Bibliographie 1

Dose–Response Characteristics
during Long-Term Inhalation of Nitric
Oxide in Patients with Severe Acute
Respiratory Distress Syndrome
A Prospective, Randomized,
Controlled Study
1
Herwig Gerlach, Didier Keh, Alexander Semmerow,
Thilo Busch, Klaus Lewandowski, Dirk M. Pappert, Rolf
Rossaint and Konrad J. Falke liographie
Jibba Sanhaji DESC Reanimation Médicale Fevrier 2004
Introduction
Amélioration de l’oxygénation par le NO
 Le NO à haut débit n’améliore pas la mortalité
 Variation individuelle de la réponse au NO

– Répondeurs/ non-répondeurs
– Faible dose 1ppm : amélioration P/F
– Haute dose > 5ppm : amélioration au début du
traitement

Hypothèse : variation de l’effet du NO au cours du
temps
Hypothèses

Un traitement prolongé par du NO à haut
concentration altère les caractéristiques de
la réponse au cours du temps
 Postulat : « sensibilité vasculaire
pulmonaire au NO change au cours du
temps »
BUTS

Caractériser les effets d’un traitement
prolongé à haute dose de NO (10ppm)

Déterminer les variations de la réponse au
cours du temps à des doses différentes de
NO
Méthodes 1
Accord du comité médical d’éthique
 Consentement écrit éclairé des familles des
patients
 Étude prospective randomisée
 Critères d’inclusion : SDRA sévère

–
–
–
–
Diagnostic positif ( conf consensus 1994)
VM> 48 heures avec FiO2 > ou = à 60%
PEP> ou = à 10cm H2O,(PaO2< ou =150mmhg
PAPO < ou = 18 mmhg
Méthodes 2

Randomisation dés l’inclusion :
– NO inhalé en continu
– Groupe contrôle

Délivrance précise du NO par un moniteur
 Mesures 3 fois/jour la dose-réponse au NO,
tracer les courbes correspondantes au cours
du temps
Paramètres de jugement

Effets du NOi à 10ppm sur :
– PaO2/FiO2
– PAP moyenne
– FiO2

Retentissement sur :
– Durée de ventilation mécanique
– Durée de séjour en réanimation
– Recours à l’ECMO
Résultats 1

Aucune différence significative entre les deux
groupes sur:
– Age (34 versus 28 ans )
– poids, sexe
– Origine pulmonaire ou extra-pulmonaire du SDRA
– Score de Murray (3,4 versus 3,3 )
– Durée de VM : (14j versus 11j)
Résultats 2

Aucune différence significative sur les paramètres
cardio-respiratoires au moment de l’inclusion
(tabl 2)

Sevrage du NO possible chez tout les patients du
groupe NOi et la régression de la FiO2 à 40%
obtenu 2 à 6 heures après le retrait du NO
Résultats 3

Analyse de tout les patients et des survivant:
– Aucune différence :
 sur la durée de ventilation mécanique
 Sur la durée de séjour en réanimation
 Sur la survenue d’autres défaillances multiviscérales
Résultats 4
Recours à l’ECMO chez 6 patients dans le
groupe contrôle, versus1 groupe traité,
(p : 0.0457)
 Effets adverses du NO non retrouvé:

– Effets indésirables (saignement,
methemoglobinémie)
– Pas d’effet rebond au retrait du NO
Résultats 5

Amélioration initiale de l’oygénation dans
le groupe traité avec diminution de la Fi02
Figure 2
Figure 3
Figure 4
Figure 5
Résultats : dose-réponse

Calcul de la correlation entre la réponse initiale J0
et la réponse à J 2
 Dans le groupe traité: variation individuelle de la
réponse avec tendance à l’augmentation de la
sensibilité au NO au cours du temps
 Groupe contrôle: pente abaissée, avec tendance
non significative pour les patients avec SDRA
extra-pulmonaire
Figure 6
Répondeurs / non-répondeurs

Aucun changement au cours du temps dans
le groupe contrôle
 Augmentation de la réponse pour des
faibles doses de NO à J4 qu’à J0
– Les faibles doses qui étaient inéfficaces au
début du traitement, amélioraient
significativement la réponse ultérieurement
– Risque de surdosage de NO
Discussion 1

Déplacement vers la gauche des courbes d’oxygénation et
de vascularisation pulmonaire dans le groupe traité :
sensibilité au faibles doses de NO

Augmentation des répondeurs à faible dose
Quelques patients deviennent non répondeurs à forte dose


>>confirmation des data : effet bénéfique du NO démontré
sur la réduction de la Fi02 (dans les 24 premières heures)
Dellinger et al CCM 1998
Troncy et al AJRCCM 1998
Discussion 2






Premier essai randomisé qui évalue la réponse au
NO au cours du temps (SDRA)
Pourquoi l’oxygénation se redétériore à des doses
élevées de NO ? Aucune réponse
Hypothèses :
NO atteint uniquement les zones ventilées
VD pulmonaire sélective
-> transport plasmatique de la forme active du
NO,,et responsable de la VD de certains territoires
Discussion 3

NO exogène semble inhiber la synthése du NO
endogène

Mécanisme expliquant la sensibilité au NO inh en
continu en plus de ses autres effets ( modification
du récépteur à l’endotheline…)
.

Études à venir : exposition chronique au NO ??
Discussion 4

Effet bénéfique sur la Fi02 disparaît après 24
heures .-> Pourquoi ?
 Pollution au NO des gaz hospitaliers et des gaz
du ventilateurs ??
Lum et al J pediatrics 1998

« occult NO inhalation » : 0.013-0.079 ppm
 Diminution de la Fi02 = augmentation de la
fraction inspirée du « occult NO »
 Donc le groupe contrôle n’est pas un groupe
témoin !!!!
Discussion

L’absence de réponse n’est pas basée sur la
tachyphylaxie
– Cornfield et al pediatrics 1999)

DR : comparaison intra-individuel
 Fi02 : comparaison inter-individuel
 P/F du groupe traité = P/F groupe contôle
– -> la Fi02 est identique (échelle individuelle)
Discussion 6
Pour études ultérieures:
– Titration individuel des patients
– Critéres prédictifs de réponse : non pris en
compte (non éthique)
– Inclusion des SDRA : au moment ou
l’introduction du NO se pose
– Redéfinir le critère de réponse /non-reponse
Conclusion 1

Outcome est identique dans les deux groupes :
– Survie;
– durée de séjour ,
– durée de ventilation mécanique

Recours moindre à l’ECMO dans le groupe avec
NOi : effet « protécteur » du NO ?
– ex : HTAP et hypoxie chez le nouveau né et NO
• Cornfield et al Pediatrics 1999
Conclusion 2






NO : traitement encourageant dans le SDRA ,
garde toute sa place +++
Effectuer quotidiennement des mesures on-ff
Appliquer la dose optimal de NO
Attention au surdosage involontaire
« surdosage » : peut expliquer l’absence de
réponse chez certains patients
Intérêt d’autres études dans l’avenir
Critiques négatives

Méthodologie : beaucoup de non dit
 Sélection des patients : patients jeunes
 Absence de score de gravité d’évalué
 Durée d’exposition au NO avant les
mesures non précises
 Étude monocentrique : limites
Critiques positives

Intérêt réel dans la pratique courante
 Perspective dans l’avenir +++
– Recours à l’almitrine retardé
– Recours au DV retardé