Systèmes modulateurshot!

Les systèmes modulateurs diffus
Les systèmes neuromodulateurs
diffus
• 1/ Les neurones dopaminergiques de la substance
noire et de l ’aire tegmentale ventrale
• 2/ Les neurones sérotoninergiques des noyaux du
raphé
• 3/ Les neurones noradrénergiques du locus
coeruleus
• 4/ Les neurones cholinergiques du cerveau
antérieur basal et du tronc cérébral
Systèmes modulateurs diffus
• Ils jouent un rôle essentiel dans le contrôle
moteur, la mémoire, l ’humeur, la
motivation et le métabolisme cérébral
Comment une seule et unique
molécule (le neuromodulateur) peutelle avoir une multitude d ’effets?
• Parce qu ’elle agit dans plusieurs sousréseaux de neurones et qu ’elle dispose de
récepteurs spécifiques sur plusieurs cibles.
• Selon les récepteurs activés ou inhibés, la
molécule déclenche des effets différents
Systèmes modulateurs diffus
• Ces neurones ont des fonctions de
régulation: ils modulent l ’activité de
grandes populations de neurones (dans le
cortex cérébral, le thalamus, la moelle
épinière).
• Ils sont affectés par de nombreuses drogues
psychotropes dont ils sont la cible.
Systèmes modulateurs diffus
• Chaque système est constitué d ’un petit
nombre de neurones (quelques milliers)
• Les noyaux sont localisés dans le tronc.
• Chaque neurone est très « branché »:
• 1 axone en contact avec plus de 100 000
neurones postsynaptiques.
• Les neurotransmeteurs sont libérés dans
l ’espace extracellulaire
The Diffuse Modulatory Systems
Les neurones dopaminergiques
• Le circuit nigro-strié
• Le circuit méso-limbique
• Le circuit hypothalamo-hypophysaire
Voies dopaminergiques
STRIATUM
SUBSTANCE NOIRE
Voie nigro-striée
CORTEX PRÉFRONTAL
GYRUS CINGULAIRE
ACCUMBENS
TUBERCULE
OLFACTIF
AIRE TEGMENTALE
VENTRALE
HYPOPHYSE
HYPOTHALAMUS
HIPPOCAMPE
Le noyau accumbens
Pont d ’union entre le noyau caudé et le noyau putamen
Circuit méso-limbique ou mésocortico-limbique
• circuit du « plaisir », de la récompense
• circuit, site d ’action des drogues
• circuit impliqué dans l ’induction et le
traitement des psychoses
La voie dopaminergique
mésocorticolimbique
L ’autostimulation
Circuit dopaminergique méso-corticolimbique ou circuit de la récompense
Définition de la récompense :
stimulus naturel important
• Exemples:
• 1/ :rapport sexuel,
• 2/ : consommation de nourriture par un
animal privé de nourriture
• 3/ : mise en sécurité d ’un animal en danger
• Les drogues induisent une récompense
fictive, comme un leurre, en l ’absence de
récompense classique
Les drogues
•
•
•
•
Psychostimulants: cocaïne, amphétamine
Opiacés: morphine, héroïne
Nicotine
Éthanol
entraînent des réponses similaires malgré des modes
d ’action variés: augmentation de dopamine dans
le noyau accumbens
Motivation quantifiable chez la
souris droguée
La sécrétion de dopamine à partir
des terminales des neurones du
VTA est augmentée par
•
•
•
•
•
•
Les amphétamines
La cocaine
Les opiacés
Le cannabis
L ’alcool
La nicotine
Dopamine et dépendance
Sites d ’action des drogues
Neurone méso-limbique
qui s ’étend de l ’aire
tegmentale ventrale (VTA)
à l ’accumbens
Drogues et dépendance
• La cocaine bloque le transporteur de
recapture de la dopamine.
• L ’amphétamine et la métamphétamine
(speed) bloquent la recapture de dopamine
dans les vésicules synaptiques et stimulent
la sécrétion de dopamine. L ’ecstasy
(MDMA), autre dérivé de l ’amphétamine
augmente la libération de dopamine dans
l ’accumbens
Drogues et dépendance
• Le cannabis et les cannabinoïdes activent
des récepteurs spécifiques sur les terminales
dopaminergiques
• La nicotine s ’attache à des récepteurs
excitateurs spécifiques sur les corps
cellulaires des neurones dopaminergiques
du VTA
Drogues et dépendance
• Les opioïdes (morphine et dihydromorphine
ou héroine) activent des récepteurs
inhibiteurs spécifiques sur les soma
d ’interneurones GABAergiques
• L ’alcool interfère avec l ’activité
GABAergique en se liant à des récepteurs
GABAergiques postsynaptiques
Circuit dopaminergique mésolimbique, méso-corticale
• La stimulation chronique de ce système aboutit à une
réponse homéostatique: le système est « downregulated »;
le système adapte son activité et fonctionne de façon
anormalement basse et il faut de plus en plus de drogues
pour obtenir l ’effet désiré. Cette réponse adaptative se
traduit par un phénomène de tolérance.
• Si on stoppe la drogue chez les animaux « drogués », on
constate une diminution de secrétion de dopamine dans
l ’accumbens et par conséquent le syndrome de sevrage qui
accompagne l ’arrêt de la drogue est accompagné par un
puissant phénomène de manque pour la drogue
Le noyau accumbens
Pont d ’union entre le noyau caudé et le noyau putamen
Augmentation des récepteurs D3 dans le noyau d ’un sujet
cocaïnomane décédé d ’une overdose
Sujet normal
Sujet cocaïnomane
Effet des opiacés sur les neurones
dopaminergiques du VTA
L’usage des opiacés diminue la taille des neurones
HYPOTHESE
DOPAMINERGIQUE DE LA
SCHIZOPHRENIE
Psychotic symptoms
indistinguishable, from the
characteristic symptoms found in
schizophrenia, can be induced by
the use of dopaminergic agents
such as
•
•
•
•
Amphetamines
Bromocriptine
Cocaine
L-dopa
Hypothèse dopaminergique de la
schizophrénie
• Induction de psychoses en augmentant la
transmission dopaminergique
• Traitement des psychoses en bloquant les
récepteurs D2
• Le blocage des récepteurs dopaminergiques
améliorent la schizophrénie dans 1/3 à 1/2
des cas
Les neurones sérotoninergiques des
noyaux du raphé
Voies sérotoninergiques
Neurones à sérotonine dans un
noyau du raphé
Récepteurs 5HT1A, 5HT1B et
5HT2A chez le rat
Récepteurs 5-HT2A chez
l ’homme
Médicaments agissant sur le
système sérotoninergique
Des inhibiteurs de la recapture de
la sérotonine soulagent la
dépression.
Des inhibiteurs de l ’enzyme
monoamine oxydase qui dégrade
la sérotonine dans la fente
synaptique augmentent la
concentration de la sérotonine et
ont un effet antidépresseur
Un antagoniste inhibe le récepteur sur lequel il se fixe (-)
Un agoniste stimule le récepteur sur lequel il se fixe (+)
Fibres sérotoninergiques corticales avant
et après (10 mois) une prise unique de
MDMA (ecstasy)
Dose habituelle: 1,6 à 2,4 mg/kg, J of Neuroscience, 1995
Effet de la MDMA sur le
transporteur de la sérotonine
Chez le babouin 15 jours après une prise
Serotonine avant et après MDMA
(18 mois)
Effet de la MDMA sur le
transporteur de la dopamine
Chez le babouin, 15 jours après une seule prise
Ecstasy
• Le fait que l ’on observe des altérations sur
des très longues périodes (supérieures à 18
mois) soulève la possibilité de voir
apparaître des maladies dégénératives
(Parkinson, Alzheimer, etc.) chez des
consommateurs réguliers d ’ecstasy
Extrait de "la dangerosité des drogues »
Rapport au secrétariat d ’État à la
Santé
B. Roques, 1999
Les neurones noradrénergiques
du locus coeruleus
Voies noradrénergiques
Le locus coeruleus au niveau de
la protubérance
Le locus coeruleus
Maladie de Parkinson:
locus coeruleus dépigmenté
Normal
LOCUS COERULEUS
• Contribue à un éveil général du cerveau
face à des événements marquants
• Augmente la sensibilité du cerveau à ce qui
se passe dans l ’environnement en
accélérant le traitement de l ’information.
NORADRENALINE
• 1 neurone
250 000 synapses
• 1 neurone peut se projeter à la fois sur le
cortex cérébral et sur le cervelet
ATTENTION
EVEIL
APPRENTISSAGE
MEMOIRE
DOULEUR
ANXIETE
HUMEUR
Mode d ’action des antidépresseurs
Hypothèse monoaminergique de la dépression
riboxétine
Les neurones cholinergiques
Voies cholinergiques
Noyau basal de Meynert:
innervation cholinergique
du néocortex
Noyaux du septum médian
innervation cholinergique
de l ’hippocampe
L ’innervation cholinergique du
cortex
ACETYLCHOLINE
• Régulation de l ’excitabilité du cerveau en
général durant l ’éveil cortical et les cycles
veille-sommeil.
• Apprentissage et mémorisation
Les cellules cholinergiques sont
les premières à disparaître dans la
Maladie d ’Alzheimer
Modulation des boucles corticosous-corticales (frontostriatales)
par les systèmes modulateurs
ascendants