Asthme et allergie - Service d`immunologie et allergie

Asthme et
traitements
biologiques
Drs S. Petitpierre et D. Comte
Service d’immunologie et allergie
Plan
• Voies de l’asthme et cibles des traitements
biologiques
• Anti-IgE (omalizumab)
• Anti-IL-5 (mepolizumab)
• Anti-IL-13 (lebrikizumab)
• Anti-IL4/IL13 (pitrakinra)
• Autres
• Conclusions et perspectives
Traitement de l’asthme
• Traitements habituels combinant corticostéroïdes inhalés et LABA
 Contrôle de la maladie chez 85% des patients dans le cadre de protocoles
d’étude
 En dehors des études, seul 50% des patients aboutissent à un contrôle
pleinement satisfaisant de l’asthme
Am J Respir Crit Care Med. 2004 Oct 15;170(8):836-44.
Presse Med. 2005 Nov 5;34(19 Pt 1):1351-7.
• Nouveaux traitements
– Concerne principalement asthme sévère
– insuffisamment contrôlé par les traitements habituels
• Importance de l’observance thérapeutique


Prise adéquate du traitement
Exposition professionnelle et exposition aux allergènes
Clin Chest Med. 2012 Sep;33(3):585-97.
TH17
Clin Chest Med. 2012 Sep;33(3):585-97.
omalizumab
Webb s, nat biotech 2011(29) 10;860-863
Mécanismes d’action de l’Omalizumab
IgG qui se lie au segment C3 des IgE
•
Diminution des taux d’IgE
circulants
•
Diminution du nombre de
récepteur Fc RI à la surface des
mastocytes et des basophiles
Indications à l’omalizumab
•
•
•
•
•
Age > 6 ans (USA 12 ans)
Asthme persistant (modéré à) sévère
Asthme insuffisamment contrôlé par les glucocorticoïdes inhalés (à forte
dose) et LABA
Taux d’IgE entre 30 et 700 UI/ml
Sensibilisation à un allergène perannuel démontrée par prick-test et/ou IgE
spécifiques (acariens de la poussière, animaux, blattes, moisissures)
Effets bénéfique également
•
Sur les symptômes de rhino-conjonctivite
•
Sur l’urticaire
Saini S. JACI 2011;128(3): 567-3
Grundmann SA. JACI 2008; 121(1):257-8
Omalizumab dans l’asthme: études randomisées
-
8 études randomisées
3429 patients en tout avec asthme allergique
Omalizumab injectée par voie sous-cutanée
Utilisée comme traitement complémentaires aux stéroïdes inhalés
Populations hétérogènes, durée des études 12 à 52 semaines
Asthme modéré à sévère
.
Rodrigo GJ et al. Chest. 2011 Jan;139(1):28-35
Comparaison omalizumb vs placebo
Par rapport au groupe placebo, chez les patients traités par omalizumab, il y a
une tendance à
•
une réduction des stéroïdes inhalés de > 50% (76% vs 56%; RR 1.34; 95% CI 1.231.46)
•
la possibilité d’un arrêt complet du traitement par stéroïdes inhalés
(42% vs
21%. RR 1.80, 95% CI 1.42-2.28)
•
une diminution de la fréquence des exacerbation de l’asthme (RR 0.55, 95% CI
0.47-0.64)
•
une diminution de la fréquence des hospitalisations
(RR 0.14, 95% CI 0.03-0.66)
Pas de différence significative sur les paramètres fonctionnels (VEMS, PEF)
.
Rodrigo GJ et al. Chest. 2011 Jan;139(1):28-35
•
•
•
•
•
•
Etude prospective multicentrique
850 patients âgés entre 12 et 75 ans
Asthme sévère mal contrôlé malgré traitement par haute dose d’ICS et
LABA
Durée de l’étude: 48 semaines (run-in period de 4 semaines)
Omalizumab vs placebo
End point primaire: taux d’exacerbation
Outcome secondaires:
Amélioration significative des scores de symptômes/qualités de vie (AQLQ)
Diminution significative de l’emploi des SABA
Survenue d’effets secondaire (léger et sévère) identiques dans les 2 groupes
Effets à long terme de l’omalizumab
•
•
Durée idéale du traitement indéterminée
Apparition de l’effet après 12 semaines
•
•
A l’arrêt du traitement: ré-augmentation des taux d’IgE libres
Réapparition parallèle des symptômes
J Allergy Clin Immunol. 2009 Jan;123(1):107-113.
•
1 étude (18 patients): traitement par omalizumab durant 6 ans puis suivi 3
ans après arrêt du traitement: persistance d’une amélioration de l’asthme
durant follow-up chez la majorité des patients
Nopp A. Allergy. 2010 Jan;65(1):56-60.
Effets secondaires
•
•
•
Pas de différence significative par rapport au placebo
Réaction anaphylactique/liée à la perfusion: 1-2/1000
Rarement: urticaire, réaction au site d’injection, maladie sérique
mepolizumab
Webb s, nat biotech 2011(29) 10;860-863
Mepolizumab
• Anticorps monoclonal anti-IL5 humanisé
• Testé dans le syndrome d’hyperéosinophilie
– Sécurité d’emploi
– Epargne stéroïdes
• Effet sur les taux d’éosinophiles
–
–
–
–
Asthme sévère récurrent avec signe d’inflammation à éosinophiles
Etude randomisée multicentrique double aveugle placebo-contrôlé
621 patients; 776 exacerbations asthmatiques
Perfusions mensuelles sur 52 semaines
– Diminution de la fréquence des exacerbations asthmatiques
– Diminution du taux d’éosinophiles plasmatiques et dans les expectorations
– Pas d’effet sur significatif sur le VEMS, score de symptômes/qualité de vie
Effet identique pour les 3
doses testées
Mepolizumab
•
Confirme les résultats trouvés dans 2 petites études préliminaires:
–
–
Diminution du taux d’exacerbation et des éosinophiles sanguins et dans les expectorations
Mepolizumab 750 mg vs placebo
–
61 patients avec asthme réfractaire avec éosinophiles (haute de doses de CS inhalés)
Haldar P et al. N Engl J Med. 2009 Mar 5;360(10):973-84.
–
20 patients avec asthme sévère à éosinophiles prednisone dépendant
Nair P et al. N Engl J Med. 2009 Mar 5;360(10):985-93.
•
•
Autre anticorps monoclonal anti-IL5:
Reslimumab
•
•
Anticorps monoclonal humanisé
Effets bénéfiques sur l’éosinophilie (sanguins et expectos) et les fonctions
pulmonaires (VEMS) en cas d’asthme sévère avec éosinophiles dans 1 étude
Castro M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Nov 15;184(10):1125-32.
Mepolizumab
Pas d’amélioration significative des symptômes en l’absence d’inflammation à
éosinophile et en cas d’asthme léger
Flood-Page P et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(11):1062.
O'Byrne PM. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Dec 1;176(11):1059-60.
En conclusion, selon les données actuelles, probable diminution de la fréquence
des exacerbations asthmatiques chez les patients avec asthme sévère
éosinophilique sous mépolizumab
lebrikizumab
fibroblaste
periostin
Interleukin-13 : induit la production de perisotin par les cellules épithéliales bronchiques. Les
cellules épithéliales activées sécrètent de grandes quantités de periostin dans la matrice
extracellulaire, où elle a des fonctions autocrines sur la fonctions des cellules épithéliales et des
effets paracrines sur les fibroblastes., contribuant ainsi au remodeling de l’asthme.
– Lebrikizumab: AC monoclonal IgG4, humanisé, anti-IL13
– Etude randomisée multicentrique double aveugle placebocontrôlée
– Evaluation de la relevance clinique de l’IL-13 chez des patients
avec une asthme non contrôlé malgré un traitement avec des
doses moyennes à hautes de CS inhalés ( LABA)
– 219 patients (112 placebo, 107 lebrikizumab)
Corren J et al, N Engl J Med. 2011 Sep 22;365(12):1088-98
•
•
•
Amélioration significative du VEMS prébronchodilatateur à 12 semaines (mais
pas à 24 semaines).
Pas d’amélioration des exacerbations,
des symptômes de l’asthme et des PF
quotidiens
Analyse du sous-groupe periostine
élevée: plus grande efficacité du
lebrikizumab (mais même dans ce
groupe diminution du VEMS pas
significative à 24 semaines).
Corren J et al, N Engl J Med. 2011 Sep 22;365(12):1088-98
pitrakinra
Webb s, nat biotech 2011(29) 10;860-863
pitrakinra
• Pitrakinra = variante IL-4
• Inhibe la liaison de l’IL-4 et de l’IL-13 au complexe
récepteur IL-4Rα.
• 2 études parallèles: pitrakinra par 2 voies d’administration:
sous-cutané ou inhalé
• Réponse à un challenge allergénique chez patients
présentant un asthme allergique sous bronchodilatateurs
seuls.
Wenzel S, et al.Lancet 2007;370:1422-31
•
•
Diminution du VEMS après challenge allergénique significativement
moins importante après 4 semaines de pitrakinra inhalé, mais pas souscutané.
Early phase réponse non significative chez les deux groupes
Wenzel S, et al.Lancet 2007;370:1422-31
Anti-IL4/anti-IL4,13
• Pitrakinra:
– Etude de phase 2b, 534 patients, non publiée, end point primaire
non rempli
– Mais diminution de 37 % des exacerbations dans un sousgroupe de patients avec des taux élevés d’éosinophilie, mais
pas dans le groupe complet, patients sous CS inhalés
• Molécules ciblant uniquement IL-4 ou IL-4R ne se sont
pas avérées efficaces.
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00801853?term5Aerovant1AND1asthma&rank51
Autres traitements biologiques
• Anti-TNF: abandonné
– Etanercept (20 patients): amélioration du VEMS et de la
qualité de vie, asthme sévère
– Infliximab (38 patients): asthme modéré à sévère,
diminution des exacerbations
– Golimumab (309 patients): aucun bénéfice, mais effets
secondaires (pneumonies, TBC, sepsis, néoplasies)
• Anti-IL2
Wenzel se AM j Repir Crit Care Med.2009179:549-558
Corren j, curr opin pulm med (2011)17:29-33)
– Daclizumab: discrète amélioration du VEMS et des
symptômes diurnes, prolongement du temps jusqu’à la
première exacerbation
Busse W. Am J Respir Crit Care Med (2008)178;1002–1008
Résumé
• Omalizumab:
– diminution significative des exacerbations de l’asthme
chez les patients avec un asthme allergique modéré à
sévère.
– seul traitement biologique disponible
• Autres traitements biologiques (mepolizumab,
lebrikizumab, pitrakinra,…)
– efficacité limitée dans certains sous-groupes de
patients.
Résumé
• Pas de médicament clairement efficace dans
toutes les situations
• 30/39 études se sont avérées un échec
Webb S, Nat biotech (2011)29;10
Futur
• Hétérogénéité de l’asthme
• Meilleure définition des différents
phénotypes d’asthme sévère
– Anti-IgE et asthme allergique
– Anti-IL-5 ou anti-IL4/13 et éosinophilie
– Anti-IL-13 et periostine
–…
• Études à court terme  rôle sur l’histoire
naturelle de la maladie