Quand arrêter un traitement anti IgE?

Quand arrêter un traitement
anti IgE?
Antoine Deschildre
Pneumopédiatrie
Lille
Quand arrêter un traitement
par xolair*?
• Que sait on du TT à long terme?
– observatoire pédiatrique
•
•
•
•
Arrêter : pourquoi?
Que se passe t’il à l’arrêt?
Tt saisonnier : une nouvelle stratégie?
En pratique …
Omalizumab dans l’asthme sévère :
Observatoire en vie réelle, chez l’enfant
Deschildre A, et al. Eur Respir J 2013, 2015
• Asthme sévère
• allergique
• Résistant à GINA
Step 4
• 6–18 ans
Omalizumab (n=104 – 12 centres)
V0 (103)
• V0
20 semaines
1 an (92)
2 ans (73)
• Evaluation
– Age au Dg d’asthme
– Contrôle
– Antécédents asthme
– Exacerbations sévères (CO)
– Comorbidités allergiques(rhinite, DA, aliments)
– Recours aux soins en urgence
– Sensibilisations
– Dose CSI
– IgE totales (kU/L)
– EFR (VEMS/ DEM25–75%)
• Effets secondaires
Omalizumab – Observatoire pédiatrique
• Manifestations :
– Asthme non contrôlé (dernier mois) = 82%
– Asthme à l’effort : 86%
• Exacerbations :
–
–
–
–
> 3 CO dans l’année : 65,5%
Recours aux urgences dans l’année : 67%
Antécédent d’AAG : 41%
Antécédent d’hospitalisation : 74% (16,5% en réa)
Omalizumab – Observatoire pédiatrique
Evolution du contrôle
Patients (%)
controle (critères GINA) sous traitement par omalizumab
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
82
p<0.0001
p=0,17
80
67
53
bon contrôle
contrôle partiel
30
18
25
bon contrôle
17
15
8
0
V0 (n=104)
sem 20 (n=101)
1 an (n=92)
5
2 ans (n=73)
Omalizumab – Observatoire pédiatrique
Exacerbations sévères
RR –72%
Exacerbations, nombre/an
(moyenne)
6
RR – 83%
p<0.0001
5
p : 0.0001
4
3
2
1
4,4
1,25
Année Préomalizumab
(n=104)
1 an Postomalizumab
(n=92)
0,22
0
2 ans Postomalizumab
(n=73)
Hospitalisations = - 88% sur la première année (0 en réa) et aucune sur la 2° année
Omalizumab – Observatoire pédiatrique
Corticoïdes inhalés
À 1 an : –212 μg/j (30%)
Diminution > 50% = 47% des enfants
Inchangé=5.4%
Mean (95% CI) fluticasone propionate
dose or equivalent (μg/day)
800
700
703 µg/j
p <0.0001
600
500
480µg/j
400
300
429µg/j
V104/52
p=1
Corticothérapie orale interrompue chez les 6 enfants
200
initiation
(n=104)
semaine 20
(n=101)
semaine 52
(n=92)
semaine 104
(n=73)
Deschildre A, et al. Eur Respir J 2013
Omalizumab – Observatoire pédiatrique
• En dehors de l’âge, aucun facteur n’a été identifié dans
la réponse au traitement :
< 12 ans :
le bon contrôle est moins souvent obtenu à 1 an (53,5 vs 76%)
le nombre d’exacerbation sur l’année est plus élevé (1.85 vs 0.76)
• Pas de relation avec :
–
–
–
–
–
–
Comorbidités allergiques (oui/non) / (Rhinite=84%; A alimentaire=35%)
Nombre de sensibilisations (> 2 ou non) / (> 2 = 66%)
Exacerbateurs fréquents ( > 2/an ou non) / (> 2 =65,5%)
Fonction (VEMS/CVF< 0,8 ou non) / (<0,8=53%)
Taux Ig E totales (> 700 ou non) / (55% des patients : IgE > 700)
Schéma d’administration (2 ou 4 semaines) / ( /2 semaines =68%)
Observatoire pédiatrique : arrêt du TT
Arrêt du TT sur les 2 ans pour 23 enfants :
- Echec : 6 patients
- Effets secondaires : 13 patients (4 reprises)
- Autres raisons non liées au TT : 4 patients
Omalizumab – Observatoire pédiatrique G4
G4 = les Normandies- Picardie- N-PdC
77 PATIENTS /AS + omalizumab > 2 ans
50 TT poursuivis:
[2-3 ans[= 25
[3-4 ans[= 15
[4-5 ans[= 4
[5-6 ans[= 3
[6-7 ans[= 2
[7-8 ans[= 1
27 arrêts :
Bon contrôle = 26
ES = 1
[2-3 ans[= 6
[3-4 ans[= 10
[4-5 ans[= 8
[5-6 ans[= 1
[6-7 ans[= 2
REPRISE : 6 (22%)
Mémoire J Roussel
Omalizumab – Observatoire pédiatrique G4
6 patients « arrêt puis reprise »
Variable
1, G
3, F
2, F
5, F
6, G
4, G
Age
Initiation
11A 8M
10A 2M
11A 1M
7A4M
7A10M
10A 4 M
IgE
(début)
Dose
(arrêt)
980
399
1556
1627
226
465
450/2s
300/2s
225/2s
600/4s
300/4s
450/4s
Durée
25 M
26M
28 M
37M
41 M
44M
Délai
reprise
7M
17M
7M
5M
3M
9M
Motif
ANC/2 Exa
ANC/2 Exa
ANC/2 Exa
ANC/3 Exa
ANC/3 Exa
ANC/4 Exa
AC/ 1 Exa
AC/0 Exa
AC/0 Exa
AC/0 Exa
AC/0 Exa
Evolution AC / 0 Exa
Quand arrêter?
Effets secondaires
Omalizumab – Observatoire pédiatrique
Effets secondaires
V1 (20 S) V2 (1 an) V1 + V2 Arrêt pour ES
douleur
7
3
réaction cutanée :
7
locale/locale étendue/ prurit 2/3/2
2
1/1/0
1
1/0/0
asthénie
3
1
2
céphalées /douleurs abdo
1/3
1
1
malaise vagal
2
1
Sérieuse ou multiviscérale
5

17
1
1
1
6 (repris = 2)
Réactions sérieuses ayant conduit à l’arrêt du traitement :
• 1 anaphylaxie, 1 toxidermie urticarienne (traitement repris à distance)
• 4 : réactions multiviscérales diverses - 3 arrêts à V1 et 1 arrêt à V2
Omalizumab – Observatoire pédiatrique (2° année)
Effets secondaires
Que se passe t’il à l’arrêt?
Evolution après l’arrêt :
Nopp, allergy 2010
• 18 patients – 39-73 ans
• Asthme allergique sévère (chat : 15/acariens : 3)
• Traités par omalizumab pdt 6 ans
• Suivis pendant 3 ans
global
66%
nuit
VEMS
traitement
Evolution après l’arrêt :
Nopp, allergy 2006 et 2010
• Diminution de la réponse des basophiles // réponse au TT
 « down regulation » de la réponse
Etude COPLAIR- France
M Molimard, Respir Med 2014
• 61 patients, âge moyen : 40,7 ans (6-82 ans)
• TT omalizumab : 22,7 mois (IC95%: 19,4-26)
• Évolution après arrêt du traitement (Durée moyenne 9,26 mois)
• Perte de contrôle : 34 patients (55,7%)
• Délai moyen : 13 mois (IC 95% : 8,2-28,1) :
– Après < 1 an de traitement par omalizumab : 69%
– Après 1 à 2 ans de traitement par omalizumab : 59%
– Après > 2 ans de traitement par omalizumab : 45%
• Traitement repris chez 20 : bons répondeurs = 70%
Etude X-PORT
Timing of sustained asthma control: Disease Modification Study Proposal
Busse et al, Am J Respir Crit Care Med 189; 2014: A6576 (ATS 2014)
Continue Xolair n = 100
EXCELS patients
at 5 yrs Tx
Xolair /
Placebo
Discontinue Xolair n = 100
12 months
Subjects in current
market
Randomization
1 Yr Double blind evaluation period
Objectif principal : Evaluer la persistance de la réponse à l’omalizumab chez des
patients atteints d’asthme allergique persistant modéré à sévère et ayant
arrêté leur traitement par Xolair après au moins 5 ans de traitement.
Critère principal : proportion de patients n’expérimentant aucune exacerbation de
l’asthme pendant 1 an (exacerbation traitée par CS >3 j) .
XPORT: Caractéristiques de patients à l’inclusion
En ITT
OMA (n=88)
Placebo (n=88)
Total (n=176)
Femmes,%
71,6% (n=63)
68,2% (n=60)
69,9% (n=123)
Age moyen, ans
51,1 ± 11,7
51,9 ± 13,3
51,5 ± 12,5
IMC moyen, kg/m2
31,0 ± 8,3
32,4 ± 7,7
31,7 ± 8,0
VEMS moyen, % valeur théorique
75,5 ± 18,8
77,7 ± 19,2
76,6 ± 18,9
Score ACT moyen
21,3 ± 3,7
21,3 ± 3,8
21,3 ± 3,7
Score ACQ moyen
0,9 ± 0,8
1,0 ± 0,8
1,0 ± 0,8
83% (n=73)
84,1% (n=74)
83,5% (n=147)
Sous corticoïdes inhalés, %
Intervalle TT par Xolair* %
•
1 fois/2 sem
33,0% (n=29)
33,0% (n=29)
33,0% (n=58)
•
1 fois/4 sem
67,0% (n=59)
67,0% (n=59)
67,0% (n=118)
Busse et al. Am J Respir Crit Care Med 189; 2014: A6576
XPORT:
Taux de patients sans exacerbations à un an
Une différence relative de 19,3% [95% CI, 5,0–33,6]
Busse et al. Am J Respir Crit Care Med 189; 2014: A6576
XPORT: Temps jusqu’à la première exacerbation sévère
 Le délai avant l’apparition de la première exacerbation était plus long dans le groupe
omalizumab par rapport au groupe placebo (Hazard Ratio : 0.49 [IC 95%: 0.28 - 0.86].
% de patients sans
exacerbation sévère
Traitement 6 ans (n=88)
Traitement 5 ans puis placebo (n=88)
Nb de pts à risque
OMA
PLB
HR= 0,49
IC95% [0,28-0,86]
Temps (semaines)
Busse et al. Am J Respir Crit Care Med 189; 2014: A6576
XPORT: Variation des scores ACT et ACQ
Variation moyenne du score
par rapport à l’inclusion
Score ACT
Score ACQ
P=0,0039
P=0,0188
0,22
0,63
-1,16
-2,88
Score moyen ACT à l’inclusion: 21,3
Busse et al. Am J Respir Crit Care Med 189; 2014: A6576
Score moyen ACQ à l’inclusion: 1,0
Durée du traitement?
Lowe, BJCP 2011
Evaluation des IgE totales et de la
production des IgE sous omalizumab
Modélisation:
À partir des essais cliniques menés
dans l’asthme (enfant et adulte)
 de la production de 54% par an
Exemple d’un adulte de 35 ans
65 kg – IgE totales : 550 IU/ml
Traitement : 1 an, 3 ans, 5 ans
Quand arrêter?
Traitement saisonnier :
un autre schéma de traitement,
une autre stratégie ….?
Exacerbations : le pic de la rentrée
Fuhrman, Arch Pediatr 2010
France/2010/<15 ans : 36385 hospitalisations pour exacerbations
69% = < 5 ans
Répartition mensuelle sur 2010
Rhinovirus +++
Etude PROSE, Teach et al, JACI 2015
Constat = « épidémie » d’exacerbations à la rentrée
Population : enfant de 6 à 17 ans + asthme allergique
+ ≥ 1 exacerbation sévère (CG ou Hospi) /19 M
Traitement de fond : 200 à 1000 µg/j eq fluticasone
3 bras :
Omalizumab + TT en cours (3)
« Boost » CSI : dose de CSI multipliée par 2 (step 2-4) (3)
Placebo + Guidelines (1)
Traitement saisonnier
Initié 4/6 semaines avant la rentrée
Poursuivi pendant 90 jours
Critère principal
Exacerbation sévère (CS ou hospitalisation)
Etude PROSE, Teach et al JACI 2015
variable
population
2-5 PLA
2-5 Omab
2-4 ICS
2-4 Omab
p
N
478
89
259
130
121
DNS
âge
10,2
10,1
10,3
9,8
10,4
DNS
cACT
21,6
21,3
21,3
22,4
22,3
DNS
ACT
21,5
21,2
21,4
22
22,2
DNS
J+S/2S
2,34
2,56
2,51
1,85
1,83
DNS
VEMS
90,1
89,3
88,7
93,7
91,3
DNS
VEMS/CV
77,8
76,6
77,2
79,8
79
DNS
Step 2-4
294
43
121
130
121
DNS
Step 5
184 (38%) 46
138
Exa ≥ 1
35 %
41
EFR
TT
Run in (%)
39
DNS
21
21,5
DNS
Etude PROSE, Teach et al JACI 2015
% patient + ≥ 1 exacerbation sévère
H1= omab vs pla
H2 = omab vs ICS boost
Bénéfice du traitement observé chez les patients ayant un asthme sévère
Etude PROSE, Teach et al JACI 2015
Analyse selon le statut « exacerbateur » durant le run in
H1= omab vs pla
H2 = omab vs ICS boost
Bénéfice observé chez les patients « exacerbateurs », en lien avec la
restauration de la réponse innée antivirale
Quand arrêter?
En pratique ….
Quand arrêter les anti-IgE chez le
patient contrôlé?
– ES : bénéfice versus risque?
– Asthme durablement contrôlé
– Diminution de la pression TT /initiation
– Demande du patient (ES?)
– Se souvenir des antécédents (AAG, réa)
– Pas de marqueur
– Discuter, anticiper
– Avant le passage pédiatrie / pneumologie
Préparer l’arrêt :
– L’accompagner - Reprise possible
– Comorbidités (allergie alimentaire)
Quand arrêter les anti-IgE?
• Comment arrêter?
–
–
–
–
Brutalement
Espacement
 dose
Traitement saisonnier ??
– Pas de rationnel
– Revoir rapidement puis régulièrement le patient
– Attention aux comorbidités : allergie alimentaire
Il existe un groupe de patients pour lesquels
le TT doit être poursuivi
Suivi du traitement anti-IgE :
en conclusion
•
•
•
•
Axe thérapeutique : AS allergiques, qui résistent au TT
Bénéfices démontrés
Bilan exhaustif préalable – « centre AS »
Diversité de l’évolution à l’arrêt // diversité des phénotypes
de l’asthme sévère ??
• Omalizumab = TT fond nécessaire pour certains patients
• Poursuivre :
– les études pour définir les modalités de l’arrêt
– les études proposant de nouvelles stratégies
– le suivi des effets secondaires
– l’évaluation de l’évolution des comorbidités