smav lipides 2013 - ORBi

h
Régis Radermecker, MD, PhD
Chef de Clinique
Diabétologie, Nutrition et Maladies métaboliques
Unité de Pharmacologie clinique
Université de Liège
CHU Sart Tilman Liège
Programme
• Directives de l'ESC/EAS pour la des
dyslipidémies et adaptation pour la
Belgique
• Les directives et la réalité en Belgique
• Statines: similitudes et différences
Programme
• Directives de l'ESC/EAS pour la prise en
charge des dyslipidémies et adaptation
pour la Belgique
• Les directives et la réalité en Belgique
• Statines: similitudes et différences
Atherosclerosis 2011; 217S : S1-S44 /Eur Heart J 2011;1769-1818
Table des matières
• Le modèle SCORE belge, y
compris le HDL-C
• Catégories de risque
• Valeurs cibles pour les lipides
Table des matières
•Le modèle SCORE belge,
y compris le HDL-C
• Catégories de risque
• Valeurs cibles pour les lipides
Table SCORE: risque à 10 ans d'événement CV fatal
dans une population à haut risque CV
Recommandations de l’ESC/EAS pour la prise en charge des dyslipidémies, European Heart Journal, 2011; n°32, pp 1769-1818
•
Table SCORE: adaptation pour le HDL-C
HDL-C
mg/dL
30
38
Femme
X 1,8
X 1,5
X 1,2
Homme
X 1,3
X 1,1
X1
46
54
62
70
X1
X 0,8
X 0,7
X 0,9
X 0,8
X 0,7
Source: O. Descamps
Table des matières
• Le modèle SCORE belge, y
compris le HDL-C
•Catégories de risque
• Valeurs cibles pour les lipides
Notion de risque
1. Très haut risque
2. Haut risque
3. Risque modéré
4. Risque bas
N
I
V
E
A
U
X
de
R
I
S
Q
U
E
Recommandations de l’ESC/EAS pour la prise en charge des dyslipidémies, European Heart Journal, 2011; n°32, pp 1769-1818
Stratégies d'intervention en fonction du
risque CV total et de la valeur du LDL-C
Recommandations de l’ESC/EAS pour la prise en charge des dyslipidémies, European Heart Journal, 2011; n°32, pp 1769-1818
Table des matières
• Le modèle SCORE belge, y
compris le HDL-C
• Catégories de risque
•Valeurs cibles pour les
lipides
Valeurs cibles
• Les valeurs cibles des dyslipidémies sont avant
tout basées sur les résultats d'études
cliniques.
• Dans pratiquement toutes les études cliniques
consacrées à l'utilité d'une réduction des
graisses, le niveau du LDL-C est utilisé comme
indicateur de la réponse au traitement.
• C'est pour cela que le LDL-C reste le premier
objectif du traitement des dyslipidémies.
Le taux de LDL-C atteint avec le traitement est
étroitement corrélé avec les événements CV.
"Lower is better"
Taux d'évènements (%)
30
4S - Placebo
25
Rx - Traitement par statine
PRA – pravastatine
ATV - atorvastatine
20
15
10
Prévention secondaire
4S - Rx
LIPID - Placebo
CARE - Placebo
LIPID - Rx
CARE - Rx
Prévention primaire
TNT – ATV10 HPS - Placebo
HPS - Rx
PROVE-IT - PRA
WOSCOPS – Placebo
TNT – ATV80
AFCAPS - Placebo
PROVE-IT – ATV
5
6
AFCAPS - Rx
ASCOT - Placebo
JUPITER - Placebo
ASCOT - Rx
JUPITER - Rx
0
40
(1.0)
60
(1.6)
WOSCOPS - Rx
80
(2.1)
100
(2.6)
120
(3.1)
140
(3.6)
LDL-C obtenu mg/dl (mmol/l)
Adapté d'après Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279
LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435
160
(4.1)
180
(4.7)
200
(5.2)
Valeurs cibles pour le LDL-C
La stratégie
• Modifications sur le mode de vie
• Médicaments pour
l'hypercholestérolémie
Justification du traitement par statine
• Un grand nombre d'études cliniques ont démontré que
les statines réduisent la morbidité et la mortalité
cardiovasculaires, tant en prévention primaire que
secondaire
• On a aussi démontré que les statines ralentissent la
progression de l'athérosclérose coronarienne
• Les statines devraient être le traitement de premier
choix pour le traitement de l'hypercholestérolémie
• L'utilité clinique des statines n'est pas liée au type de
statine mais dépend étroitement de l'importance de la
réduction du LDL-C
Recommandations pour le traitement
pharmacologique de l'hypercholestérolémie
Recommandations de l’ESC/EAS pour la prise en charge des dyslipidémies, European Heart Journal, 2011; n°32, pp 1769-1818
Stratégies pour l'utilisation des
statines
• Évaluer le risque CV total de la personne
• Déterminer la valeur cible du LDL-C pour ce niveau de risque
• Calculer le pourcentage de réduction du LDL-C nécessaire
pour atteindre cette valeur cible
• Choisir une statine qui peut, en moyenne, assurer cette
réduction
• La réponse au traitement par statine étant variable, une
titration à la hausse est absolument nécessaire pour
atteindre la valeur cible
• Envisager des combinaisons de médicaments si la valeur cible
ne peut être atteinte avec la statine.
Réduction du LDL-C (%) nécessaire pour atteindre la valeur
cible en fonction de la valeur initiale
Recommandations de l’ESC/EAS pour la prise en charge des dyslipidémies, European Heart Journal, 2011; n°32, pp 1769-1818
Équivalence thérapeutique des statines
Programme
• Directives de l'ESC/EAS pour la prise en
charge des dyslipidémie et adaptation
pour la Belgique
• Les directives et la réalité en
Belgique
• Statines: similitudes et différences
DONNÉES GLOBALES
EURIKA STUDY
THE REAL WORLD DATA
Étude épidémiologique des patients européens à risque
cardiovasculaire:
Prévention de la maladie et prise en charge en pratique quotidienne
courante
EURIKA: NCT00882336
Banegas et al; Eur H Journal 2011:doi:10.1093/eurheartj/ehr080
Participating Countries
12 pays
806 médecins
7.641 patients
77 médecins qui ont inclus 638 patients
Banegas et al; Eur H Journal 2011:doi:10.1093/eurheartj/ehr080
Objectif principal:
Décrire la prise en charge des facteurs de risque traditionnels pour la prévention
primaire des maladies cardiovasculaires en pratique clinique quotidienne
1. Homme ou femme de ≥ 50 ans
2. Sans maladie CV clinique
3. Au moins 1 facteur de risque CV
LDL-C ≥ 160 mg/dl
HDL-C < 40 mg/dl chez l'homme / 50 mg/dl chez la femme
TG > 150 mg/dl
Médication hypolipidémiante / antihypertensive / hypoglycémiante
PAS ≥ 140 mmHg ou PAD ≥ 90 mmHg
> 100 cigarettes fumées
Glycémie à jeun ≥ 126 mg/dl
IMC ≥ 30 kg/m2
Tour de taille ≥ 102 cm chez l'homme; ≥ 88 cm chez la
femme
Banegas et al; Eur H Journal 2011:doi:10.1093/eurheartj/ehr080
Structure de l'étude
1 consultation + échantillon de sang à jeun
Deux questionnaires
Médecin
Patient
- Démographie
- Perception des facteurs de risque CV
du patient
- Prise en charge des facteurs de
risque CV
- Utilisation des directives
-
Démographie
Anamnèse
Facteurs de risque CV
Traitement actuel
Résultats des tests (Chol, PA,
HbA1c)
Banegas et al; Eur H Journal 2011:doi:10.1093/eurheartj/ehr080
% de médecins
Utilisation d'un outil
d'évaluation du risque CV
Pratiquement 80% des médecins belges utilisent
un outil d'évaluation du risque CV
Banegas et al; Eur H Journal 2011:doi:10.1093/eurheartj/ehr080
Calcul du risque CV: instrument
SCORE
Framingham
Framingham calibrated
ESC 2007 (hypert)chart
Other
50,0
45,0
40,0
40,2
% de médecins
35,0
30,0
23,9
25,0
20,0
15,0
12,9
13,5
9,4
10,0
5,0
0,0
Total
Banegas et al; Eur H Journal 2011:doi:10.1093/eurheartj/ehr080
Niveau de risque CV pour débuter le traitement
Médecins qui utilisent SCORE
Niveau de risque pour
débuter un traitement
hypolipidémiant
Niveau de risque pour
débuter un traitement
antihypertenseur
> 81% SCORE ≥ 5%
> 63% SCORE ≥ 5%
64
70
60
50
40
30
20
10
0
70
53
60
50
40
13
30
17
6
18
20
18
10
10
0
<5%
5-10%
≥10
Not used
<5%
5-10%
≥10
Banegas et al; Eur H Journal 2011:doi:10.1093/eurheartj/ehr080
Not used
Belgique: données démographiques initiales
Banegas et al; Eur H Journal 2011:doi:10.1093/eurheartj/ehr080
Contrôle chez les patients traités:
C total & LDL-C
% de patients
Insuffisamment contrôlés 62%
Objectif lipidique en général: Cholestérol total <190 mg/dl et LDL-c <115 mg/dl
* Objectif lipidique dans le diabète: Cholestérol total <175 mg/dl et LDL <100
mg/dl
** Objectif lipidique selon SCORE sur le risque de MCV:
SCORE <5%: Cholestérol total <190 mg/dl, LDL <115 mg/dl
SCORE ≥5%: Cholestérol total <175 mg/dl, LDL <100 mg/dl
Banegas et al; Eur H Journal 2011:doi:10.1093/eurheartj/ehr080
Facteurs de risque cardiovasculaire
Dyslipidémie
(diagnostic/traitement)
100
90
80
% de patients
70
55.4
60
50
40
30
20
Total
UK
TUR
SWI
SWE
SPA
RUS
NOR
GRE
GER
FRA
BEL
0
AUS
10
Dyslipidémie: diagnostic dans le dossier médical ou traité en ce moment pour dyslipidémie
En Belgique, 2/3 des patients inclus étaient traités pour dyslipidémie
Banegas et al; Eur H Journal 2011:doi:10.1093/eurheartj/ehr080
Contrôle chez les patients traités:
PA
% de patients
Insuffisamment contrôlés: 55%
PA cible: <140/90 mmHg (sauf diabète de type 2 et néphropathie = PA <130/80 mmHg)
* PA cible & niveau de risque CV SCORE: < 5%: <140/90 mmHg; ≥5%: <130/80 mmHg
Banegas et al; Eur H Journal 2011:doi:10.1093/eurheartj/ehr080
Contrôle chez les patients
diabétiques traités (T2): HbA1c
% de patients
Insuffisamment contrôlés: 53%
Objectif pour le diabète: HbA1c < 6,5%
Référence: European Guidelines on CVD prevention 2007
Banegas et al; Eur H Journal 2011:doi:10.1093/eurheartj/ehr080
EURIKA: Résultats
• Dans ce registre de patients en prévention primaire,
l'évaluation du risque CV ne se fait que dans 69 % des
cas
• En prévention primaire, il y a un important groupe de
patients à haut risque CV (SCORE ≥ 5 %)
– population totale 48 %
– Belgique ± 38 %
• Chez les patients à haut risque CV (SCORE ≥ 5 %),
– L'hypertension est sous contrôle dans 10 % des cas
– Dyslipidémie dans 28 % des cas
– Diabète dans 39 % des cas
Conclusion
• Il est encore possible d'améliorer
l'utilisation des moyens d'évaluation du
risque CV et le respect des directives:
1. Des patients à haut risque (SCORE ≥ 5%) ne sont
pas détectés
2. Des patients à haut risque (SCORE ≥ 5%) ne
bénéficient pas d'un contrôle approprié des
facteurs de risque
3. Avec jusqu'à 30 % des futurs décès coronariens
dans cette population, un nombre important
d'événements pourrait être évité avec des
mesures préventives adéquates
DONNÉES BELGES
Contrôle des lipides: LDL-C
Valeur cible
LDL en mg/dl
Prévention
primaire
Coronaropathie
Diabète
Coronaropathie
+ Diabetes
Nombre de patients qui atteignent les
valeurs cibles (%)
Atteinte
Non atteinte
< 115
62
38
< 100
59
41
< 100
61
39
< 70
28
72
CEPHEUS trial. Hermans MP. Acta Cardiol 2009
Contrôle des lipides: CT et LDL-C
Nombre de patients qui atteignent les
valeurs cibles (%)
Valeur cible
CT+LDL-C en mg/dl
Atteinte
Non atteinte
Prévention
< 190/115
primaire
42
58
Coronaropathie < 175/100
45
55
43
57
27
73
Diabète
< 175/100
Coronaropathie
< 175/70
+ Diabète
CEPHEUS trial. Hermans MP. Acta Cardiol 2009
Programme
• Directives de l'ESC/EAS pour la prise en
charge des dyslipidémies et adaptation
pour la Belgique
• Les directives et la réalité en Belgique
• Statines: similitudes et différences
Statines disponibles
Métabolisme
Liaison aux
protéines (%)
T½ h
Hydrophile
Simva
CYP3A4
95-98
1-3
non
Prava
Sulfatation
43-67
2-3
oui
Fluva
CYP2C9
98
0,5-3,0
non
Atorva
CYP3A4
98
13-30
non
Rosuva
CYP2C9
88
19
oui
Médicament
Vaughan et al. Circulation 2003
Statines disponibles
Médicament
Liaison aux
Métabolisme protéines
(%)
T½ h
Hydrophile
CT (%) LDL (%) HDL (%)
TG
(%)
Simva
CYP3A4
95-98
1-3
non
19-36
26-47
8-16
12-34
Prava
Sulfatation
43-67
2-3
oui
16-25
22-34
2-12
15-24
Fluva
CYP2C9
98
0,5-3,0
non
16-27
22-36
3-11
12-25
Atorva
CYP3A4
98
13-30
non
25-45
26-60
5-13
17-53
Rosuva
CYP2C9
88
19
oui
33-46
45-63
8-14
10-35
Vaughan et al. Circulation 2003
Moyenne des moindres carrés du % de
modification par rapport aux valeurs initiales
Réduction du LDL-C (%) après 6 semaines par
rapport aux valeurs initiales
Dose (mg)
10
20
40
0
80
Échelle log.
-10
-20
-30
-40
-50
-60
Rosuvastatine
atorvastatine
simvastatine
Jones et al.; Am J Cardiol 2003: 93: 152-160
pravastatine
Effet d'une dose croissante de statine sur la diminution du
LDL-C Résultats de la méta-analyse de VOYAGER (n= 32.258)
rosuvastatine vs simvastatine
Posologie
n
RSV 5 mg versus:
SIM 10 mg
0
SIM 20 mg
489
SIM 40 mg
0
SIM 80 mg
0
***
RSV 10 mg versus:
SIM 10 mg
321
SIM 20 mg
6001
SIM 40 mg
314
SIM 80 mg
319
***
***
***
RSV 20 mg versus:
SIM 20 mg
1090
SIM 40 mg
1084
SIM 80 mg
323
***
***
***
RSV 40 mg versus:
SIM 40 mg
315
SIM 80 mg
943
***
***
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
25
Différence entre les traitements en % moyen de modification par
rapport aux valeurs initiales (IC à 95%)
En faveur de la rosuvastatine
***p<0.001 vs SIM
En faveur de la simvastatine
Nicholls SJ et al. Am J Cardiol 2010; 105: 69–76
.
Patients (%) à très haut risque CV qui atteignent un LDL-C <
70 mg/dl ou en même temps une réduction du LDL-C > 50 %
( Voyager, n= 25.075)
§
% des patients
#
*
* p<0,001 ros 10 vs ator 10-20
et sim 10-20 mg
# p<0,001 ros 20 vs ator 20-40
et sim 40-80 mg
§ p<0,001 ros 40 vs ator40-80
et sim 40-80 mg
Karlsson et al
ISA 2012
Une valeur plus basse est-elle
réellement meilleure?
Le LDL-C atteint avec le traitement est
étroitement corrélé aux événements CV
30
4S - Placebo
25
Rx - Traitement par statine
PRA – pravastatine
ATV - atorvastatine
20
15
10
Prévention secondaire
4S - Rx
LIPID - Placebo
CARE - Placebo
LIPID - Rx
CARE - Rx
Prévention primaire
TNT – ATV10 HPS - Placebo
HPS - Rx
PROVE-IT - PRA
WOSCOPS – Placebo
TNT – ATV80
AFCAPS - Placebo
PROVE-IT – ATV
5
6
AFCAPS - Rx
ASCOT - Placebo
JUPITER - Placebo
ASCOT - Rx
JUPITER - Rx
0
40
(1,0)
60
(1,6)
WOSCOPS - Rx
80
(2,1)
100
(2,6)
120
(3,1)
140
(3,6)
LDL-C obtenu mg/dl (mmol/l)
Adapté d'après Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279
LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435
160
(4,1)
180
(4,7)
200
(5,2)
JUPITER
Critère d'évaluation principal: IDM, AVC, angor
instable/revascularisation, mortalité CV
0,08
Placebo 251 / 8901
RR: 0,56, IC à 95%: 0,46-0,69
P < 0,00001
0,04
Rosuvastatine 142 / 8901
0,00
0,02
Incidence cumulée
0,06
- 44 %
0
1
2
4
Ridker et al, NEJM 2008
Suivi (années)
Nombre à risque
Rosuvastatine 8.901
Placebo
8.901
3
8.631
8.621
8.412
8.353
6.540
6.508
3.893
3.872
1.958
1.963
1.353
1.333
983
955
544
534
157
174
Sous-analyse de JUPITER
Critère d'évaluation principal: IDM, AVC, Angor instable/Revascularisation,
mortalité CV
Hsia et al.; J Am Coll Cardiol 2011;57:1666–75
Conclusion
• Différences majeures entre les
statines disponibles
(propriétés, puissance)
• Le LDL-C reste la principale cible
• La limite inférieure optimale du LDL-C
n'a pas encore été définie
• De très faibles valeurs de LDL-C sous
traitement semblent sûres
• Le rôle du traitement combiné doit
encore être confirmé
Merci pour votre participation
Back-up
Statines et risque de diabète:
méta-analyse
Risque de nouveau diabète 9% plus élevé
Sattar et al. Lancet 2010; 375;: 735-742
Statines et risque de diabète avec des posologies
intensives comparées à des posologies
habituelles: méta-analyse
Risque de nouveau diabète 12% plus élevé...
Preiss et al. JAMA 2011; 305: 2556-2564
Statines et risque de diabète avec des posologies
intensives comparées à des posologies
habituelles: méta-analyse
Risque de nouveau diabète 12% plus élevé...
Mais 16% d'effet protecteur supplémentaire
Preiss et al. JAMA 2011; 305: 2556-2564
Rosuvastatin risk mitigation, FR
La dose de départ de Rosuvastatine est 10mg pour la majorité des patients, également
pour ceux que n’ont jamais été traités par une statine, que ceux qui changent de statine,
quel qu’en soit le dosage.
La dose de départ de Rosuvastatine est 5mg pour les patients asiatiques, les patients
prédisposés à la myopathie, les patients >70 ans, les patients atteints d’insuffisance
rénale moderée, et les enfants- adolescents de 10 à 17 ans.
59
Rosuvastatin safety precautions, FR
CRESTOR, comme d’autres statines, sera prescrit avec prudence chez les patients
présentant des facteurs prédisposants à la myopathie/la rhabdomyolyse. Ces facteurs
comprennent : l’altération de la fonction rénale, l’hypothyroïdie, les antécédents
personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires, un antécédent de toxicité
musculaire avec une autre statine ou un fibrate, une consommation excessive d’alcool,
un âge supérieur à 70 ans, les situations où peut apparaître une augmentation des taux
plasmatiques, l’usage concomitant de fibrates.
Les patients souffrant d’hypercholestérolémie grave accompagnée d’un risque
cardiovasculaire élevé, qui n’atteignent pas les objectifs du traitement avec une dose de
CRESTOR 20 mg et n’étant pas à risque de développer une myopathie/une
rhabdomyolyse, pourront passer à une dose maximale de CRESTOR 40 mg après 4
semaines supplémentaires. La supervision du traitement par un spécialiste est
recommandée, quand le patient commence à prendre la dose de 40 mg.
60
Rosuvastatin essential information, FR
INFORMATIONS ESSENTIELLES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT CRESTOR 5 mg, comprimés pelliculés. CRESTOR 10 mg, comprimés pelliculés. CRESTOR 20 mg, comprimés pelliculés.
CRESTOR 40 mg, comprimés pelliculés. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé contient 5 mg de rosuvastatine (sous forme de
rosuvastatine calcique). Chaque comprimé contient 94,88 mg de lactose monohydraté. Chaque comprimé contient 10 mg de rosuvastatine (sous forme de rosuvastatine
calcique). Chaque comprimé contient 91,3 mg de lactose monohydraté. Chaque comprimé contient 20 mg de rosuvastatine (sous forme de rosuvastatine calcique).
Chaque comprimé contient 182,6 mg de lactose monohydraté. Chaque comprimé contient 40 mg de rosuvastatine (sous forme de rosuvastatine calcique). Chaque
comprimé contient 168,32 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients du RCP. 3.FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.Crestor 5 mg: Comprimés ronds, de couleur jaune, gravés « ZD4522 » et « 5 » sur une face, l’autre face étant lisse. Crestor 10 mg: Comprimés ronds,
de couleur rose, gravés des mentions « ZD4522 » et « 10 » sur une face, l’autre face étant lisse.Crestor 20 mg: Comprimés ronds, de couleur rose, gravés des mentions «
ZD4522 » et « 20 » sur une face, l’autre face étant lisse. Crestor 40 mg: Comprimés ovales, de couleur rose, gravés des mentions « ZD4522 » sur une face et « 40 » sur
l’autre. 4.DONNEES CLINIQUES 4.1Indications thérapeutiques Traitement de l’hypercholestérolémie Adultes, adolescents et enfants de 10 ans ou plus avec une
hypercholestérolémie primaire (de type IIa incluant l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote) ou dyslipidémie mixte (combinée) (type IIb), en complément au régime,
lorsque le régime et d’autres traitements non-pharmacologiques (p. ex.: exercice, perte de poids) n’ont pas procuré de réponse adéquate.Hypercholestérolémie familiale
homozygote, soit en complément d’un régime et d’autres traitements hypolipidémiants (p. ex. l’aphérèse des LDL), soit si ces traitements ne sont pas appropriés.
•Prévention des événements cardiovasculaires Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez des patients estimés à haut risque d’avoir un premier
événement cardiovasculaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques du RCP), en complément pour corriger d’autres facteurs de risque.
•4.2
Posologie et mode d’administration
•Avant de débuter le traitement, le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant adapté qu’il devra poursuivre pendant toute la durée du traitement. La dose sera
déterminée sur base individuelle en fonction de l’objectif poursuivi et de la réponse du patient, en se basant sur les directives courantes en la matière. CRESTOR peut être
administré à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans nourriture.
•Traitement de l’hypercholestérolémie La dose de départ recommandée est de 5 ou 10 mg en une seule prise journalière orale aussi bien chez les patients naïfs que
chez les patients précédemment traités par un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase. Pour un patient donné, le choix de la dose initiale devra tenir compte du taux de
cholestérol individuel, du risque cardiovasculaire potentiel et du risque potentiel de survenue d’effets indésirables (voir ci-dessous). La dose peut être doublée après 4
semaines si besoin est (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques du RCP). Suite à l’augmentation du taux de notification des effets indésirables avec la dose de 40
mg par rapport aux doses moins élevées (voir rubrique Effets indésirables), le passage à une dose maximale de 40 mg ne sera envisagé que chez les patients souffrant
d’hypercholestérolémie sévère accompagnée d’un risque cardiovasculaire élevé (en particulier chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale), qui n’atteindront
pas les objectifs du traitement avec une dose de 20 mg et pour qui un suivi doit être effectué en routine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
On recommandera de faire superviser le traitement par un spécialiste quand le patient commence à prendre la dose de 40 mg.
•Prévention des événements cardiovasculaires Dans l’étude sur la réduction du risque d’événements cardiovasculaires, la dose utilisée était de 20 mg par jour (voir
rubrique Propriétés pharmacodynamiques du RCP).
•Population pédiatrique L’usage pédiatrique est exclusivement réservé aux spécialistes.
•Enfants et adolescents de 10 à 17 ans (garçons au stade de Tanner II et au-dessus et filles réglées depuis au moins 1 an)
•Chez les enfants et adolescents avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale habituelle est de 5 mg par jour. L’échelle habituelle de doses est
de 5 à 20 mg une fois par jour en dose orale. L’ajustement de la dose doit être effectué selon la réponse individuelle et la tolérance chez les patients pédiatriques, comme
prescrit par les recommandations sur le traitement pédiatrique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les enfants et adolescents doivent être
placés sous régime hypocholestérolémiant standard avant l’initiation du traitement par la rosuvastatine ; ce régime doit être poursuivi pendant le traitement par la
rosuvastatine. La sécurité d’emploi et l’efficacité de doses supérieures à 20 mg n’ont pas été étudiées dans cette population.L’utilisation du comprimé à 40 mg n’est pas
appropriée chez les patients pédiatriques.
•Enfants de moins de 10 ans
•L’expérience chez les enfants de moins de 10 ans est limitée à un petit nombre d’enfants (âgés de 8 à 10 ans) avec une hypercholestérolémie familiale homozygote. De
ce fait, l’utilisation de CRESTOR n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 10 ans.
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Usage chez les patients âgés
Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients > 70 ans (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Aucun autre ajustement
posologique relatif à l’âge n’est nécessaire. Posologie chez les patients en insuffisance rénale En cas d’insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustement
posologique n’est nécessaire. Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <
60ml/min). La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance rénale modérée. En cas d’insuffisance rénale sévère, tous les dosages de
CRESTOR sont contre-indiqués (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques du RCP). Posologie chez les patients en insuffisance
hépatique On n’a pas observé d’augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine chez les sujets dont les scores de Child-Pugh étaient situés à 7 ou en
deçà. Mais une augmentation de l’exposition systémique a été observée en cas de scores de Child-Pugh de 8 et 9 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques du
RCP). Chez ces patients, on envisagera d’évaluer la fonction rénale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). On ne dispose d’aucune
expérience chez les sujets dont les scores de Child-Pugh sont supérieurs à 9. CRESTOR est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique
évolutive (voir rubrique Contre-indications).Facteur racial Une augmentation de l’exposition systémique a été observée chez des sujets asiatiques (voir rubriques
Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques du RCP). Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez
des patients d’origine asiatique. La dose de 40 mg est contre-indiquée chez ces patients. Posologie chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la
myopathie La dose initiale recommandée est de 5 mg chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie (voir rubrique Mises en garde spéciales
et précautions d'emploi). La dose de 40 mg est contre-indiquée chez certains de ces patients (voir rubrique Contre-indications).
4.3 Contre-indications
CRESTOR est contre-indiqué: chez les patients présentant une hypersensibilité à la rosuvastatine ou à l’un des excipients ; chez les patients atteints d’une affection
hépatique évolutive y compris en cas d’élévations inexpliquées et persistantes des transaminases sériques et toute augmentation des transaminases sériques au-delà
de 3 fois la limite supérieure de la normale (LNS) ;chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ; chez les patients
présentant une myopathie ; en cas de traitement concomitant avec la ciclosporine ; en cas de grossesse, d’allaitement et chez les femmes en âge de procréer
n’utilisant pas de mesures contraceptives appropriées.La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie/la
rhabdomyolyse. Ces facteurs comprennent: l’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 ml/min) ; l’hypothyroïdie ; les antécédents personnels ou
familiaux de troubles musculaires héréditaires ; les antécédents de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase ou des fibrates ; une
consommation excessive d’alcool ; les situations où peut apparaître une augmentation des taux plasmatiques ; les patients asiatiques ; l’usage concomitant de
fibrates. (voir les rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés
pharmacocinétiques du RCP) 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Effets rénaux
On a observé de la protéinurie, le plus souvent d’origine tubulaire - détectée par un test avec tigette - chez des patients traités par de fortes doses de CRESTOR,
particulièrement avec 40 mg, le plus souvent il s’agissait d’un phénomène transitoire ou intermittent. La protéinurie ne constitue pas un signe avant-coureur d’une
maladie rénale aiguë ou progressive (voir rubrique Effets indésirables). Le nombre de rapports d’affections rénales sévères observées lors de la surveillance après
commercialisation est plus élevé avec la dose à 40 mg. On envisagera d’évaluer la fonction rénale au cours du suivi de routine des patients traités par une dose de 40
mg.Effets sur les muscles squelettiques On a observé des effets sur les muscles squelettiques tels que des myalgies, une myopathie et rarement une rhabdomyolyse
chez des patients traités par CRESTOR à toutes les doses et en particulier aux doses > 20 mg. Des cas très rares de rhabdomyolyse ont été signalés lors de
l’utilisation d’ézétimibe en combinaison avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut être exclue (voir rubrique
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions du RCP). Cette combinaison doit être utilisée avec prudence.
Comme c’est le cas pour d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, le nombre de rapports de rhabdomyolyse en relation avec CRESTOR observés lors de la
surveillance après commercialisation est plus élevé avec la dose à 40 mg.Contrôle de la créatine-kinase On ne devra pas contrôler la créatine-kinase (CK) après un
effort musculaire intense ou en présence d’une autre cause plausible d’augmentation de la CK qui pourrait semer la confusion dans l’interprétation des résultats. Si les
taux de CK sont significativement élevés au départ (> 5 x LNS), un test de confirmation sera effectué dans les 5-7 jours. Si ce test confirme des valeurs de départ de
CK > 5 x LNS, on ne commencera pas le traitement. Avant le traitement CRESTOR, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, sera prescrit avec
précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie/la rhabdomyolyse. Ces facteurs incluent: l’insuffisance rénale ; l’hypothyroïdie ; les
antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires ; les antécédents de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase
ou des fibrates ; une consommation excessive d’alcool; un âge supérieur à 70 ans ; les situations où peut apparaître une augmentation des taux plasmatiques (voir
rubrique Propriétés pharmacocinétiques du RCP) ; l’usage concomitant de fibrates.
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•Chez ces patients, le risque du traitement sera évalué en fonction du bénéfice possible et une surveillance clinique est recommandée. Si les taux de CK sont
significativement élevés au départ (> 5 x LNS), le traitement ne sera pas commencé. Au cours du traitement On demandera aux patients de signaler immédiatement
toute douleur musculaire inexplicable, toute faiblesse ou toute crampe, surtout si ces symptômes sont associés à des malaises ou à de la fièvre. Chez ces patients,
on mesurera les taux de CK. Le traitement sera arrêté si ces taux sont très élevés (> 5 x LNS) ou si les symptômes musculaires sont sévères et créent un inconfort
au quotidien (même si les taux de CK restent  5 x LNS). En cas de disparition des symptômes et de retour à la normale des taux de CK, on envisagera de
réintroduire CRESTOR ou un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase à la dose la plus basse et en maintenant le patient sous étroite surveillance. Une
surveillance en routine des taux de CK n’est pas justifée chez des patients asymptomatiques. Dans des essais cliniques, on n’a mis en évidence aucune augmentation des
effets sur les muscles squelettiques chez le petit nombre de patients prenant CRESTOR et un traitement concomitant. On a cependant observé une augmentation de l’incidence des
cas de myosite et de myopathie chez les patients traités par d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association avec des fibrates, y compris du gemfibrozil, de la
ciclosporine, de l’acide nicotinique, des antifongiques azolés, des inhibiteurs des protéases et des antibiotiques du groupe des macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque de
myopathie lorsqu’il est administré en traitement concomitant avec certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. L’association de CRESTOR et du gemfibrozil n’est donc pas
recommandée. On évaluera soigneusement les bénéfices à retirer d’un changement ultérieur des taux de lipides obtenue par l’usage combiné de CRESTOR, de fibrates ou de niacine
vis-à-vis des risques potentiels induits par ces combinaisons. La dose de 40 mg est contre-indiquée lors de l'utilisation simultanée d’un fibrate (voir rubriques Interactions avec
d'autres médicaments et autres formes d'interactions du RCP et Effets indésirables).CRESTOR ne sera pas utilisé chez les patients présentant des symptômes aigus et sévères
évoquant la myopathie ou chez les patients prédisposés à développer une insuffisance rénale consécutivement à de la rhabdomyolyse (p. ex.: septicémie, hypotension, chirurgie
majeure, traumatisme, troubles métaboliques sévères, troubles endocriniens, perturbation au niveau des électrolytes, convulsions incontrôlées). Effets hépatiques Comme avec
d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, CRESTOR sera utilisé avec précaution chez les patients qui consomment des quantités excessives d’alcool et/ou qui ont des
antécédents de maladie hépatique. Il est conseillé de tester la fonction hépatique avant le traitement et 3 mois après le début de ce traitement. La prise de CRESTOR sera arrêtée ou la
dose sera réduite si les taux des transaminases sériques sont supérieurs à trois fois la limite supérieure des valeurs normales. Le nombre de rapports d’affections hépatiques sévères
(consistant principalement en une élévation des transaminases hépatiques) observés pendant la surveillance après commercialisation est plus élevé avec la dose à 40 mg.
•Chez les patients avec une hypercholestérolémie secondaire à une hypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, on traitera d’abord la pathologie sous-jacente avant de commencer le
traitement par CRESTOR. Facteur racial Des études de pharmacocinétique ont mis en évidence une exposition systémique augmentée chez les patients asiatiques, par comparaison
aux Caucasiens (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques du RCP). Inhibiteurs des protéases L’utilisation
concomitante avec des inhibiteurs des protéases n’est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions du RCP) Intolérance au
lactose Les patients qui présentent de rares problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de déficience de la lactase Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent
pas prendre ce médicament. Maladie pulmonaire interstitielle Des cas exceptionnels de maladie pulmonaire interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, particulièrement lors
de traitement à long terme (voir rubrique Effets indésirables). Les caractéristiques de celles-ci peuvent inclure dyspnée, toux non-productive et détérioration de l’état général (fatigue,
perte de poids et fièvre). Si l’on suspecte qu’un patient a développé une maladie pulmonaire interstitielle, le traitement par les statines doit être interrompu. Diabète sucré Chez les
patients avec un taux de glucose à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, le traitement par la rosuvastatine a été associé à une augmentation du risque de diabète sucré (voir rubrique Effets
indésirables). Population pédiatrique L’évaluation de la croissance linéaire (taille), du poids, de l’IMC (indice de masse corporelle) et des caractères secondaires de la maturation
sexuelle par les stades de Tanner chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans prenant de la rosuvastatine est limitée à une période d’un an. Après 52 semaines de traitement
dans l’étude, aucun effet sur la croissance, le poids, l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L’expérience dans les études
cliniques chez les patients enfants et adolescents est limitée et les effets de la rosuvastatine à long terme (> 1 an) sur la puberté sont inconnus. Dans une étude clinique chez les
enfants et adolescents prenant de la rosuvastatine pendant 52 semaines, des élévations de CK > 10 x LNS et des symptômes musculaires après l’effort ou après une augmentation de
l’activité physique ont été observés plus fréquemment par comparaison aux observations faites dans les études cliniques chez les adultes (voir rubrique Effets indésirables).
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4.5Effets indésirables
Les effets indésirables observés avec CRESTOR sont généralement modérés et transitoires. Dans des essais cliniques contrôlés, moins de 4 % des patients traités par
CRESTOR ont arrêté l’essai en raison d’effets indésirables. La fréquence des effets indésirables est évaluée comme suit : Fréquent (> 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (> 1 000,
< 1/100); Rare (> 1/10 000, < 1/1 000); Très rare (< 1/10 000) ; Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Affections du système
immunitaire Rare: réactions d’hypersensibilité y compris l’angioedème Affections endocriniennes Fréquent : diabète sucré 1 Affections du système nerveux Fréquent: maux
de tête, étourdissements Affections gastro-intestinales Fréquent : constipation, nausées, douleurs abdominales Rare : pancréatite Affections de la peau et du tissu souscutané Peu fréquent: prurit, rash et urticaire Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent: myalgie Rare: myopathie (y compris myosite) et rhabdomyolyse
Troubles généraux Fréquent: asthénie 1 Observé dans l’étude JUPITER (fréquence totale rapportée : 2,8% sous rosuvastatine et 2,3% sous placebo) principalement chez
des patients avec un taux de glucose à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l. Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fréquence des effets indésirables dépendra
de la dose. Effets rénaux On a observé de la protéinurie – le plus souvent d’origine tubulaire – détectée par un test avec tigette, chez des patients traités par CRESTOR.
Des passages des taux de protéines urinaires allant de « absence ou traces » à un niveau « ++ » ou davantage ont été momentanément observés au cours de traitement par
10 et 20 mg chez moins de 1 % des patients et chez approximativement 3 % des patients traités par 40 mg. Une augmentation mineure du passage de « absence ou traces»
à « + » a été observée avec une dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément au cours du traitement. Aucun lien de causalité
entre la protéinurie et une pathologie rénale aiguë ou progressive n’a été mis en évidence lors de la revue des données provenant d’essais cliniques et de l’expérience après
commercialisation actuelle. Une hématurie a été observée chez des patients traités par CRESTOR. Les études cliniques montrent que la fréquence est faible. Effets sur les
muscles squelettiques On a rapporté des effets sur les muscles squelettiques - par exemple des myalgies, des myopathies (y compris la myosite) et, dans de rares cas,
une rhabdomyolyse avec ou sans dysfonctionnement rénal aigu - chez des patients traités par CRESTOR, à toutes les doses et en particulier à des doses > 20 mg. Une
augmentation des taux de CK reliée à la dose, a été observée chez des patients traités par de la rosuvastatine ; la plupart de ces cas étaient légers, asymptomatiques et
transitoires. En cas de taux élevés de CK (> 5 x LNS), le traitement sera interrompu (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Effets au niveau du
foie Comme avec d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, on a noté une augmentation des transaminases en relation avec la dose, chez un petit nombre de patients
traités par la rosuvastatine. Ces cas étaient majoritairement légers, asymptomatiques et transitoires. L’expérience postérieure à la commercialisation En complément de
ce qui précède, les effets indésirables suivants ont été observés sur base de l’expérience postérieure à la commercialisation de CRESTOR: Affections du système nerveux
Très rare : polyneuropathie, perte de mémoire. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquence indéterminée : toux, dyspnée Affections gastro-intestinales
Fréquence indéterminée : diarrhée Affections hépatobiliaires Très rare: jaunisse, hépatite. Rare: élévation des transaminases hépatiques. Affections de la peau et du tissu
sous-cutané Fréquence indéterminée : syndrome de Stevens-Johnson Affections musculo-squelettiques et systémiques Très rare : arthralgie.Affections du rein et des voies
urinaires Très rare : hématurie Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquence indéterminée : œdème Les effets indésirables suivants ont été rapportés
avec certaines statines : Dépression Troubles du sommeil, y compris insomnies et cauchemars
Dysfonctionnement sexuel Cas exceptionnels de maladie pulmonaire interstitielle, en particulier lors de traitement à long terme (voir rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi) Tendinopathie, parfois compliquée par une rupture Le nombre de rapports de rhabdomyolyse, d’affections rénales sévères et d’affections hépatiques
graves (consistant principalement en une élévation des transaminases hépatiques) est plus élevé avec la dose à 40 mg. Population pédiatrique Dans une étude clinique de
52 semaines, des augmentations de créatine kinase > 10 x LNS et des symptômes musculaires après l’effort ou après une augmentation de l’activité physique ont été
observés plus fréquemment chez les enfants et les adolescents par comparaison aux adultes (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Par ailleurs, le
profil de sécurité d’emploi de la rosuvastatine était similaire chez les enfants et les adolescents par comparaison aux adultes.
5.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
•NV AstraZeneca SA Rue E. Van Ophem, 110 B-1180 Bruxelles Tel. +32 (0)2/370 48 11
6.NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
•CRESTOR 5 mg: plaquette thermoformée: BE276945 - Conditionnement HDPE: BE276963 CRESTOR 10 mg: plaquette thermoformée: BE250187 - Conditionnement
HDPE: BE250205 CRESTOR 20 mg: plaquette thermoformée: BE250223 - Conditionnement HDPE:BE250241 CRESTOR 40 mg: plaquette thermoformée: BE250266 Conditionnement HDPE:BE250284
7.STATUT LEGAL DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
8.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
A. Date de dernière mise à jour du résumé des caractéristiques du produit : décembre 2011.
B.Date de l’approbation du résumé des caractéristiques du produit : 12/2011.
Recommandations pour le traitement de la
dyslipidémie chez les patients diabétiques
Recommandations de l’ESC/EAS pour la prise en charge des dyslipidémies, European Heart Journal, 2011; n°32, pp 1769-1818