Feagan et al, Gastroenterology 2014

Feagan et al, Gastroenterology 2014
Séance de biblio
19 mars 2014
Maria NACHURY
Charlotte VANVEUREN
Introduction
•
La corticothérapie reste le traitement de première intention pour la maladie de
Crohn en pratique clinique. Malgré son efficacité, elle montre de nombreuses
limites :
– Echec dans 40 % des cas
– Corticodépendance fréquente
– Nombreux effets indésirables surtout après une utilisation prolongée
•
Les immunosuppresseurs et les anti-TNF sont efficaces en cas de
corticorésistance ou de corticodépendance. Ces traitements permettent
d’induire et de maintenir une rémission sur le long terme dans moins de 50 %
des cas.
Meilleures approches nécessaires
Introduction
•
La bithérapie par IMUREL + REMICADE a montré son efficacité chez les
patients corticodépendants
•
Le traitement combiné par Méthotrexate + anti-TNF a prouvé sa supériorité
comparé à la monothérapie dans les arthrites rhumatoïdes
OBJECTIF DE L’ETUDE :
 Evaluer l’efficacité du traitement par Méthotrexate + Infliximab vs
Infliximab seul dans le traitement des patients suivis pour une maladie de
Crohn avec introduction récente d’une corticothérapie
Matériel et Méthodes
• Etude :
– Multicentrique : 15 centres Canadiens
– Réalisée entre Décembre 2005 et Février 2008
– Randomisée, en double aveugle
Critères d’inclusion :
Critères d’exclusions :
 Patients suivis pour une
maladie de Crohn
 Méthotrexate dans les 6 mois
 Corticoïdes (entre 15 et 40
mg/jour) introduits dans les 6
semaines avant l’inclusion pour
une maladie active
 Echec du méthotrexate
 ATCD de traitement par
Rémicade
 Risque élevé de toxicité du
méthotrexate ou du Rémicade
 Sténose iléale / syndrome
occlusif
 Azathioprine / 6-mercaptopurine
dans les 6 semaines
 Indication
chirurgicale d’emblée
 Grêle court
 Résection
chirurgicale dans les
6 mois
 Infection sévère
dans les 6 mois
 Grossesse
 Allergie
Matériel et Méthodes
•
Décroissance des corticoïdes :
– A partir de J7 après la randomisation
– Pour les patients traités par corticoïdes à plus de 20mg/jour, diminution de la
posologie journalière de 5mg par semaine jusqu’à la dose de 20mg/jour
– Pour les patients traités par corticoïdes à 20 mg/jour ou moins, diminution de 2.5
mg par semaine de la dose journalière
– Il était exigé que tous les patients est cessé les corticoïdes à la semaine 14
•
Evaluation de l’efficacité et de la tolérance des traitements :
– Les patients ont été examinés à S1, 3, 7, 14, 22, 30, 38, 46 et 50
– Evaluation de l’activité par le CDAI (activité significative si >150, rémission si <
150)
– Bilan hépatique + NFS + Infliximabémie et Ac anti-Infliximab avant la perfusion
– Score SF-36 pour évaluer la qualité de vie des patients à S14, 30, 60
Matériel et Méthodes
Patients randomisés à l’inclusion en deux groupes
Infliximab + Méthotrexate
Infliximab + Placébo
(+acide folique)
(+acide folique)
- Le traitement par Méthotrexate a été augmenté progressivement :
- 10 mg par semaine
- 20 mg par semaine à S3
- 25 mg à S5
- Tous les patients ont reçu de l’Infliximab 5mg/kg à S1, 3, 7, 14, 22, 30, 38, 46
- Suivis jusqu’à 50 semaines après la randomisation
Matériel et Méthodes
•
En cas de leucopénie < 3000. 10^9, la posologie des traitements était
divisée par deux
•
Si leucopénie plus grave : traitement interrompu pendant une semaine puis
de nouveau instauré à des posologies plus faibles une fois le bilan
normalisé
•
Même adaptation an cas d’anomalie du bilan hépatique
•
Adaptation des posologies réalisées dans les deux groupes
Matériel et Méthodes
•
Critère de jugement principal :
– Délai jusqu’à l’échec du traitement défini par :
• Impossibilité d’obtenir une rémission avec arrêt des corticoïdes à S14 (rémission =
CDAI<150)
• Impossibilité de maintenir une rémission jusqu’à S50
– Rechute définie par :
» un score CDAIS > 150
» une augmentation > 70 points après S14
» nécessité d’un autre traitement ou d’une chirurgie
•
Critères de jugement secondaire :
– Le taux de patient ayant achevé leur traitement avec succès, défini par:
• Rémission avec arrêt des corticoïdes à S14
• Maintien de la rémission jusqu’à S50
–
–
–
–
Survenue d’effets indésirables
Présence d’ Ac anti-Infliximab et Infliximabémie
Score CDAI et SF-36
CRP
Résultats
132 patients évalués  126 inclus  63 dans chaque groupe
variables
inclues
dans
l’analyse
multivariée
Résultats
Délai jusqu’à l’échec du traitement :
Pas de différence significative
entre les deux groupes :
- Taux d’échec à S50 30.6% dans
le groupe combiné vs 29.8 % dans
le groupe Infliximab + Placébo
HZ : 1.16 IDC 95% (0.62-2.17)
Confirmé en analyse multivariée :
- HZ : 1.35 IDC 95% (0.68-2.67)
Résultats
- Taux plus faible d’échecs de traitement
mais sans différence significative entre les
deux groupes
- Pas de différence significative entre les deux
groupes
Résultats
•
Critères de jugement secondaire :
– A S14 : 76 % des patients étaient en rémission sans corticoïde dans le groupe
Méthotrexate + Infliximab vs 78% dans le groupe Infliximab + placebo, p=0.83
– A S50 : 56 % des patients dans le groupe Méthotrextae + Infliximab étaient en
rémission vs 57% dans le groupe Infliximab + Placébo, p=0.86
– Pas de différence significative concernant le CDAI, le SF36 et la CRP
Résultats
•
Infliximabémie et Ac anti-infliximab :
– Les patients bénéficiant d’un traitement par Méthotrexate avaient moins de
risque de développer des Ac anti-Inliximab (4%) vs les patients avec Infliximab
seul (20%), p=0.01
– Le taux d’infliximabémie était plus élevé dans le groupe Méthotrexate +
Infliximab (6.35 µg/ml) vs Infliximab seul (3.75µg/ml) p=0.08
• TOLERANCE :
- Pas de différence
significative entre les
deux groupes
Discussion
•
Pas de différence significative entre le groupe Méthotrexate + Infliximab vs
Infliximab + placébo pour induire et maintenir une rémission chez les
patients atteint de maladie de Crohn avec introduction récente de
corticoïdes
•
Cette étude confirme l’efficacité du Méthotrexate pour diminuer le risque de
formation d’Ac anti-Infliximab
Discussion
Points forts :
• Etude multicentrique,
• Randomisée,
• En double aveugle
Points faibles :
• Absence de troisième bras : corticoïdes seuls  possible interaction
corticoïdes + Infliximab masquant le bénéfice de la combinaison
Méthotrexate + Infliximab
•Absence de contrôle endoscopique
Etudes ultérieures nécessaires pour confirmer ces résultats
Feagan et al, Gastroenterology 2014
Séance de biblio
19 mars 2014
Maria NACHURY
Charlotte VANVEUREN