Introduction Imagerie cérébrale Corrélations anatomo
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Interprétation des troubles cognitifs Applications de la neuropsychologie Raisonnement neurologique Olivier Martinaud Service de Neurologie CMRR 25/09/2015 Etapes du raisonnement • Clinique – déficits cognitifs = syndrome clinique? • Examens paracliniques – corrélations anatomo-cliniques? – corrélations anatomo-fonctionnelles? • Hypothèse étiologiques – maladies? – biomarqeurs? CLINIQUE Mild cognitive impairment (MCI) • Ou Trouble cognitif léger • Amnésique (MCIa), autres domaines, ou multidomaines 1. 2. 3. 4. 5. Plainte mnésique corroborée par un proche Efficience cognitive globale normale Activités dans la vie quotidienne normales Déficit des performances mnésiques par rapport à l’âge et le niveau d’éducation Absence de démence d’après Petersen et al., Arch Neurol 2001 • Continuité cognitive état intellectuel normal/vieillissement et état démentiel pathologique? mais hétérogénéité du concept (Sarazin et al., 2002) Hétérogénéité du MCI Sur 5 ans : - Stables étiologie incertaine… - Avec améliorations rares, fonctionnels? - « Déclineurs » taux annuels de conversion 6 à 12% versus 1 à 2 % population générale (Swearer et al., 1998; Petersen et al., 1999) Syndrome démentiel • C’est un handicap • Altération progressive d’une « fonction cognitive supérieure » (dont la mémoire) : - suffisante pour gêner les activités quotidiennes - depuis plus de 6 mois • Vieillir n’est pas perdre la mémoire; perdre la mémoire est un phénomène pathologique • La démence peut apparaître à la suite de nombreuses maladies Critères DSM-IV • Déficits cognitifs multiples (mémoire + langage ou praxies ou gnosies ou fonctions exécutives) • Déclin cognitif par rapport au fonctionnement antérieur • Début progressif et déclin continu • Pas d’atteinte du SNC autre (hydrocéphalie, tumeur), d’affection générale (hypothyroïdie, carence en vitamine B12, hyperCa2+), de toxiques (médicaments, OH, stupéfiants) • Pas de confusion • Pas de troubles psychiatriques (dépression, psychose) Syndromes amnésiques épisodiques • Hippocampique Si échec des indices et échec de la reconnaissance déficit stockage informations circuit limbique (amnésies «classiques») et réseaux corticaux • Sous-cortical frontal Si efficacité des indices et efficacité de la reconnaissance mécanismes de récupération altérés : trouble de l’attention, déficit stratégies cortex frontal dorsolatéral et boucles sous-cortico-frontales Test du RL/RI-16 • 16 mots de 16 catégories sémantiques • Rappel immédiat encodage • 3 rappels libres ( récupération) puis indicés ( stockage) séparés par une tâche interférente de 20 secondes • Reconnaissance stockage • Rappel libre / indicé différé (après 20 minutes) stockage différé Van der Linden et al., 2004 Diagnostic clinique du MCIa pré-MA Étude Pre-Al - 251 patients (151F; 72,4 5,4 ans; 10, 8 4 ans d’études) 223 MCI - 65 conversions à 3 ans dont 59 MA Tests prédictifs? Test du RL/RI-16 : rappel total, index d’indiçage, rappel libre, rappel libre différé, rappel total différé, nombre d’intrusions Syndrome amnésique type « hippocampique » RL 17/48 à 3 ans, 75% MA (vs 8% en-dessous du seuil) RT 40/48 Sarazin et al., Neurology 2007 Syndrome amnésique sémantique • Définition d’une faucille? «c’est pour bricoler, pour aller dans le jardin » • Définition d’un kangourou? « un animal….qui a….. Il est du côté où les anglais avaient eu… dans tout le bas…… » • Définition d’une pioche? « c ’est pour … pour couper ce qu’on veut… pour percer dans les jardins… » Tests d’appariement • Pyramids and Palm trees test (PPTT) • Appariements de la batterie d’évaluation des connaissances sémantiques (BECS) • Lexis Aphasies progressives primaires • Début et évolution progressive de troubles de dénomination/syntaxe/compréhension en conversation ou en tests de langage • Pas de limitations dans la vie quotidienne (ou attribuées langage pendant > 2 années après le début) • Capacités de langage préalables normales (sauf dyslexie développementale) • Apathie, désinhibition, oubli des évènements récents, déficits visuo-spatiaux, déficits gnosiques, et déficits sensitivomoteurs absents pendant les 2 premières années le patient ne répond pas aux critères de démence Mesulam et al., NEJM 2003 Aphasies progressives primaires • Acalculie et apraxie idéomotrice possibles (même pendant les 2 premières années) Déficit dans la copie de dessins élémentaires et persévérations possibles mais ni les déficits visuospatiaux ni la désinhibition ne retentissent dans la vie quotidienne • Autres fonctions cognitives peuvent être altérées après 2 années d’évolution mais les troubles du langage restent prédominants et s’aggravent plus vite • Les autres causes d’aphasie (tumeur, AVC) sont exclues par l’imagerie Mesulam et al., NEJM 2003 Agrammatique • Aphasie progressive non fluente (APNF) • Critères diagnostiques : – Cardinaux (au moins 1) • agrammatisme dans la production du langage • diction laborieuse avec pauses et distorsions de sons – 2 parmi • difficultés de compréhension phrases complexes • compréhension préservée de mots isolés • connaissance préservée des objets Gorno-Tempini et al., Neurology 2011 Sémantique • Démence sémantique (DS) • Critères diagnostiques : – Cardinaux • difficultés de dénomination en situation contrainte • difficultés de compréhension lexicale – 3 parmi • • • • déficit de connaissance des objets (basse fréquence) alexie ou agraphie de surface (mots irréguliers) répétition préservée production de la parole préservée Gorno-Tempini et al., Neurology 2011 Logopénique • Aphasie progressive logopénique (APL) • Critères diagnostiques : – Cardinaux • manque du mot en langage spontané et dénomination • ↓ répétition des phrases – 3 parmi • • • • erreurs phonologiques en spontané et dénomination compréhension préservée (mots isolés, objets) production parole préservée pas de franc agrammatisme Gorno-Tempini et al., Neurology 2011 Syndrome dysexécutif cognitif • GREFEX : – – – – – – – Fluences verbales (n = 2 indices) Test de Stroop (n = 6 indices) Trail Making Test (n = 5 indices) Modified Card Sorting Test (n = 3 indices) Double tâche de Baddeley (n = 1 indice) Test de Brixton (n = 1 indice) Test modifié des six éléments (n = 1 indice) • ≥ 3 indices pathologiques (/19) Godefroy et al., Ann Neurol 2010 Syndrome dysexécutif comportemental ISDC • Si ≥3 axes déviants • Un axe = déviant si intensité >2 et/ou retentissement >2 Godefroy et al., Ann Neurol 2010 Syndrome extrapyramidal • Tremblement – de repos, lent, asymétrique – ↑ stress, calcul mental • Akinésie : – Amimie, faciès figé – ↓ ballant, micrographie – voix monocorde, dysarthrie • Rigidité – Plastique, cède par à-coups • Trouble de la marche et de la posture – marche à petits pas – antefléchie Syndromes parkinsoniens • Typique : – Maladie de Parkinson idiopathique (MPI) • Dopa-sensibilité • Autres (douleur, dépression, troubles de l’odorat, du sommeil, constipation, troubles cognitifs avec l’évolution) • Atypiques : – Démence à corps de Lewy (DCL) (McKeith et al., Neurology 2005) • Hallucinations visuelles • Fluctuations cognitives – Paralysie supra-nucléaire progressive (PSP) (Litvan et al., Neurology 1996) • Chutes précoces • Parésie de la verticalité du regard – Dégénérescence cortico-basale (DCB) • Dysfonction corticale → syndrome cortico-basal Syndrome corticobasal • Atteinte corticale : – apraxie gestuelle asymétrique – trouble de sensibilité – apraxie de la parole et aphasie non fluente – héminégligence – apraxie constructive – phénomène de la main étrangère • Atteinte basale (syndrome extra-pyramidal) : – dystonie Syndromes visuo-spatiaux • Syndrome de Balint : – simultagnosie – ataxie optique – apraxie oculaire • Syndrome de Gerstmann : – – – – indistinction droite/gauche anomie digitale acalculie agraphie • Agnosies visuelles : – alexie – prosopagnosie – topographagnosie IMAGERIE CÉRÉBRALE Les différentes méthodes • Invasives – Corrélations lésionnelles neuropsychologiques – Imagerie optique (chez l’animal) – Électrodes intracérébrales (animal et homme) • Non invasives – Imagerie métabolique et hémodynamique (TEP et IRMf) – Imagerie électrique et magnétique (EEG, PE et MEG) TDM cérébrale Plan coronal ou frontal Plan sagittal • Tomodensitométrie ou scanner – Examen radiographique (rayons X) – CID chez la femme enceinte – Injection possible d’iode Plan transverse ou axial IRM cérébrale morphologique • Imagerie par résonnance magnétique – Protons du corps soumis à un champ magnétique intense B0 → alignement de tous les protons – Application d’un champ B1 les protons sont tous excités – Arrêt de B1 → retour progressif au repos des protons en émettant un signal, ± long en fonction du tissu → différence de signal → image IRM cérébrale morphologique • • • • Champs magnétiques 1.5T ou 3T CID si pièce métallique dans le corps (stimulateur par ex.) CID relative en cas de claustrophobie Injection possible de gadolinium Scintigraphie cérébrale • Injection d’un traceur radioactif et mesure du rayonnement émis sur des capteurs externes • SPECT : ‘single photon emission computed tomography’ – 99mTc-HMPAO → radiation gamma • TEP : tomoscintigraphie par émission de positons – – – – – 15O-eau → perfusion, débit 18F-deoxyglucose → métabolisme glu. 11C-raclopride → récepteurs dopa. 18F-dopa → synthèse dopa. 11C-flumazenil → récepteurs BZD Méthodes de corrélations • Anatomiques – Addition-soustraction de lésions – VLSM et apparentées (AnaCom, …) • Fonctionnelles – IRMf – TEP en imagerie d’activation Addition-soustraction • De préférence IRM 3DT1 • Segmentation manuelle de la lésion coupe par coupe (MRIcron par exemple) • Lissage des lésions → chaque voxel contient le montant moyen de SG et SB des voxels environnants, distribution normale, compensation de la normalisation • Normalisation spatiale – Espace standard de Talairach – Espace standard MNI (‘Montreal Neurological Institute’) • Addition (patients déficitaires) et soustraction (patients non déficitaires) des lésions Exemple : l’alexie • • • • • 31 AVC ACP (15G, 13D, 3B) 3 patients avec déficit Versus 28 sans déficit Prédiction alexie pure 100% Latéralisation 100% G Overlap of the 31 lesions Martinaud et al., 2012 Exemple : l’alexie VWFA + - 1 Mais : • Pas de valeur statistique • Effet de fréquence de la lésion 6 VBM et VLSM • VBM (‘Voxel-Based Morphometry’) – – – – Normalisation spatiale (Talairach ou MNI) Segmentation (classification des tissus SG, SB, LCR) Lissage Analyse statistique (tests-t le plus souvent) • VLSM (‘Voxel-Based Lesion Mapping’) – Segmentation manuelle de la lésion coupe par coupe – Alignement au cerveau de référence (‘template’) – Analyse statistique (carte des test-t des comparaisons des scores cliniques entre groupe avec voxel lésé et groupe non lésé) Exemple : les agnosies visuelles Test-t Faces (40 -55 -10) 1 6 Faces (40 -55 -10) 0 Z 5 IRM fonctionnelle : principes • Effet BOLD (‘Blood Oxygenation Level Dependent Contrast’) • Activation cérébrale – ↑ flux sanguin cérébral local (≈50%) – Non compensée par ↑ consommation O2 (≈5%) – ↓ de la concentration relative en déoxy-Hb (paramagnétique) • Séquence rapide sensible au T2* EPI (‘Echo Planar Imaging’) Résolution – spatiale 3 à 4mm – temporelle 1s IRM fonctionnelle : paradigmes • Comparaison de 2 états cognitifs ≠ ON • Bloc (type « on/off » en créneaux) 30s OFF – Facilité – Processus transitoires? ON 30s OFF Etude en « régime permanent » • Evènementiel (type « on/off » impulsionnel) – Étude de la dynamique – Rendement faible OFF 1s OFF 30s Etude en « régime transitoire » IRM fonctionnelle : exemple • Lecture centrale • Paradigme par blocs + x8 + wnbps lettre + 800 ms 1700 ms + X4 en ordre pseudo-aléatoire + Sujets contrôles n=9 Latéralisation Région Alphabetic vs fixation Droite Gyrus fusiforme Droite Ventral occipital Gauche Ventral occipital Gauche Gyrus fusiforme Cluster P corrigé Nb Voxels <0.001 <0.001 1058 1062 Pic Z score TC 4.87 36 -63 -18 4.78 48 -75 -12 4.35 -21 -90 -3 4.23 -42 -63 -15 VWFA TC -42,-63,-15 Cohen et al., 2003 Patient F : alexie pure Patient F + 311 ms/lettre Patient A + 397 ms/lettre Patient M + 64 ms/lettre Patient D + 7 ms/lettre Contrôles + 6 ms/lettre Patient F: 68 ans, droitier, hémianopsie latérale homonyme droite et alexie [20 mois] Patient F : lésion G D Y = –76 X = –20 Z = –27 Patient F : IRMf G D G D t(197)=8.47 t(197)=4.65 1,4 0,5 1,2 0,4 Y = -63 Y = -63 1 0,3 0,8 0,2 0,6 0,4 0,1 0,2 0 0 mots consonnes damiers mots alphabétique VWFA TC -42,-63,-24 consonnes alphabétique G D Z = -24 G D Z = -18 R-VWFA TC 39,-60,-18 damiers HYPOTHÈSES ÉTIOLOGIQUES Raisonnement • Pathologies vasculaires : – Début brutal, amélioration progressive – AVC ischémiques, hémorragiques, ruptures d’anévrismes (hémorragies méningées) ou de malformations vasculaires • Pathologies dégénératives : – Début insidieux, dégradation progressive – Maladie d’Alzheimer, Maladie de Parkinson idiopathique, Maladie à corps de Lewy, Dégénérescence cortico-basale, Paralysie supra-nucléaire progressive, Dégénérescences lobaires fronto-temporales • Pathologies autres : – Variables, mais contexte + – Traumatismes crâniens, encéphalites infectieuses, épilepsies, tumeurs Démence vasculaire • Syndrome amnésique « sous cortico-frontal » • Syndrome dysexécutif → Lésions péri-ventriculaires et des noyaux gris centraux • IRM cérébrale (ou TDM par défaut) N. septum Hypothalamus N. caudé Putamen N. accumbens Maladie d’Alzheimer « classique » • Syndrome amnésique « hippocampique » → Circuit hippocampo-mamillo-thalamo-cingulaire Cortex cingulaire antérieur Récupération (rappel indicé > reconnaissance; quand > où) Fornix Thalamus Hypothalamus Amygdale Emotion Corps mamillaires Hippocampe Encodage et récupération « automatique » MA et imagerie • IRM cérébrale : – Diagnostics différentiels à écarter – Recherche d’atrophie hippocampique • (SPECT) • PET : hypométabolisme volontiers asymétrique des carrefours et des régions temporo-postérieures MA de début APL • Atteinte du code phonologique et de la mémoire de travail verbale → Carrefour gauche Encodage phonologique (assemblage phonèmes) Articulation Code phonologique Code sémantique et syntaxique MA de début ACP d’après Vighetto, 2013 d’après Ungerleider et Mischkin, 1982 Maladie de Parkinson et à corps de Lewy • Syndrome extrapyramidal → Dégénérescence de la substantia nigra et dénervation du striatum • IRM cérébrale : normale • DaT-scan : déficit de fixation dopaminergique dans les noyaux gris centraux Dégénérescence cortico-basale • Syndrome cortico-basal → Cortex pariétal et noyaux gris centraux • IRM cérébrale → Atrophie pariétale asymétrique Paralysie supranucléaire progressive • Syndrome extrapyramidal et atteinte du système oculo-moteur → Mésencéphale • IRM cérébrale : → Atrophie frontale et mésencéphalique Dégénérescences lobaires frontotemporales (DLFT) DFT comportementale •Atteinte du système de contrôle comportemental et des fonctions exécutives • Cortex préfrontal DorsoLatéral CCA OrbitoFrontal APP non fluente • Atteinte du système des représentations phonologiques de production (par exemple phonèmes) Démence sémantique • Atteinte du système sémantique • Diffus incluant les deux voies occipito-pariétale et occipito-temporale, dont les pôles temporaux BIOMARQUEURS Maladie de Parkinson et à corps de Lewy • Voie nigrostriée = dopaminergique • Accumulation de protéine α-synucléine Pas de validation de dosage en pratique clinique à ce jour Maladie d’Alzheimer Plaques Séniles Peptide β-Amyloide Aβ Dégénérescence Neurofibrillaire Protéine Tau anormalement phosphorylée Biomarqueurs du LCR Pathologies Aβ-42 Tau Phospho-Tau Normal > 500 pg/mL < 450 pg/mL < 60 pg/mL Alzheimer Dépression N N N M. Parkinson N N N Démence alcoolique N N N DLFT N ou légère N ou légère N ou légère DCL N N M. Creutzfeld-Jacob N ou AVC N transitoire Démence vasculaire N ou N TEP et protéine amyloïde • Différents traceurs : C-PIB, F-AV-45, 18F-FDDNP • Pittsburgh Compound B → le 1er; le + étudié; mais 11C… TEP et protéine tau • Différents traceurs : 18F-FDDNP, 11C-PBB3, … Retour à la clinique Troubles mnésiques Troubles visuospatiaux Σ amnésique hippocampique ± aphaso-apraxoagnosique Σ de Benson Troubles du langage APL APNF Maladie d’Alzheimer α-synucléinopathie Démence et MPI Amyloïdopathie + Maladie à corps de Lewy + hallucinations DS DFTc Dégénérescences lobaires fronto-temporales Tauopathie PSP TDP-43 protéinopathie Dégénérescences Cortico-basales Σ Cortico-basal Σ extrapyramidal tremblement Troubles du comportement + chutes + apraxie Retour à la clinique Troubles mnésiques Troubles visuospatiaux Σ amnésique hippocampique ± aphaso-apraxoagnosique Σ de Benson Troubles du langage APL APNF Maladie d’Alzheimer α-synucléinopathie Démence et MPI Amyloïdopathie + Maladie à corps de Lewy + hallucinations DS DFTc Dégénérescences lobaires fronto-temporales Tauopathie PSP TDP-43 protéinopathie Dégénérescences Cortico-basales Σ Cortico-basal Σ extrapyramidal tremblement Troubles du comportement + chutes + apraxie Conclusion CLINIQUE REEDUCATION SYNDROME MALADIE TRAITEMENT SYMPTÔMES PROTEINE TRAITEMENT ETIOLOGIE? CMRR : www.chu-rouen.fr/alzheimer
