essais_therapeutiques
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Particularités des essais thérapeutiques chez le sujet âgé Joël Ankri GH Ste Périne (AP-HP) UVSQ Le constat • Globalement, les patients de plus de 70 ans représentent • 33 % de la consommation des médicaments • et 3 % des patients dans les essais. Place des personnes âgées dans les essais • Dans une revue de la littérature de quatre grands journaux médicaux anglo-saxons (British Medical Journal, GUT, Lancet, Thorax), • – 35% des études répertoriées entre le 1er Juin 1996 et le 1er juin 1997 avaient exclu, de manière injustifiée, les personnes âgées de leur champ, – seuls 4% de ces travaux étaient spécifiquement ciblés sur les personnes âgées. Bujega, G., Kumar, A. and Barnerjee, A.K. Exclusion of elderly people from clinical research: a descriptive study of published report. Br Med J 1997 ; 315: 1059. Place des personnes âgées dans les essais • Relevant tous les essais soumis à un Comité d’éthique anglais en 1999, • après avoir exclu les études dont le sujet ne pouvait pas concerner les personnes âgées et celles qui leur étaient spécifiquement destinées, • 50% des études restantes limitaient la borne supérieure de l’âge d’inclusion des sujets dans l’étude et ce de façon inappropriée ou non nécessaire. • Bayer, A. and Tadd, W. Unjustified exclusion of elderly people from studies submitted to research ethics committee for approval: descriptive study. Br Med J 2000 ; 321: 992-993. Place des personnes âgées dans les essais • 5 essais thérapeutiques principaux effectués avec la warfarine pour la prévention des AVC ne comportaient que 20% de patients de plus de 75 ans • Une étude portant sur la prévention des AVC chez les patients en ACFA (Stroke Prevention Atrial Study) : seuls 7% des patients inclus dans cette étude avaient plus de 65 ans. • Rochon, P.A., Anderson, G.M., Tu J.V., Gurwitz, JH., Clark, J.P., Shear and NH., L.P. Age and Gender Related Use of LowDose Drug Tberapy : The Need to Manufacture Low Dose Therapy and Evaluate the Minimum Effective Dose. J Am Geriatr Soc 1999 ; 47 (8) : 954-959. Et pourtant… Il est nécessaire • D ’étudier le médicament chez le sujet âgé – les médicaments sont largement utilisés dans cette population (cardio, rhumatho, neuropsy) – les médicaments peuvent affecter ou sont affectés par les mécanismes physiopathologiques d ’homéostasie liés au vieillissement – en particulier: • les médicaments du SNC • ceux à faible ratio bénéfice/risque • ceux qui sont essentiellement excrété par le rein • ceux qui ont fort effet de FPE • ceux qui sont métabolisé par des mécanismes oxydatifs • ceux qui ont des métabolites actifs,... Le risque • Est d ’utiliser un médicament non efficace • et surtout un médicament dangereux • c ’est souvent la pharmacovigilance qui agit a posteriori par le retrait du produit (souvent après des EI survenus chez le sujet âgé) Objectif • Veut-on savoir si l ’âge modifie l ’action du médicament? • Ou • Quelle réponse au traitement obtient-on dans une population âgée? • --> Phases du développement Méthodologie générale • Non spécifique • repose sur – – – – – l ’essai comparatif randomisé en double aveugle en groupe parallèle ou croisé ... Quelques spécificités Choix de la population • Population âgée=population hétérogène • age: variable complexe – – – – âge chronologique âge biologique âge « fonctionnel » opposition « youn-old/old-old » Sujet « âgés » sains ? • « Volontaire sain » âgé? – Comment différencier clairement vieillissement et maladie? – Sur quels critères? – Existe-t-il un intérêt à définir cette population? – Quelles extrapolations possibles? Critères de sélection • Sélection d ’une population présentant une pathologie unique – modèle sensible pour les agences d ’enregistrement – extrapolation à la population générale plus délicate – exemple de l ’étude SHEP (1986) Etude SHEP Prescreening N>51000 Screening n= 27199 Clinic visit 1, n=2130 Ineligible Eligible but refused 422 (20%) Randomized 551 (26%) Clin Medical BP exclusion jugt 967 (45%) 116 (5%) 74 (4%) SHEP • Raisons du refus (n=442) – objections de la famille ou du médecin 32% – lieu de l ’examen ou conditions de l ’examen 19% – problèmes de transport 8% – autre 40% SHEP • Raisons de la participation (n=551) – amélioration de son état de santé 53% – amélioration de l ’état de santé des autres 34% – contribution à la science 31% – soins gratuits 24% Les instruments de mesure • Doivent être – étalonné /âge – validés pour cette population • choix en fonction des objectifs – – – – évaluation clinique paraclinique psychométrique fonctionnelle ICH • Conférence Internationale d ’harmonisation des recommandations pour l ’étude des médicaments • Special populations : geriatrics • approuvé par l ’Agence européenne EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) 1993 ICH • Principe général – les médicaments doivent être étudiés dans tous les groupes d ’âge • Définition de la population – 65 ans + – si possible 75 ans + – les protocoles ne doivent pas inclure d ’âge seuil supérieur – ne pas exclure les maladies associées – inclure les très âgés ICH • Les patients gériatriques doivent inclus dès la phase III (et phase II dans certains cas) • leur nombre doit être suffisant pour permettre des comparaisons avec les sujets plus jeunes (minimum 100) • le dossier doit permettre l ’évaluation du lien avec l ’âge de l ’efficacité des effets indésirables et de la réponse selon la dose ICH • Des études de pharamacocinétiques doivent être conduites chez des sujets sains ou des volontaires présentant la maladie • en nombre de sujet suffisant pour permette les comparaisons avec les sujets plus jeunes • à dose répétées ICH • Le médicament doit être étudié chez – l ’insuffisant rénal – l ’insuffisant hépatique • en fonction du métabolisme du médicament ICH • Des études spécifiques de pharmacodynamie doivent être conduites – pour tous les produits ayant une action psychotrope – pour tous les produits ayant montré une différence significative liée à l ’âge au cours des phases II/III. ICH • Les interactions médicamenteuses doivent être étudiées – en particulier quand l ’index thérapeutique est étroit – avec la digoxine et les AVK – les produits à métabolisme hépatiques (inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques) – les produits métabolisés par le cytochrome P450 et les effets des produits connus pour être des inhibiteurs Problèmes pratiques • Obtenir un nombre suffisant de sujets – consentement • compréhension • intervention de la famille • surprotection des soignants – politique de « non recherche » de certains centres gériatriques dans les étude multicentriques Problèmes pratiques – Le vécu du formulaire à signer – les examens « agressifs » – les pathologies associées parfois non connues – les traitements associés – les traitements chroniques qu ’on ne peut arrêter – l ’automédication – l ’intervention d ’autres médecins (spécialistes) Problèmes pratiques • Garder un nombre adéquat de sujets – pb de la multiplication des examenspb de la fatiguabilité des sujets – pb de la durée de l ’étude – pb des affections intercurrentes – pb d ’une hospitalisation intercurrente – décès Problèmes pratiques • Assurer un recueil de données fiables – pb des troubles visuels du sujet – pb des troubles auditifs – pb des troubles cognitifs • assurer une observance du traitement – forme galénique – handicaps moteur sensoriel et cognitif Cas spécifique de la démence • Population âgée bien représentée • guidelines européens des essais dans la maladie d ’Alzheimer • lacunes pour les démences vasculaires et le MCI • problème de la durée du traitement • problème du consentement Problèmes éthiques • En Institution – le consentement est-il libre? – Populations captives • démence – application de la loi Huriet – valeur du consentement de la famille? De l’essai à l’usage • Il ne faudrait utiliser que les produits qui ont montré un rapport bénéfice/risque favorable chez les sujets âgés et très âgés. • Dans ces conditions on aurait une réduction drastique de la consommation médicamenteuse des personnes âgées
