Vial_Med_Risque - Les Jeudis de l`Europe

Médicaments et
personnes âgées
Principales classes
médicamenteuses à risque
Médicaments à risque
(Afssaps, juin 2005)

Cardiotropes et médicaments de la coagulation





Psychotropes







AVK et héparines
Diurétiques
IEC, sartans, béta-bloquants, calcium-bloquants, nitrés
Digitaliques et antiarythmiques
Antidépresseurs, thymorégulateurs
Anxiolytiques et hypnotiques, neuroleptiques
AINS
Antidiabétiques
Antibiotiques
Statines
Médicaments de la démence
Antivitamines K

1% de la population traitée

Forte liaison aux protéines plasmatiques

Effet prolongé après l’arrêt du traitement
Demi-vie courte
Demi-vie
longue
Médicament
Demi-vie
Durée d’action
Sintrom
8-9 h
2-4 j
Préviscan
Coumadine
30 h
35-45 h
3-4 j
4-5 j
Incidence des
hémorragies sous AVK

Hémorragies majeures
• 1,2 à 5,6 pour 100 Patient/Année
• 1000 patients /an Midi-Pyrénées

Hémorragies fatales
• 0,24 à 0,8 pour 100 Patient/Année
• 200 patients / an Midi-Pyrénées

Accidents hémorragiques en 1998
• 17000 hospitalisations
• 13 % des hospitalisations pour iatrogènie
• 800 hémorragies cérébrales : 8 % dues aux AVK
Facteurs de risque
d’hémorragie sous AVK


Durée et intensité du traitement
• INR > 4,5: risque x 6
• Un point d’INR: risque x 2
• Instabilité de l’INR (préférer les AVK à ½ vie longue)
Autres facteurs de risque
• Age > 75 (x 2,5)
• Trois premiers mois de traitement
• Comorbidité: HTA, IC sévère, IH, IRC, AVC, cancer
• Hypoalbuminémie
• ATCD de saignements digestifs
• Maladies intercurrentes infectieuses
• Associations médicamenteuses / Alimentation
Principales interactions
des AVK

Interactions pharmacologiques
– Aspirine
 CI si
 3 g/j
 0,5 g/j et ATCD d’ulcère
 0,5 à 3 g/j
 ASDEC si
 0,5 et ATCD d’ulcère
– AINS (CI si pyrazolés, ASDEC dans les autres cas)
– Antiagrégants plaquettaires (APEC)
– Antidépresseurs sérotoninergiques
Principales interactions
des AVK

Interactions pharmacocinétiques
– Majoration du risque hémorragique


Anti-infectieux (++ miconazole, sulfamides, quinolones,
macrolides, cyclines, cotrimoxazole)
Cardiotropes: amiodarone, propafénone
– Inducteurs enzymatiques (rifampicine, antiépileptiques
inducteurs, efavirenz, névirapine, millepertuis)
– Chélateurs ou protecteurs gastriques (Questran, Ulcar)
Risque des HBPM

Risques hémorragiques
• Traitement curatif: 5 %
• Traitement préventif: 1 à 2 %

Facteurs de risque
• Age > 75 ans +++
• Insuffisance rénale
• Traitement curatif > 10 jours
ASSOCIATIONS DECONSEILLEES pour HBPM et HNF
 Aspirine aux doses antalgiques, antipyrétique, anti-inflammatoire
 AINS
a) avec les doses curatives
b) chez le sujet âgé (> 65 ans) quelle que soit la dose
Les thrombopénies
induites par l’héparine
Type I
Type II = TIH
Délai
 4 jours
5-21j
Dim. plaquettes
Modérée (10-20%)
Importante (30-50%)
Incidence
10-30%
Clinique
Asymptomatique
Evolution
Transitoire (3 jours)
3% (HNF)
<1% (HBPM)
Thrombose (80%)
Hémorragie (20%)
Guérison en 3-7 jours
Mécanisme
Activation directe plaq. Immunologique
Tests biologiques
Non
Oui
Traitement
Aucun
Orgaran, Réfludan
Les thrombopénies
induites par l’héparine

Savoir y penser si:




Surveiller et prévenir




aggravation thrombose
survenue inopinée d’un accident thombotique
baisse brutale des plaquettes (dim. de 50%)
plaquettes avant traitement,
puis 2/sem x 3 semaines-1 mois, puis 1/sem
relais par AVK si traitement prolongé prévu
Prendre en charge



arrêt HBPM en cas de suspicion
test agrégation plaquettaire en urgence
hospitalisation
Modalités de prescription
des HBPM

Avant traitement

NFS, TP, TCA, Plaquettes, créatinine

Adapter la posologie au poids en curatif

Clairance < 30 ml/min



CI en curatif
Déconseillé en préventif
Clairance entre 30 et 60 ml/min

Déconseillé en curatif
Intérêt du dosage de
l’activité anti-Xa

Extension de la TVP

Hémorragie inexpliquée

Insuffisance rénale

Sujets très âgés

Poids extrêmes

Traitements prolongés
Quelques risques
anecdotiques des HBPM

Hyperkaliémie avec risque majoré si




insuffisance rénale
diabète
associations médicamenteuses (++ IEC, AINS)
kaliémie initiale élevée

Hypertransaminasémie asymptomatique

Thrombocytose

Hypersensibilité retardée
Diurétiques


Risque d’IR fonctionnelle (majorée/induite)
Surveillance biologique nécessaire tout au long du
traitement

Thiazidique faible dose si clairance  30 ml/min

Furosémide si clairance < 30 ml/min

Attention aux pathologies intercurrentes
(fièvre, vomissement, diarrhée, coup de chaleur)
Vague de chaleur et
médicament (Afssaps)
Diurétiques
Attention aux associations
– Hypokaliémiants (laxatifs, corticoïdes)
– Hyperkaliémiants
(sels de K+, héparine, triméthoprime, ciclosporine, tacrolimus)
– Médicaments favorisant le risque d’IRF et
d’hyperkaliémie (AINS, AAS > 500 mg, IEC, sartans)
– Néphrotoxiques (aminosides)
– Médicaments toxiques éliminés par voie rénale
(lithium, biguanides, digoxine, statines, fibrates)
IEC et sartans (risques)
Hypotension artérielle si dose excessive
Hyperkaliémie si IRC
Insuffisance rénale aigue si



– sténose bilatérale des artères rénales
– traitement diurétique antérieur et régime désodé sévère
Toux irritative
Urticaire, oedème de Quincke ou angio-œdème


Eléments importants de la surveillance
•
•
kaliémie, créatininémie, hydratation,
associations avec diurétiques épargneurs K+, AINS
IEC plus spironolactone
Essai clinique Rales

1663 patients, âge moyen 65 ans

IC de stade III ou IV (FE < 30%)

Exclusion si

Surveillance biologique régulière
créatinine > 220 µmol/l (cl<30)
kaliémie > 5 mmol/l
– à S1 puis tous les mois x 3mois
– Puis tous les 3 mois x 1 an puis tous les 6 mois

Arrêt si kaliémie > 6 et créatinine > 350
IEC plus spironolactone
Etude sur 104 prescriptions

Analyse sur 104 prescriptions

FE < 35% chez 55% des patients

Posologie
– IEC = 2 fois plus élevée
– Spironolactone = 41 mg versus 26 mg

IR chez 31% (versus 0%)

Diabète chez 25% des patients

Hyperkaliémie > 6 mmol/l chez 12% (vs 2%)

Arrêt du traitement: 21% vs 8%
Adjonction d’un IEC ou d’un
sartan à un diurétique


Risque d’hypotension artérielle brutale et/ou d’IRA
lors de l’instauration du traitement
Précautions
– Vérifier l’existence d’une déplétion hydrosodée préalable
– Si déplétion:


arrêter le diurétique avant de débuter le traitement IEC/sartan
puis réintroduire le diurétique hypokaliémiant ultérieurement
ou administrer des doses initiales réduites d'antagoniste de
l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie
– Dans tous les cas : surveiller la créatininémie
Digitaliques

 de la sensibilité avec l’âge

Seuil de toxicité plus faible (1 ng/ml)

Risque majoré si déshydratation ou IR

Signes de surdosage trompeurs
Digestifs (anorexie, nausées, diarrhées)
 Neurosensoriels (céphalée, vertiges, vision jaune)

Digoxine
Associations à risque

Majoration de sa toxicité
– Tous les bradycardisants
(béta-bloquants, antiartyhmiques 1a, vérapamil, diltiazem,
anticholinestérasiques, clonidine, méfloquine)
– Tous les hypokaliémiants
– Les sels de calcium (++ injectables)

Augmentation de son absorption
– Certains macrolides (érythromycine, clarithromycine,
télithromycine)
Antidépresseurs
sérotoninergiques
Effets indésirables habituels et
atypiques
Différence de tolérance ?
Méta-analyse

Fluoxétine
– plus d’agitation (+3,3%)
– plus d’anxiété/nervosité ou d ’insomnie (?)
– plus de perte de poids (?)

Fluvoxamine
– plus d ’effets indésirables digestifs
– EI moins bien tolérés et sévérité dose dépendante

Paroxétine et sertraline
– une meilleure tolérance versus fluoxétine ?
– plus de symptômes de sevrage avec la paroxétine
Le top ten des effets indésirables
(d’après les essais cliniques)

Troubles gastro-intestinaux
– nausées/vomissements (11-27%)
– diarrhée (7-16%)
– sécheresse de la bouche (7-28%)

Troubles neuropsychiatriques
–
–
–
–
–

anxiété, nervosité (15-21%)
céphalées (15-20%)
sensation vertigineuse (9-15%)
tremblements (4-15%)
insomnie (6-22%)
Autres
– sueurs (8-20%)
– asthénie (7-12%)
– troubles sexuels (7-20%)
Syndrome hémorragique



Pas d’effet dose
Facteurs de risque inconstants (HTA, fragilité
capillaire, éthylisme, cachexie)
Majoration du risque d’hémorragie digestive ++ si
association à AINS, aspirine faible dose, AVK)

Majoration du risque d’hémorragie per/post op.

Pas d’augmentation démontrée du risque d’AVC
Hyponatrémie des IRS
Caractéristiques cliniques

Symptomatologie trompeuse
neurologique ++ (léthargie, désorientation,
confusion, trouble mnésique,
convulsions, coma)
 gastro-intestinale (anorexie, nausée, vomissement)
 autre (asthénie, malaise, chute)


Sévérité liée à
Profondeur de l’hyponatrémie
 Rapidité d’installation

Hyponatrémie des IRS
Facteurs de risque







Age > 65 ans (1/200)
Faible poids corporel
Premières semaines du traitement
Etat infectieux fébrile
Mauvaise hydratation ou potomanie
Dénutrition
Associations médicamenteuses
Diurétiques sauf furosémide
 Carbamazépine
 AINS

Autres effets indésirables
rares des IRS

Troubles extra-pyramidaux

Exceptionnelle hépatotoxicité

Cas isolés de troubles endocriniens

Signes atropiniques possibles avec paroxétine
Les interactions des IRS à
bien connaître



Médicament de la coagulation
Médicaments « sérotoninergiques »
Des particularités avec

paroxétine et fluoxétine (inhibiteurs 2D6)
buflomédil, carbamazépine, phénytoïne,
métoprolol, rispéridone
fluvoxamine (inhibiteur IA2)
carbamazépine, méthadone, phénytoïne,
ropinirole, théophylline

Neuroleptiques
Effets indésirables habituels et
atypiques des neuroleptiques
conventionnels et atypiques…
Syndromes extrapyramidaux
Intensité et fréquence selon les
neuroleptiques

Les plus gros pourvoyeurs
– Haldol, Dipipéron, Moditen, Trilifan

Les intermédiaires
– Largactil, Nozinan, Tercian, Loxapine

Les mieux tolérés
– Dogmatil, Solian, Tiapridal, Risperdal, Zyprexa
Syndrome EP précoces

Dystonies
– ++ homme jeune, en début de traitement, aux fortes doses
– Anticholinergique



Très efficaces en curatif
En préventif: si traitement court
si facteurs de risque ou antécédents
Akathisie
– Dose dépendant, fréquent chez les plus jeunes
– Répond à la diminution des doses, au propranolol 30-80 mg/j

Parkinsonisme (++ bradykinésie, rigidité)
– La majorité des cas avant 3 mois
– Tolérance possible
– Risque majoré chez femme âgée et si antécédent identique
Prévention et prise en charge
du syndrome parkinsonien

Augmentation progressive des doses

Changement de traitement

Adjonction d’un anticholinergique ( 3-4 mois) mais
– Pas ou peu d’intérêt en prophylaxie (le traitement doit être < 3 mois)




Gêne l’adaptation posologique en masquant les signes EP
Effets secondaires parfois inacceptables (sensibilité ++ patients âgés)
Aggravent la sévérité des dyskinésies tardives
Potentiel d’abus (++ Artane)
– Possible réduction d’efficacité sur les signes positifs

Traitement dopaminergique
–
–
Amantadine (200-300 mg/j): vertige, nervosité, sécheresse buccale, livedo
L-Dopa à éviter de principe /uniquement dans formes réfractaires
Mouvements anormaux tardifs
Prévalence
Age
Sexe
Durée traitement
Sévérité
Territoire affectés
Rigidité musculaire
Rémission spontanée
Anticholinergique
Dystonie tardive
Dyskinésie tardive
2-4%
Jeune
Masculin
15-30%
Agé
Féminin
Parfois courte
Importante
Cou, face, tronc
Importante
Prolongée
Plus modérée
Bucco-faciale
Modérée
Rare
Amélioration
Possible
Aggravation
Dyskinésies tardives (DT)
Facteurs de risque

Nature du traitement (++ les 5 premières années, dose,
traitement discontinu, neuroleptiques conventionnels)

Anticholinergique (aggrave la sévérité, démasque la DT)

Alcoolisme, abus de médicaments

Mauvaise réponse au traitement

Syndrome extrapyramidal précoce

Age (40 à 70 ans):
(26% à 1 an, 60% à 3 ans)
 incidence,  sévérité,
 rapidité de progression
Dyskinésies tardives
Evolution


Evolution fluctuante avec possibilité de rémission
spontanée malgré la poursuite du traitement
Pronostic meilleur si
–
–
–
–

Patient jeune
Forme modérée
Prise en charge précoce
Absence de troubles de l’humeur
Irréversible si persistance > 5 ans après arrêt
neuroleptique
Troubles glycémiques et
neuroleptiques atypiques

Type de manifestations
–
–
–
–

Intolérance au glucose
Aggravation d’un diabète préexistant
Survenue d’un diabète de novo
Acidose-cétose sévère, parfois mortelle
Caractéristiques et facteurs de risque
–
–
–
–
80% des cas en moins de 6 mois
Réversibilité (70%) à l’arrêt du traitement
Récidive possible à la reprise du traitement
Facteurs ethniques (Afro-américains)
Prévalence du diabète type II
Incidence annuelle
4,4% (0,2% hospitalisés)
versus 6,3/1000 (pop. Gén)
16
14
Risque attribuable
2% pour clozapine
0,6% pour olanzapine
0,05% pour rispéridone
15,5
12
10
11
8
6
6,6
4
6
4,5
2
0
Clozapine
Olanzapine
Halopéridol Risperidone Fluphénazine
En population générale, la prévalence ajustée sur l ’âge est de 5-7%
Troubles lipidiques
et neuroleptiques atypiques

Clozapine: hypertriglycéridémie isolée

Olanzapine: hyperTg ± hyperchol.
Parfois sévère (Tg > 6 g/l)
 Parfois diabète associé
 Pas de corrélation avec

– prise de poids
– Dose
– ATCD de dyslipidémie


Survenue ++ au cours de la 1ère année
Pas de risque démontré avec rispéridone
Prise de poids
et neuroleptiques atypiques
Troubles métaboliques
Surveillance et prévention

Dosage initial et surveillance périodique (6 mois)
de poids, glycémie à jeun, Tg, cholestérol ++ si:
–
–
–
–

Origine africaine
Prédisposition familiale
Patient âgé
Clozapine ou olanzapine
Si diabète, hyperlipidémie ou prise de poids
– Pré-existant: préférer un autre neuroleptique
– Sous traitement: envisager changement ou réduction
des doses
– Conseils diététiques, activité physique
– Traitement spécifique
Neuroleptiques atypiques et
AVC

Essais de 6-12 sem., patients âgés(> 65 ans) atteints de
démence avec troubles du comportement

Olanzapine (mars 2004, analyse post-hoc)
–
–
–
–
–
–

5 essais randomisés, 1656 patients
AVC: 1,3% versus 0,4% (x3)
Décès: 3,5% versus 1,5% (x2)
Pas d’efficacité démontrée dans cette indication
Pas de corrélation avec dose ou durée
Facteurs prédisposants: > 75 ans et démence vasculaire ou mixte
Rispéridone (octobre 2002)
– 4 essais randomisés, 1567 patients
– AVC: 4,7% versus 1,6% (x3)
– Décès: 4 versus 1
Y a-t-il du nouveau depuis ?
Deux étude de cohorte publiées

Pas de démonstration d’une augmentation de risque
versus neuroleptiques conventionnels après ajustement
sur les facteurs confondants

Risque possible avec tous les neuroleptiques en cas de
démence

Quelles que soient l’âge et l’indication, prudence si:
–
–
–
–
–
–
Facteur de risque CV
Déshydratation
Hypotension
Maladie cardiovasculaire connue
Antécédent d’AIT ou d’AVC
Anomalie de la conduction cardiaque
Neuroleptiques et QT


A surveiller avec phénothiazines, benzamides,
butyrophénones, pimozide, rispéridone
Attention en cas d’association avec
– Hypokaliémiants et bradycardisants
– Médicament donnant des torsades de pointes
16% des hospitalisations
dues à un effet indésirable
17 000 hospitalisations
par an
Anti-inflammatoires
non stéroïdiens
Effets indésirables fréquents et
interactions
Phospholipides membranaires
Endotoxines
Cytokines (TNFa, IL-1)
Mitogènes
Corticoïdes
Phospholipases A2
Acide arachidonique
COX-2
COX-1
AINS classiques
Inhibiteurs
sélectif
de COX-2
Rôle physiologique
Rôle dans l’inflammation (++PGE2)
Muqueuse digestive (PGE2, PGI2)
Rein (PGE2, PGI2)
Endothélium (PGI2)
Plaquettes (TXA2)
Macrophages, synoviocytes,
chondrocytes, ostéoblastes
cellules endothéliales
Forme constitutive
Forme inductible
Mais:
La COX-2 a aussi un rôle physiologique dans:
* la mitogénèse et la croissance,
* la régulation des fonctions de reproduction féminine,
* la formation de l'os,
* la fonction rénale,
* la régulation du métabolisme hydrosodé,
* la cicactrisation de la muqueuse gastrique
Nature des effets
secondaires

Liés à l’activité pharmacologique
Toxicité gastro-intestinale
 Intolérance ou hypersensibilité
 Néphrotoxicité et HTA
 Interactions médicamenteuses


Non liés à l’activité pharmacologique
Toxicité hépatique ou hématologique (rare)
 Allergie vraie (exceptionnelle)
 Neurotoxicité (++ indoliques)

Toxicité digestive

Fréquence élevée des signes mineurs ou
des érosions de la muqueuse (>20%)

Prévalence des ulcères x par 3-15

Complications sévères possibles (PUS)



13/1000 dans la polyarthrite
7,3/1000 dans l’arthrose
0,22% de mortalité (>16 000 décès/an aux USA)
Facteurs de risque
digestifs démontrés

Age ( linéaire du risque)

Antécédent d’ulcère

Utilisation conjointe de corticoïdes

Fortes doses ou association d’AINS

Association à un anticoagulant
Des AINS mieux tolérés
sur le plan digestif ?
Molécule
Risque relatif
Ibuprofène
0,7 à 6,6
Diclofénac
1,7 à 20,9
Kétoprofène
2,4 à 33,2
Indométhacine
2,5 à 13,9
Piroxicam
4,8 à 58,7
Une prévention possible

Identifier les facteurs de risque

Ne pas associer les AINS entre eux

Prise au moment des repas

Prophylaxie si facteurs de risque



pas d’intérêt des anti-H2 ou du sucralfate
intérêt des IPP (critères endoscopiques)
intérêt du misoprostol (critères cliniques)
Complications rénales
IRA fonctionnelle à craindre si

Patient âgé

Athérosclérose

Risque d’hypovolémie/hypoperfusion rénale




Déplétion sodée, association à diurétiques
Ascite, cirrhose, syndrome néphrotique, IC
Hypoalbuminémie
Fonction rénale préalablement altérée
AINS et risque
cardiovasculaire
Un débat qui n’en finit pas
HTA
aggravation IC,
effet proagrégant ?
Interaction avec les
antihypertenseurs
Majoration du risque de
complications cardiovasculaires
Principales contreindications des AINS…


Ulcères digestifs évolutifs
Insuffisance rénale, hépatique ou
cardiaque sévère

Hypersensibilité à l’aspirine et aux AINS

Maladies ou terrain hémorragique

Grossesse après 26°SA
...et précautions
d’emploi

Si risque d’hypovolémie
 surveiller diurèse et fonction rénale

Infection sous jacente ou risque infectieux

Antécédent digestif ou hématologique

Si asthme associé à rhinite chronique,
sinusite chronique, polypose nasale
Principales interactions

Associations déconseillées
AINS entre eux et fortes doses d’AAS
 AVK
 HBPM
si traitement curatif
si > 65 ans quelle que soit la dose
 lithium et méthotrexate


Précautions d’emploi

IEC, sartans, diurétiques
– IR chez patient à risque (âge, hypovolémie)
– réduction de l ’effet antihypertenseur

HBPM en prophylaxie (sauf sujets âgés)
AINS topique
Prévention du risque

Limiter le risque de sensibilisation





Risque de réaction croisée



éviter les expositions répétées
pas de pansement occlusif
lavage de mains et/ou ports de gants
protéger du soleil (pendant et 2 semaines après)
kétoprofène, acide tiaprofénique, fénofibrate
produits solaire, parfums (oxybenzone)
Intérêt des tests cutanés pour



prouver le rôle du topique
déterminer le responsable (++ kétoprofène)
rechercher des sensibilisations croisées
Spécialités topiques
contenant du kétoprofène
Protéger les zones traitées par le port d’un vêtement afin
de ne pas les exposer au soleil (même voilé) ou aux UVA
Médicaments du diabète
Metformine

Sensibilité ++ à la fonction rénale
Surveillance très régulière de la clairance
 CI si clairance < 40 ml/min
 Associations à risque
(diurétiques, AINS, IEC, sartans, PdC iodés)


Risque d’acidose lactique majoré si
Hypoxie d’origine respiratoire/cardiaque
 Déshydratation, de fièvre, d’infection
 Alcoolisation aiguë, dénutrition, jeûne

Médicaments du diabète
Sulfamides hypoglycémiants

Anticiper le risque d’hypoglycémie

Facteurs de risque
– Âge > 65 ans et clairance < 60 ml/min
– Jeûne, alcool, hépatopathie, exercice physique inhabituel
– Augmentation rapide des doses
2 cas/10 000 par an
 Proscrire les substances
Risque x 2-10 si > 60 ans
– à ½ vie longue (Diabinèse)
10% de mortalité
– à libération prolongée (Ozidia )


Se méfier du glibenclamide, préférer le gliclazide
Se méfier de certaines associations
Béta-bloquants, IEC
 Miconazole, phénybutazone, alcool, fluconazole

Médicaments de la
démence

Attention au risque de bradycardie

Risque avec les atropiniques
– Réduction d’efficacité des anticholinestérasiques
– Effet cholinergique rebond l’arrêt des atropiniques
+ solifénacine (Vésicare), toltérodine (Détrusitol)