si surdité profonde
et anomalies vestibulaires
(retard à la marche)
Scanner des rochers
Diagnostic moléculaire de la
mutation
Scintigraphie thyroïdienne, test
au perchlorate
ECG
USH1C (harmonine b)
Usher
Pendred
Jervell et
Lange-Nielsen
autos réc
MYO VIIA
CDH23
PCDH15
USH1G (SANS)
USH 2A
USH3
autos réc
SLC26A4
Malformation d'oreille interne
Goître hypo- ou euthyroïdien
autos réc
KvLQT1
KCNE1 (IsK)
Malaises, mort subite
Principales surdités syndromiques
Deux syndromes dominants à bien connaître: Waardenburg et branchio-oto-rénal
Nom du syndrome
Waardenburg I
Waardenburg II
Waardenburg III
Waardenburg IV
Branchio-oto-rénal
Gène
muté
Principaux signes à rechercher
chez le sourd ou sa famille
Examens clés
autos dom
PAX3
Mèche blanche, canitie;
yeux vairons ou très bleus;
dépigmentation rétinienne;
dystopie canthale
Imagerie oreille
Examen ophtalmologique avec
fond d'œil
autos dom
MITF
SLUG
idem
mais sans dystopie canthale
"
autos dom
PAX3
idem à I
± malformations des extrémités
"
autos réc
EDNRB
EDN3
SOX10
Idem à II ± Hirschsprung
Malformation d’oreille interne
évocatrice
"
EYA1
Anomalies oreille ext et/ou moy
Fistules et kystes branchiaux
Malformations rénales
Imagerie oreille
Echographie rénale, pouvoir de
concentration des urines
Transmission
autos dom
Principales surdités syndromiques
Nom du
syndrome
Transmission
Gène muté
Principaux signes à rechercher chez le
sourd ou sa famille
Examens clés
Alport
dom lié à l'X
autos réc
autos réc
COL4A3
COL4A4
COL4A5
Hématurie puis protéinurie
insuffisance rénale
Atteintes ophtalmologiques
Bandelette
urinaire
COL2A1
COL11A1
COL11A2
Forte myopie
Aspect marfanoïde
Syndrome de Pierre Robin
Anomalies squelettiques
Examen
ophtalmologique
Treacle
Atteinte bilatérale asymétrique
Oreille ext: microtie, atrésie du CAE
Oreille moyenne: aplasie mineure
Face: obliquité des fentes palpébrales,
colobome de la paupière inférieure,
hypoplasie malaire, micrognatie, fente
palatine
Stickler
Franceschetti
ou Treacher
Collins ou
dysostose
mandibulofaciale
autos dom
Autos dom
Syndrome de Pendred (Gène SLC26A4, pendrine)
Syndrome de Pendred = idem à DFNB4 + goitre thyroïdien
 Le goitre apparaît habituellement dans la deuxième décennie de
vie; une hypothyroïdie s’y associe dans 50% des cas
Syndrome de Usher
 Surdité + rétinite pigmentaire = première cause de surdité + malvoyance (vision
tubulaire)
 Type I = les ¾ des Usher
– Surdité congénitale profonde
– Aréflexie bilatérale avec retard à ma marche (après 2 ans)
– Rétinite pigmentaire: atteinte clinique vers 10 ans avec difficultés de vision dans la
pénombre  réduction progressive du champ visuel avec vision tubulaire;
anomalies FO dès 3-4 ans; anomalies précoces détectables par
l’électrorétinogramme: à demander systématiquement devant l’association surdité
profonde + atteinte vestibulaire
 l’implant cochléaire doit être précoce pour obtenir le plus rapidement possible
une bonne compréhension sans lecture labiale
Syndrome de Usher
 Type II: surdité moyenne – sévère non progressive, prédominant
dans les fréquences aiguës; pas d’atteinte vestibulaire; évolution
de la rétinite proche de celle du type I
 Type III: surdité progressive, signes vestibulaires variables,
évolution de la rétinite proche de celle du type I
 Le diagnostic génétique n’est pas encore instauré en routine 
diagnostic clinique
Désorganisation des stéréocils dans le Usher de type I
Complexe harmonine b-cadherine 23-myosine VII, Sans
(Ush1D)
(Ush1C)
(Ush1G)
(Ush1B)
Boeda et coll., EMBO J 2002; 21: 6689; Weil et coll., Hum Mol Genet 2003; 12: 463
Syndrome de Jervell et Lange-Nielsen
EL
PL
.
 Gènes  KvLQT1 et KCNE1 (IsK)
Na+
 canal K situé dans la membrane
apicale des cellules
strie vasculaire
• Sécrétion de K au pôle apical des
cellules de
marginales
marginales
la de la strie vasculaire:
KvLQT1 et KCNE1 (Jervell et LangeNielsen)
 Surdité sévère ou profonde
congénitale
K+
KvLQT1/IsK
K+
Na+
2 Cl -
K+
Cl-
.
(D’après Wangemann, 1995
et Ferrary et Sterkers, 1998)
 ECG: allongement du QT (risque de
malaises voire de mort subite)
Vetter et coll., Neuron 1996;17:1251
Syndrome de Waardenburg
Wardenburg I
Wardenburg II
Wardenburg III
Wardenburg IV
PAX3
Dystopie canthale
(100%)
Racine du nez large
(90%);
Mèche blanche (30%);
Canitie précoce (20%);
Yeux vairons (35%) ou
bleus «saphir»;
Dépigmentation
rétinienne;
Dépigmentation cutanée
MITF
SLUG
idem à I
mais sans dystopie
canthale
autos
dom
PAX3
Idem à I
+ malformations des
extrémités
autos
réc
EDNRB
EDN3
SOX10
idem à I mais sans
dystopie canthale
+ Hirschsprung
autos
dom
autos
dom
Mère et fille
Syndrome de Waardenburg
 Surdité variable, uni- (15%) ou
bilatérale (20%), légère à
profonde, avec ou sans
malformation de l’oreille interne
 Interrogatoire soigneux afin de
rechercher dans la famille:
mèche blanche, yeux vairons
Waardenburg de type IV
Apex cochléaire aplati
Agénésie des canaux semi-circulaires
Syndrome branchio-oto-rénal
 Surdité avec anomalies:
– de l’oreille externe: pavillons mal ourlés, enchondromes, aplasies d’oreille,
sténoses des conduits auditifs
– de l’oreille moyenne: aplasies mineures = malformation des osselets
– de l’oreille interne: malformations cochléo-vestibulaires diverses
 Fistules branchiales multiples: les plus habituelles = préhélicéennes
bilatérales, 2ème fente avec résidus cartilagineux associés évocateurs
 Malformations rénales de sévérité variable, diagnostiqués par
l’échographie
Syndrome branchio-oto-rénal
Bloc marteau –enclume
Microcochlée
Pavillons mal ourlés
(Geneva foundation for medical education and research)
(Photos extraites de la Monographie du CCA
Groupe sur la surdité de l’enfant, Edition 2003)
Syndrome branchio-oto-rénal
 En pratique, devant une surdité de perception ou mixte associée à un
kyste ou à une fistule branchiale ou à un enchondrome ou à une
malformation de l’oreille externe, faire échographie rénale
 2 gènes identifiés, dont EYA1
Syndrome d’Alport
 Collagène IV = présent dans les membranes basales
 Forme la plus fréquente = dominante lié à l’X (COL4A3)
– Hommes:

Surdité postlinguale progressive durant la première décennie

Hématurie d’abord microscopique durant plusieurs années  insuffisance
rénale vers 30-50 ans
– Femmes: surdité légère + hématurie macroscopique
– En pratique: bandelette urinaire systématique dans le bilan des surdités de
perception progressives de l’enfant car surdité initialement isolée  à répéter au
cours de la surveillance
 Il existe aussi des formes autosomiques récessives (COL4A4, COL4A5)
Syndrome d’Alport
 Atteintes ophtalmologiques possibles: cataracte
Mutations de gènes codant pour des sous-unités de la vH+ATPase, notamment la sous-unité B1 (gène ATP6B1)
 Gène codant pour un transporteur,
la vH+-ATPase
 Surdité de perception et acidose
rénale tubulaire distale
 Imagerie: dilatation de l’aqueduc
du vestibule
Mutation
de la vH+-ATPase
Surdités mitochondriales
 Une surdité peut survenir comme un symptôme supplémentaire
dans d’assez nombreuses affections syndromiques causées par
des mutations de l’ADNmt. Il est habituel qu’une même
mutation de l’ADNmt induise des phénotypes variables entre
différentes familles ou différents patients d’une même famille
Surdités mitochondriales
 Tableaux non spécifiques de myopathies, neuropathies,
cardiomyopathies, dégénérescences rétiniennes, diabète sucré et
surdités
 Les syndromes les plus fréquemment associés à des surdités sont:
– Encéphalopathies mitochondriales
– Acidoses lactiques – épisodes « AVC-like »
– Syndrome de Kearns-Sayre
– Epilepsie myoclonique associée à des « red ragged fibers »
– Diabète sucré
Surdités mitochondriales
 2 mutations peuvent donner des surdités isolées:
– 12SrARN

Fréquents en Asie et en Espagne

A1555G: surdités déclenchées ou non par la prise
d’aminosides
– tARNSER(UCN): A7445G = deuxième cause de surdité
mitochondriale; possible kératodermie palmoplantaire
Surdités mitochondriales
 Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD)
– Mutation = A3243G
– 0,5% à 2,8% des diabètes (Smith et coll., Ophthalmology
1999;106:1101)
Bilan d’une surdité de l’enfant
en pratique clinique
Nom, prénom, date de naissance
Surdité
niveau
uni ou bilat
progressive ou non
Centre et correspondants
Feuille de précautions surdité
100%
-
AES
1.Antécédents personnels :
terme, poids de naissance
incident en période néonatale (hypoxie, hyperbilirubinémie, séjour en réa)
traumatisme, ototoxiques
Infection: materno-fétale (toxoplasmose, rubéole, CMV), HIV, otite(s), méningite….
en faveur d’une atteinte génétique syndromique : yeux, thyroïde, rein, cœur, fente vélo-palatine,…
en faveur de surdité mitochondriale: myopathie, neuropathie, cardiomyopathie, dégénérescence rétinienne, diabète sucré et surdités
2. Antécédents familiaux : Surdité avant 40 ans (10% des enfants sourds ont un parent sourd)
Autre anomalie héréditaire (syndrome)
Arbre généalogique +++
3.Consanguinité (si oui, probable atteinte autos récessive)
4. Age de la marche (> 2 ans: atteinte vestibulaire)
4. Otoscopie (otite séreuse+++)
5.Anomalies ou malformations diverses à l’examen : dyschromie des yeux, de la peau ou des phanères, fistule ou enchondrome
cervical(e), anomalie des pavillons de l’oreille, malformation des extrémités, …
Intérêt de la détermination du profil évolutif de la surdité
(Age d’apparition, Surdité stable ou évolutive)
 Diagnostique:
– surdité progressive évoluant par paliers, notamment lors de traumatismes
minimes: malformation oreille interne (Pendred, « gusher syndrome »,
…)
– surdité progressive débutant dans les fréquences aiguës:

sans atteinte vestibulaire: DFNA2 (KCNQ4)

avec atteinte vestibulaire: DFNA9 (COCH)
 Pronostique: stable ou évolutive, pré- ou post-linguale
 Thérapeutique: précautions afin d’éviter les situations à risque de
dégradation auditive dans les surdités progressives sur malformations
= éviter les traumatismes
Intérêt du bilan auditif
 Pronostique et prise en charge
 Diagnostique
– Surdité prédominant dans les fréquences graves: DFNA6/14
(WFS1)
– Surdité mixte

Pression anormale dans les liquides d’oreille interne du fait d’une
malformation: Pendred, Gusher+++

Anomalies associées oreille moyenne – oreille interne: BOR
Intérêt de la vestibulométrie
 Dépister une atteinte bilatérale de l’oreille interne en
cas de surdité unilatérale
 Surdité + atteinte vestibulaire:
– Usher
– COCH (DFNA9)
Intérêt de l’imagerie des voies auditives (TDM, IRM+++)
 Diagnostique: Pendred, Gusher, BOR, Waardenburg
– Transmission autosomique récessive, Mondini ou aqueduc vestibulaire élargi: recherche
mutation du gène SLC26A4 (PDS; DFNB4)
– Transmission dominante liée à l’X, dilatation du canal cochléaire (entre la cochlée et le CAI),
dilatation globuleuse de la partie interne du CAI: recherche mutation du gène POU3F4
(DFN3)
 Pronostique:
– évolution de la surdité: élargissement du canal cochléaire ou de l’aqueduc du vestibule 
dégradation auditive par paliers
– possibilités d’implantation cochléaire: cochlée présente et non ossifiée, nerf auditif présent
– acquisition du langage: lésions cérébrales, en particulier du cortex auditif
 Thérapeutique: précautions (éviter les traumatismes) + prévention de la méningite en cas
de malformation d’oreille interne; bilan anatomique avant implantation cochléaire
Parfois la nature des tests génétiques est guidée par les
résultats du bilan clinique et complémentaire

Transmission maternelle: atteinte mitochondriale (A1555G, A7445G), surdité liée à l’X

Déclenchement ou aggravation de la surdité par:
–
petit traumatisme: Pendred, Gusher
–
prise d’aminoglycosides: surdité mitochondriale par mutation de type A1555G

Eléments cliniques d’un syndrome (BOR, Waardenburg, Stickler, …)

Profil auditif particulier:
–
Surdité progressive: Pendred, Gusher, KCNQ4, COCH
–
Surdité mixte (Pendred, Gusher), BOR
–
Atteinte préférentielle dans les fréquences graves (WFS1)
–
OEA présents pendant au moins un certain temps (OTOF)…

Atteinte vestibulaire (Usher, COCH)

Malformation d’oreille interne au scanner (Pendred, Gusher, BOR, Waardenburg)

Résultats examens TROC (Thyroïde, Rein, Œil, Cœur)
Parfois le bilan clinique et complémentaire n’oriente pas
vers des tests génétiques particuliers
 Principaux tests disponibles en clinique dans les surdités non syndromiques
(Robin, Gen Med, 2004; 6: 463): GJB2, GJB6, SLC26A4, WFS1
 La recherche de mutations de GJB2+++ est systématique: plus de 50% des
surdités autosomiques récessives de l’enfant et 30% des cas sporadiques
 Dans les prochaines années, il est possible que de nombreux tests puissent être
effectués à partir d’un seul prélèvement grâce aux « puces à ADN »
(«microarray platforms»)
Intérêt des examens génétiques
 Diminuer le nombre d’examens complémentaires (mutation GJB2:
recherche d’atteintes rénales, cardiaques, ophtalmologiques,
thyroïdiennes inutiles)
 Disculpabiliser certains parents qui pensent être responsables de la
surdité de leur enfant (infection insuffisamment traitée durant la
grossesse, prise médicamenteuse, traumatisme, …)
Intérêt des examens génétiques
 Conseil génétique = évaluation des risques de récurrence
 Pronostic de la surdité:
– Ex: mutation GJB2: surdités modérées ou sévères habituellement stables, bons
résultats de l’implant cochléaire
– cependant, la corrélation génotype / phénotype est faible:

Différentes mutations d’un même gêne peuvent entraîner des phénotypes très
différents

Une même mutation peut entraîne des phénotypes différents en fonction
– De facteurs environnementaux
– D’autres gênes dits modificateurs (« modifying genes »)
Intérêt des examens génétiques
 Même lorsqu’un seul sujet est atteint dans la famille et même si le
bilan complémentaire a préalablement permis de déterminer
l’étiologie, les tests génétiques sont utiles. En effet, ils permettent
de distinguer une mutation de novo d’une transmission
autosomique récessive avec risque d’atteintes d’autres membres
de la famille
Quelques principes
 L’annonce de la surdité est un traumatisme  être très
prudent dans ses termes, être à l’écoute, avoir des
entretiens longs et répétés, ne pas brusquer les
décisions, orienter rapidement vers orthophoniste
(explication de ce qu’est la surdité, guidance parentale)
et vers psychologue, respecter la volonté des parents
(ex: LSF vs implant cochléaire)
 La mise en route du traitement prime sur les bilans
diagnostiques
Quelques principes
 La génétique doit être gérée par un généticien; elle se fait seulement
si les parents le souhaitent
 Parfois, les enquêtes génétiques peuvent être mal perçues:
– ressenties comme une démarche d’eugénisme;
– sources de conflits de couple et/ou de conflits familiaux (d’un point de
vue légal, un patient porteur d’une surdité génétique peut s’opposer à
ce que les autres membres de sa famille en soient informés)
– prévenir de certains risques liés aux tests: détection de fausse paternité
– informer qu’un bilan génétique négatif ne signifie pas que la surdité
n’est pas génétique
Quelques principes
 La surdité n’est pas un motif d’avortement  pas
d’amniocentèse à visée diagnostique
Conclusions (1)
 Dialogue attentif et prudent avec l’enfant sourd et ses parents:
– Certaines familles de sourds ne considèrent pas la surdité comme une maladie: se
méfier de ne pas employer de termes péjoratifs à propos de la surdité tels que
«handicap», …
– A l’annonce d’un diagnostic de surdité, les aspects psychologiques et thérapeutiques
de la prise en charge doivent primer sur le diagnostic étiologique
– Méfiance de nombreuses personnes vis-à-vis de la génétique
 Place des tests génétiques dans le bilan des surdités de l’enfant non encore
parfaitement définie et en évolution permanente
Conclusions (2)
 Les intérêts potentiels de la découverte de l’étiologie d’une surdité sont:
– de rassurer les parents
– de donner des éléments pronostiques concernant le résultat de la prise en charge de
la surdité (ex: si la surdité est associée à une atteinte des fonctions cognitives)
– d’évaluer les risques de récurrence = conseil génétique
– de modifier la thérapeutique; exemples:

Usher: indication d’implantation rapide

Surdité se dégradant par paliers dans le cadre d’une malformation d’oreille
interne: éviter sports et activités à risque de traumatismes physiques ou
pressionnels, …

Prise en charge des atteintes associées dans le cadre de surdités syndromiques
 Le bilan étiologique négatif dans 30% des cas