Nouveaux anticoagulants

LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS
Actualités
La Chapelle Caro – 15 février 2011
Pr Patrick Jégo - Rennes
Pourquoi ?
Initialement :
LES HEPARINES :
LES AVK :
1916 : découverte de l’héparine
1ers essais à la fin des années 30
> 8 millions de traitements en 2000
1921 : découverte des AVK
1954 : utilisation chez l’homme
600000 patients en France (1 %)
Efficacité certaine … mais :
. > 17000 accidents hémorragiques par an
. 4500 à 10000 décès
. 10 à 15 % des interventions neuro-chirurgicales
. Le risque de thrombopénie à l’héparine
. Une réponse pharmacologique variable
. Le monitorage de l’anticoagulation
. Les interactions médicamenteuses
.…
LES HBPM : réelles avancées
Un anticoagulant idéal
•
•
•
•
•
•
•
•
Une molécule orale
Une molécule IV pour les urgences
Une absorption et une élimination rapides
Une faible interaction avec des drogues et l’alimentation
Une dose fixe
Un profil PK/PD prédictible
Une fenêtre thérapeutique large
Un antidote
 utilisation simple sans contrôle biologique
Voie Endogène (PK – KHPM -XII)
Voie Exogène (FT – VII)
VIII
IX
Activité Prothrombinase
(Xa – Va – Ca++ - PL)
Prothrombine
THROMBINE
Fibrinogène
Fibrine
Voie Endogène (PK – KHPM -XII)
Voie Exogène (FT – VII)
VIII
IX
AVK
Activité Prothrombinase
(Xa – Va – Ca++ - PL)
Prothrombine
AT III
THROMBINE
Fibrinogène
Fibrine
HNF
HBPM
Fondaparinux
Les AVK
• Action lente
 doses variables
• Variation génétique du métabolisme
 doses variables
• Multiples interactions
– Médicaments
– Alimentation
 surveillance biologique fréquente
Index thérapeutique dans l’AC/FA
• Fenêtre thérapeutique étroite
 surveillance biologique fréquente
Hylek, Ann Intern Med 1994
Odén Thromb Res 2006
HNF
Xa
libre
HBPM
IIa
libre
Inhibiteur direct du FXa
Inhibiteur AT Dep
Dabigatran
AZD0837
MCC977
Rivaroxaban
Apixaban
Betrixaban
LY517717
YM150
DU-176b
Argatroban
Flovagatran
Lépirudine
Désirudine
Bilavirudine
Otamixaban
ATI5923
Xa
lié à la
Prothrombinase
Warfarin
Inhibiteur indirect
Vit K Dep
IIa
liée au caillot
Inhibiteur direct de la Thrombine
Fondaparinux
LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS
LES PENTASACCHARIDES
– FONDAPARINUX : AMM, disponible
– IDRAPARINUX : en cours d’évaluation
LES INHIBITEURS DIRECTS
–Inhibiteur II : DABIGATRAN (AMM ortho)
–Inhibiteur X : RIVAROXABAN (AMM ortho)
HNF
Xa
libre
HBPM
IIa
libre
Inhibiteur direct du FXa
Inhibiteur AT Dep
Dabigatran
AZD0837
MCC977
Rivaroxaban
Apixaban
Betrixaban
LY517717
YM150
DU-176b
Argatroban
Flovagatran
Lépirudine
Désirudine
Bilavirudine
Otamixaban
ATI5923
Xa
lié à la
Prothrombinase
Warfarin
Inhibiteur indirect
Vit K Dep
IIa
liée au caillot
Inhibiteur direct de la Thrombine
Fondaparinux
LE FONDAPARINUX
MECANISME D’ACTION DU FONDAPARINUX
LE FONDAPARINUX
Inhibiteur hautement sélectif du Facteur X
modification allostérique de l’anti-thrombine III
x 300 de l’inactivation naturelle du Xa par ATIII
liaison puissante et réversible
inhibition linéaire et dose-dépendante
LE FONDAPARINUX : ARIXTRA
Aucune action sur le Facteur II
Aucune action sur l’agrégation plaquettaire
Aucune réaction avec les anticorps anti-héparine/facteur 4 plaquettaire
Pas de surveillance des plaquettes
PHARMACOLOGIE HUMAINE
Biodisponibilité absolue de 100 % après une injection sous-cutanée
Demi-vie : 17 heures
Aucun argument en faveur d’une métabolisation
Arixtra éliminée par voie urinaire sous forme inchangée
Aucune adaptation posologique
chez la personne âgée (< 75 ans)
chez les insuffisants rénaux (> 30 ml/mn)
chez les insuffisants hépatiques
Contre-indication si clairance inférieure à 30 ml/mn
Arixtra n’inhibe pas le cytochrome P450
Pas d’interaction avec AINS, AVK, AAS, Digoxine
Aucune modification du TP, de l’INR, du TCA
Activité anti-Xa peut être mesurée.
RESULTATS
4 études de phase III ont comparé Enoxaparine / Fondaparinux
dans la prévention de la MTEV en chirurgie orthopédique majeure.
Penthifra :
Pentamaks :
Ephesus :
Pentathlon :
fracture de hanche
chirurgie du genou
prothèse de hanche
prothèse de hanche
(n = 1711 patients)
(n = 1049 patients)
(n = 2309 patients)
(n = 2275 patients)
Deux études européennes : Penthifra et Ephesus
Deux études nord-américaines : Pentamaks et Pentathlon
AMM en mars 2002 : prévention des
événements thromboemboliques veineux en
chirurgie orthopédique majeure du membre
inférieur telles que fracture de hanche, prothèse
de hanche ou chirurgie majeure du genou
AMM en curatif TVP et EP depuis novembre 2004
AMM en préventif médical depuis janvier 2005
AMM en préventif chirurgie abdominale depuis juillet 2005
PREVENTION EN MEDECINE
ETUDE
MEDENOX
RRR
63%
p < 0.001
PREVENT
49%
p = 0.029
Placebo
Dalteparin
47%
MVTE (%) A J 14
14.9 %
Placebo
Enoxaparin 40 mg
p = 0.0015
ARTEMIS
MEDICAMENT
5.5 %
5.0 %
2.8 %
10.5 %
Placebo
Fondaparinux
SAIGNEMENTS MAJEURS NS ( < 1% )
POUR LES TROIS ETUDES
5.6 %
1.Samama MM et al. N Engl J Med 1999
2.Leizorovicz A et al. Circulation 2004
3.Cohen AT et al. BMJ 2006
Fondaparinux et risque hémorragique
• Cl. Créatinine
ml / mn
• poids corporel
• âge
30 - 50
3.8%
50 - 80
2.4%
< 50 kg
5.4 %
> 80
1.6%
> 50 kg
2.1%
< 65 ans
65 - 75 ans
> 75 ans
1.8 %
2.2%
2.7%
Les leçons du Fondaparinux
• Risque hémorragique pour les terrains fragiles :
– Âge > 75 ans
– Les faibles poids
– Les faibles clairances à la créatinine
• C’est vrai pour d’autres anticoagulants :
– Même ci ceux-ci n’ont pas une élimination rénale prépondérante
– Exemple les AVK…
• Nécessité de développer deux doses en prophylaxie ?
– Fondaparinux : 2,5 mg/j ; 1,5 mg/j
– Dabigatran Etexilate : 220 mg/j ; 150 mg/j
– Rivaroxaban : 10 mg/j… mais fenêtre thérapeutique très large
Très récent :
Thrombose veineuse superficielle (Etude Calisto)
Arixtra 2,5 mg pendant 30 à 45 jours.
L’IDRAPARINUX
Demi-vie : 17 heures
Demi-vie : 17 heures
IDRAPARINUX : études « Van Gogh »EP et TVP
EP : 2215 patients, randomisé ouvert
TVP : 2904 patients, randomisé ouvert
EP : NON-INFERORITÉ NON DÉMONTRÉE POUR UN SEUIL ÉTABLI à 3,5%
héparines
idraparinux
idraparinux
héparines
3 mois
TVP
NEJM 2007
3 mois
EP
LES INHIBITEURS DU FACTEUR X activé
Le rivaroxaban
Rivaroxaban
Une seule prise par jour par voie orale
Pas de suivi biologique spécifique nécessaire
Peu d’interaction médicamenteuse
Pas d’ajustement de la posologie y compris :
- plus de 65 ans
- poids extrêmes (< 50 kg ou > 120 kg)
- clairance > 30 ml/mn
Prévention de la MVTE en chirurgie de la hanche et du genou
N Engl J Med. 2008 Jun 26;358(26):2765-75.
RECORD I
Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis
after hip arthroplasty.
Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, Bandel TJ, Beckmann H, Muehlhofer E, Misselwitz F, Geerts W; RECORD1 Study Group
Rivaroxaban 10 mg par jour
Enoxaparine 40 mg par jour
pendant 34 jours en moyenne
4541 patients
Critère d’évaluation primaire :
1,1% versus 3,7%
TEV majeures :
0,2% versus 2,0%
Pas de différence
TEV symptomatiques
Hémorragies majeures
Record 3
N Engl J Med. 2008 Jun 26;358(26):2776-86.
Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after
total knee arthroplasty.
Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ, Misselwitz F, Turpie AG; RECORD3 Investigators
Rivaroxaban 10 mg par jour
Enoxaparine 40 mg par jour
pendant 10 à 14 jours
le rivaroxaban est apparu significativement plus efficace que l’énoxaparine
critère d’évaluation primaire : 9,6% versus 18,9%
TEV majeures : 1% versus 2,6%
Thromboses veineuses symptomatiques : 0,7% versus 2 %.
Il n’y avait pas de différence concernant le risque d’hémorragies majeures.
Rivaroxaban vs Enoxaparine
N
Xarelto Lovenox
0.1
1
10
RR [IC 95 %]
RECORD 1
RECORD 2
RECORD 3
RECORD 4
3153
1.1%
3.7%
0.30 [0.18-0.51]
1702
1924
9.6%
6.9%
19%
10%
0.51 [0.39-0.65]
0.69 [0.51-0.92]
ETEv Total
6779
RECORD 1
RECORD 2
RECORD 3
RECORD 4
4399
0.3%
0.5%
0.55 [0.20-1.48]
2418
3034
0.7%
0.7%
2.0%
1.2%
0.34 [0.15-0.75]
0.60 [0.29-1.27]
ETEv Clinique
9851
0.49 [0.32-0.75]
0.48 [0.30-0.77]
 rivaroxaban
enoxaparine 
 Réduction de 50% du risque thrombo-embolique
Paul Zufferey 2009
Rivaroxaban vs Enoxaparine
N
Xarelto
Lovenox
0.1
1
10
RR [IC 95%]
RECORD 1
RECORD 2
RECORD 3
RECORD 4
4433
0.3%
0.1%
3.02 [0.61-15]
2459
3034
0.6%
0.7%
0.5%
0.3%
1.18 [0.40-3.5]
2.47 [0.78-7.9]
Hém Maj
9926
RECORD 1
RECORD 2
RECORD 3
RECORD 4
4433
3.2%
2.5%
1.26 [0.89-1.78]
2459
3034
3.3%
3.0%
2.7%
2.3%
1.20 [0.76-1.87]
1.34 [0.86-2.07]
Hém Maj ou
9926
Cliniquement pertinent
1.88 [0.92-3.82]
1.26 [1.00-1.59]
 rivaroxaban
enoxaparine 
 Augmentation du risque hémorragique
Paul Zufferey 2009
LES INHIBITEURS DU FACTEUR II activé
Le dabigatran
Dabigatran
Prodrogue
Une seule prise par jour par voie orale
Pas de suivi biologique spécifique nécessaire
Pas d’interaction avec le cytochrome P450
Pas d’influence de l’alimentation
Deux dosages : 75 et 100 mg
Prévention de la MVTE en chirurgie de la hanche et du genou
(Traitement de la fibrillation atriale)
REMODEL
J Thromb Haemost. 2007 Nov;5(11):2178-85.
Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for
the prevention of venous thromboembolism after total knee
replacement: the RE-MODEL randomized trial.
Eriksson BI, Dahl OE, , Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Kälebo P, Christiansen AV, Hantel S, Hettiarachchi R,Schnee J, Büller HR; RE-MODEL Study Group
Etude randomisée, double aveugle, 2101 patients, 6 à 10 jours de traitement
- Dabigatran 150 ou 220 mg par jour – ½ dose 1 à 4 heures après la Xie
- Enoxaparine 40 mg débutée la veille de la chirurgie
RENOVATE
Lancet. 2007 Sep 15;370(9591):949-56.
Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of
venous thromboembolism after total hip replacement: a
randomised, double-blind, non-inferiority trial.
Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Prins MH, Hettiarachchi R, Hantel S, Schnee J, Büller HR;RE-NOVATE Study Group.
Etude randomisée, double aveugle, 3494 patients, 28 à 35 jours de traitement
- Dabigatran 150 ou 220 mg par jour – ½ dose 1 à 4 heures après la Xie
- Enoxaparine 40 mg débutée la veille de la chirurgie
Enoxaparin
Dabigatran
Dabigatran
(150 mg/24H)
(220 mg/24H)
TVP, EP et toutes causes de mortalité (%)
RE-NOVATE
(PTH / Enox 40 mg/24H)
6,7
8,6
6,0
RE-MODEL
(PTG Enox 40 mg/24H)
37,7
40,5
36,4
RE-NOVATE
1,6
1,3
2,0
RE-MODEL
1,3
1,3
1,5
Hémorragies majeures (%)
Dabigatran chez les patients > 75 ans
Etudes Européennes, PTH + PTG
Dabigatran Etexilate
220 mg/j
Dabigatran Etexilate
150 mg/j
20,8% (44 / 212)
22,6% (49/217)
(CI 15,5%-26,8%)
p=0,14
(CI 17,2%-28,7%)
p=0,32
1,9% (4/216)
4,5% (10/221)
TVP majeures
(CI 0,5%-4,7%)
p=0,045
(CI 2,2%-8,2%)
p=0,53
Saignements
majeurs
3,7% (11/295)
1,4% (4/282)
(CI 1,9%-6,6%)
p=0,65
(CI 0,4%-3,6%)
p=0,27
Événements
TVP totales +
Décès + EP
(p : test de Fisher exact comparé à l’Enoxaparine)
Enoxaparine
40 mg/j
27,2% (58/213)
(CI 21,4%-33,7%)
6,0% (13/218)
(CI 3,2%-10,0%)
2,9% (9/306)
(CI 1,4%-5,5%)
Dahl O et al Blood (ASH) 2008 112: Abstract 437
Dabigatran chez I. Rénaux modérés 337 patients :
(clairance de la créatinine 20-50ml/min)
Etudes Européennes, PTH + PTG = 5539 patients
Dabigatran Etexilate
220 mg/j
Dabigatran Etexilate
150 mg/j
17,7% (14/79)
23,5% (16/68)
(CI 10,0%-27,9%)
p=0,14
(CI 14,1%-35,4%)
p=0,59
1,2% (1/83)
4,3% (3/70)
TVP majeures
(CI 0,0%-6,5%)
p=0,04
(CI 0,9%-12,0%)
p=0,35
Saignements
majeurs
5,3% (6/113)
0,0% (0/96)
(CI 2,0%-11,2%)
p=0,82
(CI 0,0-3,8%)
p=0,04
Événements
TVP totales +
Décès + EP
(p : test de Fisher exact comparé à l’Enoxaparine)
Enoxaparine
40 mg/j
27,8% (25/90)
(CI 18,9%-38,2%)
9,0% (8/89)
(CI 4,0%-16,9%)
4,7% (6/128)
(CI 1,7%-9,9%)
Dahl O et al Blood (ASH) 2008 112: Abstract 437
Au CHU de Rennes :
PTG : 10 jours
Avant 60 ans :
Xarelto
Entre 60 et 75 ans :
Pradaxa 220 mg
Après 75 ans :
Pradaxa 150 mg.
PTH : 28 à 35 jours
RECOVER: cumulative risk of recurrent venous
thromboembolism and related death
Dabigatran was non-inferior to warfarin for prevention of recurrent or fatal VTE
(P<0.001 for both hazard ratio and risk difference criteria).
RECOVER: cumulative risk of first event of major
bleeding and of any bleeding
The hazard ratio for any bleeding at 6 months is 0.71 (95% CI, 0.59–0.85)
in favor of dabigatran (P=0.0002).
Etude EINSTEIN-DVT
Etude randomisée de non infériorité
TVP proximale
- Enoxaparine puis relais AVK
- Rivaroxaban
15 mg x 2 par jour pendant 3 semaines
puis 20 mg par jour pendant 3 mois
Pas de différence efficacité et tolérance
Dabigatran : interactions
Interaction avec l’alimentation et d’autres médicaments


L’alimentation retarde de 2 à 4 heures l’absorption
Interactions médicamenteuses avec les drogues qui agissent sur la
glycoprotéine P
•
•
•
•
vérapamil, la clarithromycine.
amiodarone : augmentation de 60% l’AUC.
quinidine contre indiquée.
pantoprazole réduit l’AUC de 30 %.
RIVAROXABAN (anti Xa)
Pharmacocinétique :
Biodisponibilité orale > 70 %
Demi-vie : 5-13 heures (sujets âgés inclus)
Tmax : 2- 4 heures
Métabolisme hépatique (cytochrome P450 3A4)
Elimination mixte rénale (2/3), fécale (1/3)
Pas ou peu d‘interaction significative avec :
Sexe, Age, Poids, Alimentation,
Insuffisance rénale lègère/modérée
Interaction médicamenteuse :
Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (azolés type
kétoconazole, Inhibiteurs de protéases type ritonavir
NOUVEAUX ANTICOAGULANTS
• INTERETS POTENTIELS
– Moins ou pas de contrôles biologique (INR, TCA..)
– Dose fixe
– Pas de TIH
– Moins d’interactions (médicaments, alimentation)
• RISQUES POTENTIELS
– Observance (risque de récidive)
– Manque de surveillance (risque hémorragique)
– CYTOLYSE hépatique (xymélagatran) : a priori NON
– D’autres interactions médicamenteuses (Cytochrome 3A4, amiodarone)
– Pas d’antidote
– Fonction rénale
NOUVEAUX ANTICOAGULANTS : COMPLEXITÉ
•
DABIGATRAN (« RECOVER »)
– 5 jours d’HBPM
– Puis 300 mg/j en 2 prises,
– posologie constante
•
RIVAROXABAN (« EINSTEIN »)
– Dès le diagnostic
– 30 mg/j en 2 prises pendant 21 jours
– Puis 20 mg/j en 1 prise en entretien
•
APIXABAN (« AMPLIFY »)
–
20 mg/j en 2 prises pendant 7 jours
– Puis 10 mg/j en 2 prise en entretien
NOUVEAUX ANTICOAGULANTS
MODIFICATIONS DE DURÉE DE TRAITEMENT ?
LE RAISONNEMENT EN TERMES D’ANALYSE DU RISQUE DE RÉCIDIVE
/ RISQUE HÉMORRAGIQUE N’EST PAS MODIFIÉ PAR LES
NOUVEAUX ANTICOAGULANTS
Cancer et maladie veineuse thromboembolique
Face à un événement thromboembolique :
Faut-il rechercher un cancer ?
Selon quelle stratégie ?
Chez un patient ayant une néoplasie et une MVTE :
Quel traitement curatif proposer ?
Pour quelle durée ?
Faut-il un traitement préventif ?
Prévention de la MVTE
Action « anti-cancéreuse des HBPM »
Face à un événement thromboembolique :
Faut-il rechercher un cancer ?
Selon quelle stratégie ?
DEFICIT EN INHIBITEURS DE LA COAGULATION
MALADIE DE SYSTEME
NEOPLASIE
Sujet > 50 ans
DIAGNOSTIC
Sujet < 50 ans
Interrogatoire +++
Examen clinique complet +++
Examens complémentaires ciblés +
Tous les cancers
Il n’est pas démontré que la recherche extensive d’un
cancer dans une MTEV améliore le pronostic
La MVTE est un marqueur diagnostique de cancer
Rechercher le cancer occulte
surtout si entre 50 et 65 ans
surtout si TVP idiopathique, récidivante, bilatérale
surtout dans les six premiers mois
surtout si récidive sous AVK
Pancréas, ovaires, foie, cerveau, …
Maladie de Vaquez et/ou Thrombocytémie essentielle
Devant une TVP idiopathique :
Examen clinique dont TR et TV
Radiographie pulmonaire
Hémogramme, ferritine
Suivi régulier les 6 premiers mois (clinique et NFS)
Compléter par un scanner 4 étages si :
point d’appel clinique
bilatérale
récidivante (sous ttt)
Chez un patient ayant une néoplasie et une MVTE :
Quel traitement curatif proposer ?
Pour quelle durée ?
TRAITEMENT INITIAL
AFSSAPS
Novembre 2009
Traitement des TVP proximales
- HNF, HBPM ou Fondaparinux
grade A
- HBPM ou Fondaparinux sont préférés à HNF
grade A
Traitement des EP non graves
- HNF, HBPM ou Fondaparinux
grade A
- HBPM ou Fondaparinux sont préférés à HNF
grade A
- HBPM :tinzaparine ou enoxaparine
TVP ou EP
Compression élastique
Lever précoce
Relais
Récidives et Hémorragies chez les patients ayant un
cancer et une MVTE traitée par anticoagulants
Etude prospective
842 patients avec une MVTE dont 181 patients ayant un cancer connu
Patients
without cancer
N = 661
Patients with
cancer
N =181
Hazard ratio
Recurrent VTE (%) 6.8 (3.9-9.7)
20.7 (15.6-25.8) 3.2 (1.9-5.4)
Major bleeding (%) 4.9 (2.5-7.4)
12.4 (6.5-18.2)
2.2 (1.2-4.1)
Prandoni et al. Blood 2002; 100: 3484-8
Canthanox : Meyer Arch Intern Med 2002 162 : 1729-35
HBPM aussi efficace et plus sûre que les AVK
Clot trial : Lee N Eng J Med 2003 349 : 146-53
Diminution de 52 % des récidives, 13 patients à traiter
Lite Study : Hull Blood 2002 100 : 148a
Diminution de 50 % mais non significative (pas de puissance)
Oncenox Study : International Society on Thrombosis
Aucune différence
CLOT Trial
Etude multicentrique, randomisée, ouverte
676 patients ayant un cancer et une TVP proximale et/ou une EP
Dalteparine : 200 UI/kg/j pendant un mois puis 150 U/kg/j pendant 5 mois
Dalteparine puis relais AVK (warfarine)
80 événements thromboemboliques symptomatiques dans le suivi
27 dans le groupe dalteparine
53 dans le groupe warfarine
Risque cumulatif de récidives : 17 % (warfarine) à 9 % (dalteparine)
Diminution du risque de récidives de 52 % (p = 0,002)
13 patients à traiter pour prévenir une thrombose veineuse
Aucune différence en terme de complications hémorragiques
39 % de décès dans chaque groupe (évolutivité du cancer dans 90 %)
Lee AY. NEJM 2003 ; 349 : 146-53
The CLOT Study
Lee AY. NEJM 2003 ; 349 : 146-53
Récidive Hémorragies Mortalité
(majeures)
Daltéparine
Warfarine
8,3 %
17,4 %
5,6 %
3,6 %
39 %
41 %
Le traitement de la MTEV
chez le patient atteint de cancer
doit reposer sur l’utilisation d’HBPM
à visée curative
pendant au moins 3 mois.
Lors de la période initiale (jusqu’à 10 jours),
il n’y a pas de spécificité
et toutes les molécules ayant l’AMM sont
utilisables chez un patient ayant un cancer
(HBPM, HNF, pentasaccharides, danaparoïde).
Au-delà des dix premiers jours, le traitement de la MTEV chez le
patient atteint de cancer doit reposer sur l’utilisation d’HBPM à
visée curative pendant une durée optimale de 6 mois et, à défaut, 3
mois minimum. Ce traitement a été validé aux posologies
suivantes :
Dalteparine :
200 UI/Kg une fois par jour pendant un mois
puis 150 UI/Kg une fois par jour
Tinzaparine :
175 UI/Kg une fois par jour
Enoxaparine :
150 UI/Kg une fois par jour.
Ces molécules sont hors AMM en France, à ce jour, pour
ce qui concerne la durée du traitement. La galénique
utilisée dans les études n’est disponible en France que
pour la tinzaparine.
Sauf la daltéparine depuis peu de temps !
Post hoc analysis on
survival data from
the CLOT Study :
Lee JCO 2005; 23; 2123
Bénéfice sous dalteparine pour
les patients sans métastases.
Probabilité décès à 12 mois
20% HBPM vs 36% AVK
0R 0.50 (95% CI; CI 0.27-0.95)
En cas d’insuffisance rénale sévère, le traitement doit reposer sur l’utilisation d’HNF
avec relais précoce (possible dès J1) par AVK au moins 3 mois.
En cas d’embolie pulmonaire grave (défaillance hémodynamique), les indications et les
modalités de la thrombolyse sont les mêmes que chez le patient non cancéreux.
En cas de contre-indications absolues à un traitement anticoagulant ou en cas de
récidive thromboembolique veineuse sous traitement anticoagulant optimal, la mise en
place d’un filtre cave doit être envisagée. Si le filtre cave est posé pour une récidive, le
traitement anticoagulant doit être poursuivi. Si le filtre cave est posé pour une contreindication, quand celle-ci disparaît, le traitement anticoagulant doit être repris.
En cas de MTEV chez un patient atteint de tumeur cérébrale, les indications et les
modalités du traitement de la MTEV sont les mêmes que chez les patients cancéreux
ayant une localisation tumorale non cérébrale.
Options
En cas de refus ou d’impossibilité de traitement pour 3 mois par HBPM, l’utilisation d’HBPM avec
relais précoce par AVK pour au moins 3 mois, peut être proposée.
Entre 3 et 6 mois, il est recommandé de poursuivre le traitement anticoagulant à visée curative par
HBPM selon le schéma utilisé de 0 à 3 mois.
Le traitement anticoagulant peut être arrêté après 6 mois, s’il s’agissait d’un premier événement
thromboembolique veineux provoqué par un événement intercurrent et en l’absence de maladie
cancéreuse en progression ou en cours de tout traitement complémentaire.
Au-delà de 6 mois, le traitement anticoagulant doit être poursuivi tant que le cancer est présent ou
traité (chimiothérapie, hormonothérapie). Le choix entre HBPM et AVK dépend de la balance
bénéfice-risque (interactions médicamenteuses, chimiothérapie, procédures invasives, état général)
et de l’acceptabilité du traitement.
Si une indication de filtre cave est posée, le choix d’un filtre pouvant être retiré (encore appelé
optionnel) pourrait être discuté.
Et la prophylaxie primaire ?
« pour certains types de cancer, l’incidence de la maladie veineuse
thromboembolique est suffisamment élevée pour justifier des essais
cliniques prospectifs en terme de prophylaxie primaire »
Chew Arch Int Med 2006 166 : 458-64
Cancer, MTEV , Risque de décès
Levitan N, Medicine 1999
Le cancer prédispose à la survenue d’une thrombose
Le développement du processus tumoral
est lié à cette hypercoagulabilité
L’HYPERCOAGULABILITE
Elle est démontrée
Elle favorise l’évolution tumorale
Surexpression du Facteur Tissulaire
Développement de l’angiogénèse (VEGF)
Dissémination métastatique (bFGF)
Thrombine
Adhésion des cellules tumorales
Invasion tumorale / dégradation MEC
Activation des plaquettes
Synthèse de fibrine
Effets de l’héparine
Inhibition de la prolifération des cellules tumorales
Inhibition de l’angiogénèse (TFPI)
Inhibition de la liaison de la P-Sélectine avec les cellules tumorales
Inhibition de la migration des cellules tumorales
Effet anti-métastatique de la tinzaparine.
Injection de cellules de mélanome B16 chez la souris.
Tinzaparine 4 heures avant :
- 89 % de méta pulmonaires
Tinzaparine pdt 14 jours
- 96 % de réduction tumorale
:
Amirkhoravi A JThromb Haemost 2003 1 : 1972-6
LMWH reduce the number of experimental metastases
Stevenson. Clin cancer res 2005
Effets de l’héparine
Inhibition de la prolifération des cellules tumorales
Inhibition de l’angiogénèse (TFPI)
Inhibition de la liaison de la P-Sélectine
Inhibition de la migration des cellules tumorales
Et en traitement adjuvant ?
« pour les patients ayant des métastases, pour certains types de cancer,
un traitement anti-thrombotique prophylactique pourrait être
bénéfique »
Blom J Thromb Haemostasis 2006 4 : 529 - 36
TILT: Tinzaparin In Lung Tumors
Rational
Lung cancer is the most common cancer worldwide
1.2 million incident cases annually
34 000 deaths each year in the UK; 27 000 in France
Overall survival < 10% at 5 years
Mortality remains high even in localized disease
Objective and design
To evaluate the effect of Tinzaparin administered after
surgery on the global survival of patients with
completely resected non-small-cell-lung cancer of
stage I, II or IIIA.
Prospective, multicentric, randomized, open-label trial
Treatments
Reference : surgical resection with or without
adjuvant chemotherapy according to local practice
in each center
Experimental : tinzaparin, administered in addition
to reference therapy, subcutaneously, od, at a dose
of de 100 UI/kg, started before 8 weeks after
surgery and given for 12 weeks.
End points
Main end-point
3 year overall survival.
3-year Survival in the control group: 70%.
To demonstrate a 10% absolute increase in the 3
year survival in the experimental group.
alpha 5%.
beta 20%.
400 patients in each group.
Cancer et thrombose
Savoir évoquer un cancer sous-jacent
HBPM au long cours
Place du traitement préventif en ambulatoire ?
Rôle anti-cancéreux des HBPM : bientôt ?