Traitements anticancéreux oraux des tumeurs

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Texte rédigé par Jean-Philippe Adam,
B. Pharm., M. Sc., pharmacien
à l’Hôpital Notre-Dame du CHUM.
Texte original soumis
le 25 octobre 2012.
Texte final soumis
le 6 décembre 2012.
Révision : Nathalie Letarte, B. Pharm., M. Sc., DESG, BCOP,
pharmacienne en oncologie, département de pharmacie
du CHUM, et professeure adjointe de clinique à la
Faculté de pharmacie de l’Université de Montréal,
et Stéphanie Biron, B. Pharm., Distribution Pharmaplus Inc.
L’auteur et les réviseures scientifiques ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article.
Traitements anticancéreux oraux des tumeurs solides (2e partie)*
Objectifs d’apprentissage :
1. Être en mesure de prendre en charge les effets indésirables liés à la chimiothérapie per os dans le traitement
des tumeurs solides et d’en faire le suivi.
2. Identifier les molécules utilisées dans le traitement du cancer du sein, du cancer colorectal et du cancer rénal.
3. Comprendre le rôle du pharmacien dans l’adhésion au traitement.
Présentation du patient 1
Gilberte Genest, 68 ans, se présente à votre
pharmacie avec une ordonnance de lapatinib
1250 mg DIE et de capécitabine 800 mg BID
(pour une surface corporelle de 1,60 m2) en
continu. Vous apprenez qu’elle est atteinte
d’un cancer du sein métastatique HER-2 positif réfractaire à plusieurs lignes de chimiothérapie intraveineuse, dont le trastuzumab. Elle
craint beaucoup de souffrir de nausées et de
vomissements puisqu’elle a expérimenté cet
effet indésirable avec un traitement antérieur.
À son dossier, il est inscrit qu’elle prend régulièrement de l’ASA 80 mg DIE, de l’atorvastatine 20 mg DIE, du diltiazem CD 240 mg DIE,
HCTZ 12,5 mg DIE et du ramipril 5 mg DIE.
Puisqu’il y a plusieurs interventions cliniques à
faire, vous décidez de joindre son médecin.
Le nombre de cas de cancer diagnostiqués au
Canada augmente chaque année notamment à
cause du vieillissement de la population. Les
nouveaux traitements commercialisés sont de
plus en plus orientés vers une chimiothérapie et
des traitements à domicile qui comportent plusieurs avantages pour le patient.
Cancer du sein
Cette forme de cancer est la plus commune chez
la femme, tant à l’échelle canadienne que mondiale, et est la deuxième cause de mortalité liée au
cancer chez la femme1. On prévoit qu’une femme
sur neuf recevra un diagnostic de cancer du sein
dans sa vie. L’âge, l’histoire familiale de cancer du
sein, l’exposition à l’œstrogène endogène
(période entre la ménarche et la ménopause) et la
mutation du gène BRCA1/BRAC2 sont les facteurs de risque les plus importants. Une majorité
des femmes aura un cancer localisé au diagnostic
puisqu’elles consulteront lors de la détection
d’une masse non douloureuse (généralement
unilatérale, solide, irrégulière et non mobile). Le
cancer du sein se confirme par une biopsie et un
bilan d’extension. Il se divise en plusieurs types
histologiques : carcinome lobulaire invasif (15 %),
carcinome canalaire invasif (70 %) ou autres
(15 %). L’analyse de la biopsie est nécessaire pour
identifier la présence ou l’absence de récepteurs
œstrogéniques, de récepteurs progestatifs et du
facteur de croissance épithélial humain (HER-2).
La présence de récepteurs œstrogéniques permet
d’introduire une thérapie anti-œstrogène
(tamoxifène, létrozole, exémestane, anastrozole)2. La surexpression du HER-2, présente dans
20 % à 25 % des cancers du sein, accroît la croissance cellulaire, la différenciation et la survie des
cellules tumorales. Ces cancers sont plus agressifs
et ont un pronostic défavorable. L’ajout de trastuzumab (HerceptinMD) dans les lignes de trai­
tement a permis d’obtenir une survie semblable
à celle des patients dont la tumeur n’exprimait
pas le HER-2.
Le cancer du sein de stade I ou II se traite surtout par chirurgie grâce à une tumorectomie ou
à une lobectomie partielle ou complète selon la
grosseur de la masse, avec ou sans résection des
ganglions axillaires. Si des ganglions lymphatiques sont atteints, la radiothérapie et/ou la
chimiothérapie adjuvante sera proposée. Selon
les facteurs de risque de récurrence, les inhibiteurs de l’œstrogène peuvent être proposés aux
patientes ayant des récepteurs œstrogènes positifs. Au stade III, il y a souvent chimiothérapie
avant la chirurgie pour réduire la grosseur de la
tumeur et faciliter la chirurgie subséquente. Le
traitement du cancer du sein métastatique
repose essentiellement sur une chimiothérapie
palliative permettant d’améliorer les symptômes, de retarder la progression de la maladie et
d’augmenter la qualité de vie. À ce stade, le taux
de survie n’est que de 15 % à cinq ans, d’où la
nécessité de nouvelles stratégies thérapeutiques3.
molécule arrête le cycle cellulaire et accroît l’activité apoptotique. Le lapatinib est pris oralement,
cause moins de cardiotoxicité et pénètre mieux le
système nerveux central que le trastuzumab3.
Cependant, son efficacité clinique serait moindre4. Dans le cas du cancer du sein métastatique
HER-2 positif, son utilisation se limite aux
patientes ayant progressé ou ne pouvant tolérer
un traitement d’anthracycline, de taxane et de
trastuzumab. Dans cette population, l’association entre le lapatinib (1250 mg DIE) et la capécitabine a démontré une stabilisation de la maladie
supérieure à la capécitabine seule et sans plus
d’effets indésirables graves5. L’association du
lapatinib (1500 mg DIE) et du létrozole a démontré des bénéfices semblables en comparaison avec
le létrozole seul, avec une hausse des diarrhées de
grade III6. Le lapatinib se lie à un endroit différent
du site de liaison du trastuzumab et pourrait
contrecarrer la résistance potentielle à cette dernière molécule. L’effet additif ou synergique entre
les deux molécules a été évalué chez des patientes
atteintes du cancer du sein métastatique HER-2
positif. Que ce soit en première intention ou à la
suite d’un échec du trastuzumab, la combinaison
de lapatinib et de trastuzumab semble avoir un
impact positif sur le taux de réponse et la survie
globale sans causer plus de problèmes cardiaques7-9. À ce jour, cette utilisation ne devrait avoir
lieu qu’en contexte d’étude clinique.
Le lapatinib est une molécule très bien tolérée
qui cause très peu d’effets cardiaques à long
terme par rapport au trastuzumab. Par prudence, on suggère un suivi de la fraction d’éjection du ventricule gauche avant le début et pendant le traitement tous les trois à six mois. Le
lapatinib allonge le QT de façon modeste et un
effet cumulatif avec d’autres agents prolongeant
le QT est possible. Un électrocardiogramme
(ECG) au départ et pendant le traitement est
nécessaire chez les patients à risque (problème de
conduction cardiaque, âge ≥ 65 ans, etc.) prenant
plusieurs médicaments allongeant le QT. Les
autres effets indésirables les plus fréquents sont
Lapatinib (TykerbMD)
Le lapatinib est un inhibiteur des tyrosines kinases (ITK) oral double ciblant le récepteur de
croissance épithélial EGFR1 (HER1) et HER2.
En se liant compétitivement au site de liaison, la
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* La première partie de cet article a été publiée
dans le numéro de novembre 2012.
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les diarrhées, une augmentation de la bilirubine
et des enzymes AST/ALT10. Les diarrhées importantes doivent être prises en charge par un remplacement liquidien et l’ajout de lopéramide
(selon la posologie habituelle). Le lapatinib doit
être pris à jeun une heure avant ou deux heures
après un repas car, comme les autres ITK, son
absorption est augmentée avec les repas riches en
gras. Son métabolisme passe principalement via
les CYP3A4 et 3A5 et, de façon mineure, au 2C19
et 2C8. La présence d’inhibiteurs du CYP3A4
augmente de 1,7 à 3,6 fois les concentrations de
lapatinib. Si cette association ne peut être évitée,
le lapatinib devrait être diminué d’emblée à
500 mg DIE. En présence d’inducteurs du
CYP3A4, le lapatinib pourrait être titré à la
hausse selon la tolérance du patient. Dans les cas
d’effets indésirables graves, la dose de lapatinib
peut être réévaluée à la baisse par paliers de 250 à
500 mg (voir I ). Une demande de médicament d’exception doit être faite afin que le médicament soit remboursé par le Régime général
d’assurance médicaments (RGAM).
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Patient 1 (suite)
Après discussion avec le médecin de
Mme Genest, vous convenez de diminuer
le lapatinib à 500 mg DIE à cause de
l’interaction avec le diltiazem au niveau
du CYP 3A4 et de changer la posologie de
la capécitabine pour 800 mg BID, 14 jours
sur 21 jours. Vous rassurez la patiente en lui
disant que les nausées et les vomissements
ne devraient pas survenir étant donné le
risque émétique très faible des deux agents.
Comme les diarrhées peuvent affecter près
de la moitié des patients, vous lui suggérez
de se procurer du lopéramide et vous lui
donnez les conseils d’usage.
I
Cancer colorectal
Le cancer colorectal représente 12,5 % des nouveaux cancers au Canada et atteint des patients
de 72 ans d’âge moyen au diagnostic1. Il s’agit du
deuxième cancer le plus mortel chez l’homme et
le troisième chez la femme. On prévoit qu’un
Canadien sur 14 recevra ce diagnostic dans sa
vie. Le taux de survie à cinq ans est d’environ
65 % tous stades confondus. Les facteurs de risque incluent l’âge (≥ 65 ans), l’histoire familiale,
les polypes et les maladies inflammatoires de
l’intestin. Les facteurs diminuant le risque de
cancer du côlon, eux, incluraient une alimentation saine et riche en fibres et en fruits et légumes, la cessation tabagique, la réduction de la
consommation d’alcool et l’exercice physique.
Les signes et symptômes du cancer colorectal
sont un changement dans les habitudes de défécation, du sang dans les selles, des douleurs
abdominales, une faiblesse générale et une perte
de poids. Ceux-ci sont habituellement absents
aux stades précoces de la maladie et varient selon
le site de la tumeur. Le diagnostic est confirmé
par une colonoscopie, une biopsie de la masse et
une tomodensitométrie de l’abdomen.
Aux stades I et II, la colectomie totale ou partielle avec la résection des ganglions lymphatiques s’avère la meilleure option de traitement
étant donné sa visée curative. Au stade III, une
chirurgie suivie d’une chimiothérapie à base de
capécitabine (Xeloda MD), de 5-fluorouracile
(5-FU) ou une association de 5-FU et d’oxaliplatine (protocole FOLFOX) sera utilisée en traitement dit « adjuvant » pour réduire le risque de
récidive. Au stade métastatique, la chirurgie palliative peut augmenter la qualité de vie et dimi-
Doses, indications et ajustements de médicaments en oncologie10,16,34,48
Nom
Posologie
Indication Santé Canada
Ajustement IRC
Ajustement
IH
Ajustement si
effets indésirables
Sunitinib
50 mg DIE x 4 sem. q 6 sem.
1re intention cancer RCC métastatique
2e intention si GIST résistant à l’imatinib
—
—
37,5 mg DIE en continu
1re intention cancer pancréas à cellules neuroendocrines de stade IV
 37,5 mg puis
 25 mg
Éverolimus
10 mg DIE
2e intention cancer RCC après échec ITK
2e intention cancer du sein
—
hormonopositif après échec des inhibiteurs
de l’aromatase non stéroïdiens
Child-Pugh A :
 7,5 mg DIE
Child-Pugh B :  5,0 mg DIE
 7,5 mg puis
 5 mg puis
 2,5 mg
Pazopanib
800 mg DIE en continu
1re intention cancer RCC métastatique
2e intention cancer RCC métastatique —
après échec d’une cytokine
 200 mg
selon bilirubine
 400 mg puis
 200 mg
Axitinib
2e intention cancer RCC métastatique
—
Child-Pugh B :
 2 ou 3 mg BID
 3 mg BID puis
 2 mg BID
Lapatinib
1250 mg DIE avec capécitabine
1500 mg DIE avec inh. aromatase
1re ou 2e intention cancer du sein
stade IV HER2 + en association si la —
patiente ne peut recevoir trastuzumab
Child-Pugh C :  dose de 250 mg
 750/1000 mg puis  de 500 mg
Capécitabine 1250 mg/m2 BID jr 1-14 aux 21 jrs
2e intention cancer du sein stade III/IV
Traitement cancer colorectal stade III/IV
5 mg BID en continu, possibilité  dose à 7 mg BID puis 10 mg BID
30-50 :  à 75 %
—
< 30 : Éviter
Légende : jr = jour; sem = semaine; inh. = inhibiteur; GIST = tumeurs stromales gastro-intestinales; cancer RCC = cancer du rein à cellules claires.
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 25 mg puis
 12,5 mg
 25 % dose puis
 50 % dose
nuer l’obstruction et les saignements selon les
structures touchées par le cancer. Les chimiothérapies intraveineuses combinant le 5-FU et
l’oxaliplatine (FOLFOX) ou l’irinotécan (protocole FOLFIRI) et le bévacizumab (AvastinMD)
sont employées afin d’améliorer la survie et la
qualité de vie.
Capécitabine (Xeloda)
Le 5-FU est un analogue fluoré de l’uracile, synthétisé en 1957. Son inclusion dans l’ARN (acide
ribonucléide) et l’ADN lors de la réplication et de la
réparation crée une instabilité entraînant la mort
cellulaire. Cet antimétabolite est connu pour son
activité contre une grande variété de cancers (colorectal, gastrique, œsophage et sein). Il doit être
administré par voie intraveineuse, souvent en perfusion continue, en raison de son absorption gastro-intestinale variable et de sa dégradation rapide.
La capécitabine est un promédicament qui, après
son absorption, est convertie en 5-FU par trois
réactions enzymatiques séquentielles11. La dernière enzyme, la thymidine phosphorylase (TP),
semble être présente à des niveaux disproportionnés dans les cellules cancéreuses, générant ainsi
une quantité plus importante de l’agent oncologique au site de la tumeur12,13. Cette pharmacocinétique particulière permet à la capécitabine de
mimer une perfusion continue de 5-FU afin d’éviter l’installation d’une voie centrale et l’emploi
d’une pompe à perfusion.
La capécitabine est de plus en plus utilisée dans
le cancer colorectal, particulièrement dans trois
contextes : en traitement adjuvant (stade précoce), en association avec d’autres agents ou en
monothérapie au stade III/IV11. La littérature
médicale est plus robuste lorsqu’il est question
de l’utiliser en monothérapie ou en association
avec de l’oxaliplatine dans les cas de cancer colo-
II
rectal avancé ou métastatique14. Une méta-analyse comprenant 22 études randomisées n’a pas
démontré un avantage significatif pour la survie
lorsque la capécitabine était comparée au 5-FU15.
À toutes fins utiles, la capécitabine demeure une
solution de rechange plus coûteuse que le 5-FU.
En association avec d’autres agents, la dose de
capécitabine peut être débutée à une dose réduite
de 850 à 1000 mg/m2 BID afin de diminuer les
toxicités possibles16. En monothérapie, une dose
initiale de 1000-1250 mg/m2 BID peut être utilisée17. Avec la radiothérapie, la dose maximale est
de 850 mg/m2 BID puisque le 5-FU est radiosensibilisant. Dans les cancers gastriques ou de
l’œsophage en stade III/IV, certaines études soutiennent l’utilisation de la capécitabine en remplacement du 5-FU en première intention18.
Dans le traitement du cancer du sein métastatique, la capécitabine a démontré une bonne efficacité chez les patientes ne pouvant recevoir de
chimiothérapie intraveineuse19. En situation clinique, la capécitabine est surtout utilisée en
deuxième ou troisième intention en monothérapie après un échec des régimes contenant une
taxane (docétaxel ou paclitaxel) et une anthracycline (épirubicine ou doxorubicine). Dans le cas
des cancers HER-2 positifs, la capécitabine peut
être associée au lapatinib (voir section « Cancer
du rein ») ou au trastuzumab.
La capécitabine présente un profil de toxicité
différent du 5-FU et cause plus de syndromes
palmo-plantaires, de diarrhées et de stomatites.
L’incidence des problèmes hématologiques
dépend principalement des agents oncologiques
avec lesquels elle peut être associée. La majorité
de ces effets sont liés à la dose et peuvent être pris
en charge en diminuant la dose empiriquement
de 25 %, puis de 50 % si nécessaire. Il est suggéré
de prendre la capécitabine au déjeuner et au sou-
À 55 ans, Reynald Paré vient de recevoir le diagnostic de cancer rénal métastatique des cellules claires. Après avoir commencé le traitement il y a deux semaines à la dose de 50 mg
DIE durant quatre semaines sur six, ce patient
vient vous consulter pour des lésions très
douloureuses, localisées, avec contour rouge
et accompagnées d’un épaississement de la
peau. Il utilise seulement une crème hydratante quatre fois par jour et a de la difficulté à
attacher ses souliers et à s’habiller. Au dossier
pharmacologique, il est inscrit que le patient
prend régulièrement les médicaments suivants : ASA 80 mg DIE, rosuvastatine 20 mg
DIE, amlodipine 5 mg DIE et telmisartan
80 mg DIE. Quelle est votre conduite ?
per avec de la nourriture pour diminuer l’incidence et la gravité des diarrhées pouvant être
associées. Dans le cas de diarrhées importantes,
la lopéramide peut être utilisée au besoin selon la
posologie standard. Le syndrome palmo-plantaire est caractérisé par des changements symétriques de la sensation sur la peau, une rougeur et
une enflure. Cette réaction diffère de celle rencontrée avec le sunitinib et le sorafénib. Les
mesures préventives reposent sur l’emploi d’une
crème hydratante quatre fois par jour et sur la
réduction de l’exposition des mains et des pieds
à l’eau chaude et à la friction. Dans les cas légers,
des analgésiques oraux peuvent être envisagés
(acétaminophène ou ibuprofène). Les cas modérés à graves doivent être adressés au médecin
pour réévaluer la dose de capécitabine. La pré-
Formats, coûts et statuts RGAM des médicaments cytotoxiques
Nom de
Nom commercial
la molécule
Compagnie
Formats disponibles
novatrice
SunitinibSutentMD
Pfizer
Présentation du patient 2
ÉverolimusAfinitorMD
Novartis
Coût pour un cycle ($)
chez AmerisourceBergen RGAM
Capsules 12,5 mg, 25 mg et 50 mg
50 mg DIE (42 jrs) : ≈ 7112 $
25 mg DIE (42 jrs) : ≈ 3575 $
Médicament d’exception
Comprimés de 10 mg
10 mg DIE (42 jrs) : ≈ 7860 $
Médicament d’exception
Comprimés de 2,5 mg et 5 mg
2,5-5 mg DIE (42 jrs) : ≈ 8320 $
Patient d’exception
PazopanibVotrientMD
GlaxoSmithKline
Comprimés 200 mg
800 mg DIE (42 jrs) : ≈ 6620 $
AxitinibInlytaMD
Pfizer
Comprimés de 1 mg et 5 mg
Prix non disponible*
LapatinibTykerbMD
GlaxoSmithKline
Comprimés 250 mg
CapécitabineXelodaMD
Hoffmann-La Roche
Comprimés 150 mg et 500 mg
Médicament d’exception
En évaluation par l’INESSS (février 2013)
1500 mg DIE (28 jrs) ≈ 3290 $
Médicament d’exception
1000 mg/m2 BID (21 jrs) : ≈ 629 $* Médicament d’exception
1250 mg/m2 BID (21 jrs) : ≈ 774 $*
* Coût calculé pour un patient avec une surface corporelle moyenne de 1,73 m2
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indiqué aucune différence quant à l’efficacité des
gargarismes contenant de la chlorhexidine ou de
la lidocaïne et des gargarismes de sel et de bicarbonate de sodium20. Pour traiter les stomatites
légères secondaires à la capécitabine, il est possible de revoir les mesures non pharmacologiques
et de débuter de l’ibuprofène ou de l’acétaminophène au besoin en l’absence de fièvre. Dans les
cas modérés à graves, le patient doit être adressé
au médecin pour réévaluation. Pour soulager le
patient, il est possible de suggérer un gargarisme
contenant des corticostéroïdes, des analgésiques
et des antifongiques10.
La capécitabine est éliminée par les reins. La
dose doit être diminuée à 75 % lorsque la clairance à la créatinine est abaissée entre 30 et
50 mL/min et son utilisation avec une clairance
inférieure à 30 mL/min n’est pas suggérée. La
capécitabine est remboursée par le RGAM.
Cependant, une demande pour médicament
d’exception doit être faite en vue d’une utilisation dans le cancer colorectal de stade III ou IV
ou dans le cancer du sein réfractaire à la chimiothérapie standard. Pour toute utilisation dans
d’autres cancers, une demande pour patient
d’exception doit être faite. Habituellement, la
capécitabine en monothérapie est servie par les
pharmacies communautaires. Lorsqu’elle est
utilisée en association avec de la chimiothérapie
intraveineuse, le centre hospitalier peut la fournir.
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Patient 2 (suite)
Reynald Paré est atteint d’un syndrome
palmo-plantaire de grade II secondaire à son
traitement de sunitinib. Après avoir consulté
le guide ONCible, vous lui suggérez d’appliquer des mesures non pharmacologiques,
d’utiliser une crème à base d’urée 20 % deux
fois par jour sur les parties calleuses, en plus
de prendre de l’acétaminophène 500 mg à
raison de deux comprimés toutes les six
heures. Vous transmettez votre opinion
pharmaceutique au médecin, lui suggérant
l’ajout d’un onguent de clobétasol 0,05 %
BID sur les mains. Vous demandez les chiffres
de tension du patient depuis le début du
traitement : ils se maintiennent entre 140 et
150/90. Le patient revoit son médecin dans
trois semaines.
Cancer du rein
Le cancer rénal représente 3 % de tous les cancers
au Canada1. L’incidence est plus élevée entre les
âges de 60 à 70 ans et ce cancer est deux fois plus
fréquent chez l’homme que la femme (ratio 2 : 1).
La majorité des patients sont asymptomatiques
lors du diagnostic, le cancer rénal étant généralement découvert par radiographie lors d’une
investigation pour d’autres maladies ou des
symptômes non spécifiques21. Près du tiers des
patients auront une maladie d’emblée métastatique, souvent accompagnée de symptômes com-
sence d’une douleur classe le syndrome en grade
II et demande d’interrompre la dose. La stomatite
est une inflammation de la muqueuse buccale
pouvant entraîner des ulcères. Cela peut provoquer une douleur dans la bouche et une difficulté
à mastiquer ou à avaler pouvant affecter la qualité
de vie des patients. À titre préventif, le patient doit
maintenir une bonne hygiène buccale (lavage des
dents avec une brosse en soie souple) et se gargariser avec une préparation de sel et de bicarbonate
de soude (1/2 cuillerée à thé de chaque ingrédient
dans 1 tasse d’eau tiède). Les essais cliniques n’ont
muns comme l’hématurie et une douleur aux
flancs. D’autres symptômes moins fréquents
peuvent survenir (anémie, fièvre, fatigue, hypercalcémie, perte de poids, etc.)22. Le cancer des cellules rénales est le plus commun des cancers
rénaux (90 %), loin devant les tumeurs de Wilms
et les cancers des cellules transitionnelles. Il peut
être classifié en plusieurs types histologiques : cellules claires (70-85 %), cellules chromophiles ou
papillaires (10-15 %), chromophobes (5 %) et non
classifiées (3-5 %)23. Pour le cancer du rein à cellules claires (CRCC), la survie à cinq ans se situe
autour de 10 %. Il est généralement réfractaire au
traitement de chimiothérapie en raison de la
surexpression de p-glycoprotéines qui expulse la
molécule thérapeutique hors de la cellule.
Le traitement du cancer rénal local ou localement avancé (stades I, II et III) est purement
chirurgical et consiste en une néphrectomie partielle ou complète selon la grosseur de la masse et
le nombre de reins touchés. Même si le risque de
récidive semble élevé (40 %), aucune chimiothérapie adjuvante n’est proposée dans ces cas. Ainsi,
seuls les cancers rénaux métastatiques (stade IV)
seront traités par la chimiothérapie. Par le passé,
peu d’options thérapeutiques hormis l’interleukine-2 (IL-2) et l’interféron-α (INF-α) pouvaient
être proposées. Ces traitements étaient très toxiques et peu utilisés. Ces dernières années, l’arrivée de nouveaux agents ciblant le facteur de croissance vasculaire endothéliale (VEFG) et le
« mammalian Target of Rapamycin » (mTOR) a
permis d’obtenir un meilleur pronostic. Cette
section passera en revue le sunitinib, l’évérolimus, le pazopanib et l’axitinib. Le rôle du sorafénib dans le CRCC a été traité brièvement dans la
première partie de cet article.
Sunitinib (SutentMD)
Le sunitinib, comme le sorafénib, est un inhibiteur oral des tyrosines kinases qui cible les voies
de signalisation multiples. En bloquant le récepteur du facteur de croissance d’origine plaquet-
III Effets indésirables communs et importants par médicament10,47
Nom de
HTA
Sx PP
N/V
D
Mucosites
Neutro
PLT
Anémie
Rash
Fatigue
Décoloration
la molécule
des cheveux
Sunitinib
Éverolimus+/++++ +++++++
Pazopanib++
+
+/++
++++++ ++
Axitinib
Lapatinib
++++++
++
++ + ++++ +
+++
++
+/++
+++++
Capécitabine++/+++ ++++ ++
++++++
+/++++++
++
+++++++ ++
+
+
+
++
Légende : + = 5-10 %; ++ = 11-25 %; +++ = 26-40 %; ++++ = 40 % et 60 %; +++++ 60 % et plus; HTA = Hypertension; Sx PP = Syndrome palmo-plantaire; N/V = Nausées et vomissements; D = Diarrhées;
Neutro = Neutropénie; PLT = Thrombocytopénie; HypoT4 = Hypothyroïdie; Toxicité rénale = Élévation de la créatinine; Toxicité hépatique = Élévation des enzymes AST et ALT ou de la bilirubine
24
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taire (PDGFR), les récepteurs de chacun des facteurs de croissance endothélial vasculaire
(VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3) et le c-kit, le
sunitinib diminue l’angiogenèse, la prolifération
cellulaire et la progression métastatique de certains cancers24. Cette molécule a prouvé une efficacité dans le traitement du cancer rénal métastatique et des tumeurs stromales gastro-intestinales
(GIST), ainsi que dans le cancer du pancréas à
tumeurs neuroendocrines métastatiques.
Dans le cancer rénal métastatique en première
intention, le sunitinib (50 mg DIE durant quatre
semaines puis arrêt de deux semaines) a démontré des bénéfices supérieurs à l’INF-α quant à la
survie sans progression, au taux de réponse et à
la qualité de vie25. Hormis pour la diarrhée, les
patients toléraient mieux le sunitinib. Dans une
mise à jour de cette étude, le sunitinib a augmenté la survie de 21,8 à 26,4 mois26. Ces résultats ont permis d’établir un nouveau schéma de
traitement de première intention dans le cancer
rénal métastatique. Parmi les autres utilisations
thérapeutiques, le sunitinib (50 mg DIE durant
quatre semaines puis arrêt de deux semaines)
s’est avéré supérieur au placebo dans le traitement des GIST chez les patients réfractaires ou
intolérants à l’imatinib27. Dans les tumeurs pancréatiques neuroendocrines métastatiques, le
sunitinib a été comparé au placebo avec une
posologie différente (37,5 mg DIE en continu)
jusqu’à une progression documentée ou l’apparition d’effets indésirables inacceptables. L’étude
a été interrompue prématurément puisque la
survie globale sans progression a doublé, passant de 5,5 à 11,4 mois avec le sunitinib28.
Les effets secondaires les plus fréquents du sunitinib sont l’hypertension, une coloration jaune de
la peau, une dépigmentation des cheveux, un syndrome palmo-plantaire, des éruptions cutanées,
des diarrhées ou de la constipation, de la fatigue et
des neutropénies24,25,27,28. Moins fréquemment,
l’hypothyroïdie, des problèmes cardiaques et un
déséquilibre électrolytique peuvent survenir. Sur
Alopécie
Hypo
Toxicité
Toxicité
T4
rénale
hépatique
+
+
+/++
+ ++/++
+/+++
++
le plan hématologique, les neutropénies ou
thrombocytopénies sévères peuvent survenir
pendant le traitement et ont tendance à se normaliser durant les deux semaines d’arrêt. Par son
action sur le VEGF, le sunitinib peut causer des
saignements (sang dans les selles ou les urines, saignements de nez). Avant toute intervention
chirurgicale à risque de saignements, il est recommandé d’arrêter temporairement le sunitinib au
moins une semaine avant. L’hypertension est liée
à l’effet inhibiteur du VEGF et survient généralement durant les trois à quatre semaines suivant
l’instauration du traitement. Tout comme pour
le sorafénib, le pharmacien doit encourager le
patient à suivre ses tensions artérielles à l’aide
d’un tensiomètre à domicile. En cas d’apparition
d’une hypertension légère à modérée, un traitement pharmacologique est préconisé. L’hypertension sévère (≥ 200 mm d’Hg) survient chez
4 % à 9 % des patients et nécessite l’arrêt du sunitinib avec une réévaluation médicale10. Une
légère baisse de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) a été observée chez 8 % à
12 % des patients. Bien qu’il n’y ait pas de consensus à l’heure actuelle, une échographie cardiaque transthoracique pourrait être entreprise à
l’instauration du traitement, puis répétée selon
l’avis médical. Lorsque la FEVG diminue de 20
points et se retrouve à moins de 50 %, on suggère
de suspendre temporairement la dose ou de la
diminuer. Le sunitinib peut prolonger les intervalles QT et PR29. Il faut donc recommander un
suivi avec des ECG chez les patients ayant des
antécédents cardiaques ou prenant plus de deux
autres médicaments jouant sur le QT ou le PR.
La prise en charge des diarrhées associées au
sunitinib passe par une hausse de l’apport liquidien; l’emploi du lopéramide dépend de la gravité des symptômes. Si le patient présente moins
de quatre selles molles par jour, le lopéramide
peut être pris de façon habituelle, soit deux comprimés immédiatement, puis un comprimé
après chaque selle liquide. Si le patient a de quatre
à six selles molles par jour ou de la diarrhée nocturne, la posologie devra être augmentée à un
comprimé toutes les deux heures durant la journée et à deux comprimés toutes les quatre heures
pendant la nuit (jusqu’à des selles normales pendant 12 heures). Lorsque la diarrhée ne peut être
maîtrisée après 24 heures, le patient doit être
adressé rapidement au médecin.
Au niveau cutané, l’apparition et les manifestations du syndrome palmo-plantaire sont différentes de celles provoquées par la capécitabine.
Sous sunitinib, les lésions ont tendance à être sensibles, localisées, avec contour rouge et accompagnées d’un épaississement de la peau10,30. Habituellement, la réaction apparaît au cours des deux
à quatre premières semaines du traitement et elle
est d’intensité faible à modérée. Cependant, environ 5 % des patients présentent une réaction
importante nuisant aux activités de la vie quotidienne. Les mesures préventives reposent essentiellement sur la réduction de l’exposition des
mains et des pieds à l’eau chaude et à la friction, et
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Le patient 2 (suite)
Malgré vos conseils et l’ajout de clobétasol, le
traitement de M. Paré a été diminué à 37,5 mg
au deuxième cycle. Il a souffert d’un syndrome palmo-plantaire de grade III nécessitant l’arrêt du traitement. Il revient avec une
ordonnance d’évérolimus 10 mg DIE. Il vous
demande s’il risque à nouveau d’avoir un syndrome palmo-plantaire et s’il doit continuer à
suivre sa tension. Que lui répondez-vous ?
sur l’emploi d’une crème hydratante quatre fois
par jour. La prise en charge du syndrome palmoplantaire, tirée du guide ONCible, est détaillée au
tableau IV 10. Un autre effet cutané possible, la
coloration jaune de la peau, peut s’expliquer par la
couleur jaune du médicament et semble être liée
à la dose24. Une dépigmentation des cheveux et de
la barbe peut apparaître après cinq à six semaines
et après deux à trois semaines respectivement. Le
changement de couleur de la peau ou des cheveux est généralement mineur et réversible deux
à trois semaines après la diminution du médicament ou dès son arrêt24. Chez certains patients, il
peut y avoir une alternance entre la décoloration
des cheveux (quatre semaines de traitement) et la
couleur normale (deux semaines d’arrêt) lors des
cycles de traitement. En outre, le sunitinib et ses
métabolites causent une coloration jaune de
l’urine lors de l’élimination. La fonction thyroïdienne (dosage de T4 et TSH) doit être mesurée
avant le début du traitement et avant chaque cycle
chez tous les patients en vue d’une intervention
de type pharmacologique s’il y a hypothyroïdie
ou hyperthyroïdie. Des désordres électrolytiques
mineurs (hypo/hyperkaliémie ou hypo/hypernatrémie) peuvent nécessiter une prise en charge.
Le sunitinib est métabolisé de façon importante au niveau du CYP3A4 et est sujet à plusieurs interactions. Lorsqu’utilisé avec un inhibiteur important du 3A4, le sunitinib doit être
réduit à 37,5 mg dans le GIST ou le cancer rénal
et à 25 mg dans les tumeurs neuroendocrines du
pancréas. Bien que cela soit rarement fait en clinique, on peut hausser la dose initiale du médicament selon la tolérance en présence d’un
inducteur important du CYP3A4. En cas d’effets
indésirables graves, il est également possible
d’ajuster la dose à la baisse (voir I ). Chez les
patients avec une insuffisance rénale ou une
insuffisance hépatique légère ou modérée
(Child-Pugh A ou B), aucun ajustement initial
de la dose n’est recommandé. Le sunitinib est
remboursé par le RGAM en tant que médicament d’exception pour le cancer rénal métastatique en première intention, pour le GIST en
deuxième intention en cas d’intolérance ou de
résistance à l’imatinib, et en première intention
pour le cancer pancréatique neuroendocrine
métastatique. Les demandes sont valides pour
une durée maximale de six mois.
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25
autres ITK. Cependant, aucune étude comparative n’a été publiée à ce jour.
Comme pour le sunitinib, les effets indésirables
les plus communs sont les nausées, les diarrhées,
la décoloration des cheveux, l’hypertension, la
hausse des enzymes hépatiques et l’allongement
du QT10,22. La majorité des effets indésirables du
pazopanib peuvent être pris en charge de la
même façon que le sunitinib. Les toxicités hépatiques surviennent en début de traitement et semblent être un peu plus élevées avec le pazopanib.
Par conséquent, le bilan hépatique doit être réalisé chaque mois durant les quatre premiers mois,
puis périodiquement. Comparativement au
sunitinib, le pazopanib semble avoir une incidence plus faible d’éruptions cutanées et de
syndrome palmo-plantaire, ce qui en fait une
solution de rechange en cas d’intolérance. Le
médicament doit être avalé en entier à jeun
(une heure avant ou deux heures après un repas),
car les concentrations peuvent doubler suivant
un repas ou si le médicament est coupé, écrasé ou
croqué33. Le pazopanib est sujet aux interactions
par son métabolisme au niveau du CYP3A4 et, à
un degré plus faible, des CYP1A2 et CYP2C8. En
présence d’un inhibiteur du CYP3A4, une dose
400 mg DIE doit être débutée. Aucun ajustement
n’est nécessaire en insuffisance rénale. Lorsque la
bilirubine est augmentée (de 1,5 à 3 fois la limite
supérieure à la normale), la dose de pazopanib
doit être ajustée à 200 mg DIE.
Le pazopanib est remboursé par le RGAM dans
le cas du cancer rénal métastatique tant en première intention de traitement que chez les patients
ayant déjà été traités par une cytokine. Une soumission à l’Institut national d’excellence en santé
et en services sociaux (INESSS) est en cours pour
le remboursement dans le traitement du sarcome
les pages
bleues
Patient 2 (conclusion)
L’évérolimus est un bon choix en deuxième
intention dans le cancer rénal métastatique à
la suite d’un échec du sunitinib puisqu’il ne
cause pas de syndrome palmo-plantaire et
n’augmente pas la tension artérielle.
Pazopanib (VotrientMD)
Cet inhibiteur oral multiple des tyrosines kinases
de deuxième génération cible le récepteur VEGF
(VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), le récepteur
PDGF et le c-kit, ce qui a pour effet de diminuer
l’angiogenèse et la prolifération cellulaire22,31. Il a
démontré une efficacité dans le cancer rénal
métastatique et le sarcome des tissus mous.
Le pazopanib à la dose de 800 mg DIE a
démontré un impact sur la survie sans progression et la qualité de vie chez les patients atteints
d’un cancer rénal métastatique, en comparaison
au placebo en première intention de traitement32. Il a augmenté significativement la survie
sans progression de 4,2 à 9,2 mois, sans impact
sur la qualité de vie. Plusieurs patients ont obtenu
une réponse partielle intéressante (30 %), ce qui
pourrait avantager le pazopanib par rapport aux
des tissus mous de stade avancé ou métastatique.
La réponse était attendue pour février 2013.
Axitinib (InlytaMD)
L’axitinib est un inhibiteur oral des tyrosines
kinases de deuxième génération plus sélectif,
ciblant principalement les récepteurs VEGF
(VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3) et, plus faiblement, le PDGFR-β et le c-kit. Contrairement aux
ITK de première génération, l’axitinib inhibe fortement le VEGF et a très peu d’effets sur les autres
récepteurs. Cette sélectivité pourrait se traduire
théoriquement par une plus grande activité et une
diminution de certains effets indésirables34,35.
Dans le cancer du rein métastatique, l’axitinib
5 mg BID a été comparé au sorafénib 400 mg
BID chez les patients réfractaires à une première
thérapie par sunitinib ou cytokines. L’axitinib a
démontré des bénéfices quant à la survie sans
progression et au taux de réponse partielle36.
Ainsi, en deuxième intention, il pourrait y avoir
un avantage à réutiliser un ITK ciblant le récepteur VEGF, et ce, malgré une progression. Bien
que d’autres études soient nécessaires, cela suggère qu’il n’y aurait que peu ou pas de résistance
croisée entre les autres inhibiteurs des récepteurs
VEGF et l’axitinib36.
Les effets indésirables les plus communs sont les
diarrhées, l’hypertension et la fatigue. L’incidence
de l’hypertension semble particulièrement plus
élevée avec l’axitinib étant donné l’inhibition plus
forte du VEGF. La prise en charge est la même que
pour le sunitinib, telle que vue plus tôt. Tout
comme le pazopanib, l’axitinib semble avoir une
incidence plus faible d’éruptions cutanées et de
syndrome palmo-plantaire. Il s’agit d’une option
de traitement en cas d’intolérance au sunitinib.
L’axitinib n’est pas affecté par la nourriture et peut
IV Prise en charge du syndrome palmo-plantaire secondaire à la chimiothérapie10,30
Grade I (intensité légère)
Affectations des AVQ Aucune
Grade II (intensité modérée)
Grade III-IV (intensité grave)
Partielle
Majorité
Conseils
n Appliquer des compresses d’eau fraîche
n Maintenir les conseils précédents
n Maintenir les conseils précédents
n Hydrater 2 à 4 fois par jour la peau n Ajouter un corticostéroïde
n Traiter les lésions épaisses et sensibles
des paumes et de la plante du pied topique (p. ex., un onguent de après un épisode d’éruption cutanée
(prévenir les crevasses ou les déchirures) clobétasol 0,05 %) accompagné ou non de cloques avec
n Utiliser une crème contenant n Suggérer un onguent topique une crème à base d’urée à 40 %,
20 % d’urée ou 6 % d’acide salicylique de lidocaïne 2 % ou un AINS une crème au tazarotène à 0,1 %
sur les parties calleuses administré par voie orale, ou une crème contenant 5 %
n Prendre un bain de pieds au sulfate de la codéine ou de la de fluorouracile
de magnésium pour adoucir les cals prégabaline pour soulager
et réduire la douleur ressentie la douleur
lorsqu’une pression est exercée
n Prendre des analgésiques oraux
Réévaluation n Réduire la dose si aggravation n Diminuer la dose si les symptômes
n Une autre modification de la dose
de la dose des symptômes après 2 semaines s’aggravent après 2 semaines est requise
de prise en charge
n Une interruption du traitement n Si les symptômes s’aggravent après
peut être nécessaire 2 semaines, une interruption du
traitement est nécessaire
26
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être pris à jeun ou avec un repas. Il est métabolisé
par le CYP3A4 et, à un moindre degré, par le
CYP1A2 et CYP2C19, avant de subir une glucuronidation via l’uridine- glucuronosyltransférase
(UGT) 1A1. En présence d’un inhibiteur du 3A4,
les concentrations plasmatiques de l’axitinib peuvent doubler. On suggère de diminuer l’axitinib à
2 ou 3 mg et de réévaluer la dose selon les effets
indésirables. Aucune conduite particulière n’est
suggérée lors d’une prise avec un inducteur du
CYP3A4. L’axitinib pourrait inhiber le CYP1A2;
la prudence est donc de mise quand il est associé
avec les substrats de ce cytochrome. Chez les
patients avec une insuffisance hépatique, la dose
doit être diminuée lorsque la maladie est modérée (Child-Pugh B) et est à éviter en présence de
maladie grave (Child-Pugh C). En insuffisance
rénale, aucun ajustement n’est nécessaire.
L’axitinib a reçu un avis de conformité de Santé
Canada en juillet 2012. Une soumission à
l’INESSS est en cours pour son remboursement
dans le traitement du cancer rénal métastatique
après l’échec du sunitinib ou d’un ITK. Ici aussi,
la réponse était attendue pour février 2013.
Éverolimus (AfinitorMD)
La compréhension des phénomènes physiopathologiques a permis de déterminer le rôle critique joué par le « mammalian Target of Rapamycin » (mTOR) au niveau de la cellule cancéreuse.
Selon les signaux externes envoyés (cytokines,
hormones, facteurs de croissance) ou les facteurs
de stress mesurés autour de la cellule (pH,
hypoxie, etc.), le mTOR module plusieurs processus qui régularisent l’environnement cellulaire,
notamment en jouant sur le glucose, les acides
aminés et l’énergie37. La cellule cancéreuse envoie
une série de signaux exagérés au mTOR, qui favorise ainsi la croissance cellulaire. La rapamycine,
un macrolide antibiotique découvert en 1975,
possède des propriétés uniquement immunosuppressives et a été utilisée dans la transplantation d’organes. L’évérolimus est un analogue de la
rapamycine modifiée pour obtenir des caractéristiques pharmacologiques antitumorales et
antiangiogéniques différentes38. En ciblant le
mTOR, l’évérolimus permet de stopper la réplication cellulaire et d’empêcher la réplication de
l’ARN dans plusieurs cancers, notamment dans
le cancer rénal métastatique, les tumeurs neuroendocrines du pancréas et le cancer du sein.
L’évérolimus 10 mg DIE a été comparé au placebo dans le cancer rénal métastatique réfractaire
au sunitinib ou au sorafénib. L’évérolimus a
démontré des bénéfices pour stabiliser la maladie,
sans impact significatif sur la survie globale39. Ce
critère est difficile à évaluer car, pour des raisons
éthiques, la majorité des patients de l’étude ayant
progressé sous placebo ont pu avoir accès à l’évérolimus. Dans les tumeurs neuroendocrines du
pancréas non résécables, localement avancées ou
métastatiques, l’évérolimus 10 mg DIE a grandement accru la survie sans progression de 4,6 à
11 mois40. Tout comme dans l’étude avec le sunitinib, le traitement de soutien avec les analogues
de la somatostatine était permis tout au long de
l’étude (environ 40 % des patients). Dans le cancer
du sein, plusieurs études font référence à l’activation de la voie de signalisation intracellulaire de
mTOR comme mécanisme de résistance à la thérapie antiœstrogène. Dans le cancer du sein
métastatique réfractaire à un traitement antiœstrogénique, l’évérolimus a démontré une activité
antitumorale lorsqu’utilisé en association avec le
létrozole, le tamoxifène et l’exémestane41-43.
Cependant, les données ne sont pas assez mûres
pour quantifier un impact sur la survie globale.
Les effets indésirables les plus fréquents de
l’évérolimus incluent l’anémie, les stomatites, les
éruptions cutanés, l’œdème périphérique, la fatigue et les diarrhées. La gestion des stomatites et
des diarrhées est semblable à celle des autres traitements oncologiques vus plus tôt10. Les inhibiteurs de mTOR peuvent modifier le métabolisme
des lipides et du glucose, expliquant l’élévation
des triglycérides et du cholestérol, ainsi que les
hyperglycémies pouvant survenir pendant le
traitement. Le suivi des laboratoires devrait se
faire tous les mois (formules sanguines complètes
et électrolytes, créatinine) et tous les trois mois
(bilan lipidique). Si une hausse du cholestérol, des
triglycérides ou des glycémies est notée, il est
recommandé d’adopter des mesures non pharmacologiques si possible (régime alimentaire,
exercice) et d’instaurer un traitement hypolipémiant (statines, fibrates, etc.) ou hypoglycémiant,
selon le cas. Malgré un traitement pharmacologique optimal, si le bilan lipidique ou glycémique
demeure très perturbé, on peut diminuer la dose
d’évérolimus à 5 mg DIE ou suspendre temporairement jusqu’à résolution des symptômes. Les
pneumonites non infectieuses ont été observées
avec l’évérolimus et les autres dérivés de la rapamycine, et elles semblent liées au mécanisme
d’action. Les pneumonites se présentent avec des
signes et des symptômes respiratoires non spécifiques (toux, dyspnée, hypoxie) pour lesquels
aucune cause infectieuse ou oncologique ne semble être identifiée. Si un diagnostic de pneumonite non infectieuse est émis, il faut soit cesser le
traitement, soit diminuer la dose en ajoutant une
corticothérapie per os. Enfin, l’incidence de l’hypertension et du syndrome palmo-plantaire est
relativement très faible, comparativement au
sunitinib, ce qui fait de l’évérolimus une bonne
option de rechange en cas d’intolérance.
L’évérolimus doit être pris une fois par jour avec
ou sans nourriture jusqu’à la progression de la
maladie ou l’apparition de toxicités inacceptables. En insuffisance rénale, il ne nécessite aucun
ajustement. Si le patient présente une insuffisance
hépatique modérée ou avancée (Child Pugh
B-C), la dose initiale doit être baissée à 5 mg DIE.
Tout comme le sunitinib, l’évérolimus est métabolisé au CYP3A4 et est sujet à plusieurs interactions. Il est toutefois conseillé de l’éviter en présence d’un inhibiteur puissant (kétoconazole,
ritonavir, etc.) puisque les concentrations sanguines peuvent augmenter jusqu’à 15 fois. En présence d’un inhibiteur modéré du CYP3A4 (dilwww.ProfessionSante.ca
Suivi et surveillance
de la thérapie
n Vérifier la posologie du traitement
selon l’indication
n Vérifier la présence d’interactions
dans le dossier pharmacologique
n Documenter l’adhésion au traitement
à chaque cycle ou mois
n Documenter l’efficacité lors
de la discussion avec le patient
n Assurer le suivi et la prise en charge
des effets indésirables les plus fréquents
tiazem, fluconazole, etc.), on peut l’introduire à
raison de 2,5 mg, avec un suivi serré des toxicités.
En présence d’un inducteur du CYP3A4, il est
suggéré d’instaurer le traitement à 10 mg, puis
d’augmenter par paliers de 5 mg selon la tolérance (jusqu’à 20 mg maximum).
Parmi les indications de remboursement à la
RGAM, l’évérolimus est couvert pour le cancer
rénal métastatique en deuxième intention, après
un échec ou une intolérance aux inhibiteurs du
VEFG. Pour le cancer du sein métastatique
réfractaire à la thérapie antiœstrogène, il faut
faire une demande pour patient d’exception. En
novembre dernier, l’INESSS a accepté le remboursement de l’évérolimus pour les tumeurs
pancréatiques neuroendocrines métastatiques.
Nouveaux traitements à venir
Plusieurs molécules de chimiothérapie per os
sont présentement en étude de phase II et III
dans une variété de cancers. Ces dernières
années, la Food and Drug Administration a
approuvé certains médicaments pour la commercialisation aux États-Unis. La soumission de
ces produits à Santé Canada est soit en cours, soit
acceptée depuis peu. Ces médicaments pourront être ajoutés à notre arsenal thérapeutique.
Commercialisé au Canada depuis mai 2012, le
crizotinib (XalkoriMD, Pfizer) est un inhibiteur
ciblant la kinase du lymphome anaplasique
(ALK) qui empêche l’expression de protéines de
fusion (ALK et EML4) engendrée par l’activation
des gènes oncogènes. La présence d’une mutation
ALK permet à la cellule cancéreuse de disposer
d’une voie de signalisation supplémentaire pour
proliférer. Cette mutation est présente chez environ 4 % des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules. Les données actuelles
sont basées sur deux études démontrant un taux
de réponse très élevé. À l’heure actuelle, aucune
donnée n’a été rapportée par rapport à la survie.
Le regorafénib (Stivarga MD, Bayer) un inhibiteur des tyrosines kinases ciblant les récepteurs VEGF (VEGFR-2, VEGFR-3), le RET,
Kit, PDGFR et Raf, entraîne une inhibition de
l’angiogenèse et de la prolifération des cellules
tumorales. Le regorafénib a été étudié dans le
cancer colorectal ayant déjà fait l’objet d’un
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stade IIIB/IV après un échec de l’erlotinib ou du
gefinitib, l’afatinib a permis d’obtenir des taux de
réponse supérieurs au placebo44.
les pages
bleues
Conclusion
La citation « Les médicaments ne fonctionnent
pas chez les patients qui ne les prennent pas » du
Dr C. Everett Koop est vraie pour tous les médicaments de toutes les classes pharmacologiques.
Les agents oncologiques sont parmi les médicaments les plus susceptibles d’être cessés par le
patient en raison de l’incidence élevée des effets
indésirables possibles et des difficultés à respecter
un horaire parfois complexe45. Une mauvaise
observance peut affecter l’alliance thérapeutique,
susciter un certain scepticisme chez le professionnel de la santé et le patient, induire une résistance, aggraver la maladie et hausser les coûts des
soins de santé46. Une activité antitumorale nécessite une dose optimale individualisée pour chaque patient. Afin d’améliorer l’adhésion au traitement dans un cadre ambulatoire, le pharmacien
traitement à base de 5-FU, d’irinotécan, d’oxaliplatine et d’un agent antivasculaire ciblant le
VEGF (p.ex., lebevacizumab) avec un statut
KRAS non muté. Dans une étude de phase III,
lorsque comparé au placebo, le regorafénib
(160 mg DIE, 21 jours sur 28) a permis d’augmenter la survie d’environ un mois chez des
patients ayant subi en moyenne trois intentions de traitement.
L’afatinib (Tomtovok MD, Boehringer Ingelheim) est un inhibiteur irréversible des tyrosines
kinases ciblant à la fois le HER-2 et l’EGFR étudié dans plusieurs cancers. Chez les patients
atteints d’un adénocarcinome pulmonaire de
FC
doit informer le patient sur la façon de prendre le
médicament, mais aussi sur la reconnaissance et
la gravité des effets indésirables possibles. Dans
certains cas, pour guérir, les patients peuvent
choisir de poursuivre la prise des agents oncologiques malgré des toxicités importantes. Le pharmacien doit rester à l’affût des problèmes potentiels et adresser le patient à son médecin pour une
réévaluation lorsque nécessaire.
Ces deux articles visaient à rendre les pharmaciens communautaires plus à l’aise en matière de
validation, de conseils et de suivi des effets indésirables liés à la chimiothérapie et aux thérapies
ciblées orales dans le traitement des tumeurs solides. La hausse de l’incidence du cancer en raison
de la population vieillissante et l’arrivée de nouveaux agents feront en sorte que le pharmacien
sera de plus en plus exposé à la chimiothérapie
per os. Il est donc nécessaire pour lui de rester
vigilant afin de mieux encadrer le patient. ■
Voir les références à la page 47
Questions de
Répondez en ligne sur www.professionsante.ca,
section Ma FC en ligne; rechercher Québec Pharmacie, février-mars 2013.
Date limite : 3 mars 2014. Donne 4 UFC.
4. Laquelle des affirmations suivantes est fausse ?
A La majorité des patients atteints d’un cancer rénal ont une maladie
d’emblée métastatique lors du diagnostic.
B L’incidence du cancer rénal est plus élevée chez les 60-70 ans et touche
deux fois plus les hommes que les femmes.
C Parmi les facteurs de risque du cancer du côlon, on trouve l’âge (≥ 65 ans),
l’histoire familiale, les polypes et les maladies inflammatoires de l’intestin.
D Les cancers du sein exprimant de façon importante le facteur de
croissance HER2 sont plus agressifs et ont un moins bon pronostic.
E Dans le cancer du sein, la présence de récepteurs œstrogéniques
permet d’introduire un inhibiteur de l’aromatase afin de diminuer
le risque de récurrence.
5. Lequel de ces agents oncologiques ne cible pas le récepteur
du facteur de croissance endothélial vasculaire ?
A Sunitinib (Sutent)
D Pazopanib (Votrient)
B Sorafénib (Nexavar)
E Axitinib (Inlyta)
C Éverolimus (Afinitor)
6. Concernant les effets indésirables des agents oncologiques
utilisés dans le traitement du cancer du rein métastatique,
laquelle des affirmations suivantes est fausse ?
A La coloration jaune de la peau et de l’urine est un effet secondaire
typique du sunitinib à cause de la coloration jaune du comprimé.
B L’hypertension est un effet secondaire plus fréquent avec l’axitinib
qu’avec les autres inhibiteurs des récepteurs des ITK en raison de son
inhibition plus forte du VEGF.
C L’élévation des triglycérides, du cholestérol et des glycémies peut
survenir pendant le traitement par l’évérolimus.
D Lors de diarrhées importantes avec le sunitinib (4-6 selles molles par
jour), le lopéramide doit être pris de façon habituelle, soit 2 comprimés
immédiatement puis 1 comprimé après chaque selle liquide.
E Chez les patients ne pouvant tolérer le sunitinib ou le sorafénib en raison
des éruptions cutanées ou d’un syndrome palmo-plantaire, le pazopanib
est une option intéressante.
28
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7. À propos du lapatinib utilisé dans le traitement du cancer
du sein, laquelle des affirmations suivantes est vraie ?
A Le lapatinib cause moins de cardiotoxicité que le trastuzumab.
B Le lapatinib est un inhibiteur des tyrosines kinases oral double ciblant le
récepteur de croissance épithélial EGFR1 (HER1) et le récepteur HER2, et
il est plus efficace que le trastuzumab.
C Le lapatinib ne peut être utilisé pour contrecarrer la résistance
potentielle au trastuzumab, car il se lie au même endroit sur le récepteur
HER2.
D Les diarrhées, le syndrome palmo-plantaire, l’augmentation de la
bilirubine et des enzymes AST/ALT sont les effets indésirables les plus
fréquents du lapatinib.
E En présence d’inhibiteurs du 3A4, le lapatinib devrait être diminué
d’emblée à 750 mg DIE.
8. Laquelle des affirmations suivantes est fausse
concernant la capécitabine ?
A La capécitabine est un promédicament qui, après son absorption,
est converti en 5-FU par trois réactions enzymatiques séquentielles.
B Pour une utilisation en monothérapie, avec la radiothérapie ou
l’oxaliplatine, la dose de départ devrait toujours être d’au moins
1000 mg/m2 BID.
C La capécitabine présente un profil de toxicité différent du 5-FU et a
tendance à causer surtout un syndrome palmo-plantaire, des diarrhées
et des stomatites.
D L’utilisation de la capécitabine devrait être évitée lorsque la clairance
à la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
E Son avantage est de mimer une perfusion continue de 5-FU afin d’éviter
l’installation d’une voie centrale et l’utilisation d’une pompe à perfusion.
www.ProfessionSante.ca

lansoprazole a été réduite de 17 % et la valeur Cmax a été réduite de 21 %. Dans une étude semblable,
lorsqu’une dose de 30 mg de lansoprazole a été administrée conjointement à 2 grammes
de sucralfate, les valeurs de l’ASC et de la Cmax du lansoprazole ont été respectivement réduites
de 32 % et de 55 %. Lorsque la dose de lansoprazole a été administrée 30 minutes avant la dose
de sucralfate, la valeur de la Cmax a été réduite de seulement 28 % et aucune différence statistiquement
significative n’a été observée concernant la valeur de l’ASC du lansoprazole. Par conséquent,
le lansoprazole doit être administré au moins 30 minutes avant le sucralfate. Il est probable que
des résultats semblables seraient obtenus avec le DEXILANT.
Théophylline
Même si une étude sur l’utilisation concomitante de théophylline et de dexlansoprazole n’a révélé
aucune modification de la pharmacocinétique ou de la pharmacodynamique de la théophylline,
les patients prenant simultanément les deux médicaments devraient surveiller leur concentration
de théophylline.
Tacrolimus
L’administration concomitante du dexlansoprazole et du tacrolimus peut faire augmenter les taux
de tacrolimus dans le sang total, particulièrement chez des patients transplantés qui métabolisent
peu ou moyennement le CYP2C19.
Clopidogrel
L’administration concomitante du dexlansoprazole et du clopidogrel chez des sujets sains n’a
entraîné aucun effet important sur le plan clinique en ce qui a trait à l’exposition au métabolite
actif du clopidogrel ou à l’activité inhibitrice des plaquettes du clopidogrel (voir PHARMACOLOGIE
DÉTAILLÉE). Aucun ajustement posologique du clopidogrel n’est nécessaire lorsque le produit
est administré en concomitance avec la dose approuvée de DEXILANT.
Interactions médicament-aliments
Le DEXILANT peut être pris sans égard à la nourriture ou l’heure d’administration (voir MODE
D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Interactions médicament-médicament à base de plantes médicinales
Les interactions avec des médicaments à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.
Interactions médicament-essai en laboratoire
Les interactions avec des tests de laboratoire n’ont pas été établies.
POPULATIONS SPÉCIALES ET AFFECTIONS
Enfants :
La pharmacocinétique du dexlansoprazole chez les patients de moins de 18 ans n’a pas été étudiée.
Personnes âgées :
Lors d’une étude réalisée chez 12 hommes et 12 femmes en bonne santé ayant reçu une seule
dose orale de 60 mg de DEXILANT, la demi-vie d’élimination terminale du dexlansoprazole était
statistiquement beaucoup plus longue chez les personnes âgées que chez des sujets plus jeunes
(respectivement 2,23 heures et 1,5 heure). De plus, le dexlansoprazole a entraîné une exposition
systémique (ASC) plus élevée chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes
(34,5 % plus élevée). Ces différences n’étaient pas cliniquement significatives. Il a donc été établi
qu’aucune adaptation posologique n’était nécessaire chez les patients d’âge gériatrique
(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et DOSAGE ET ADMINISTRATION).
Différences entre sexes :
Lors d’une étude réalisée chez 12 hommes et 12 femmes en bonne santé ayant reçu une seule
dose orale de 60 mg de DEXILANT, les femmes ont affiché une exposition systémique (ASC) plus
élevée que les hommes (42,8 % plus élevée). Il a été établi qu’aucune adaptation de la dose n’était
nécessaire en fonction du sexe des patients.
Insuffisance hépatique :
Lors d’une étude chez 12 patients souffrant d’une insuffisance hépatique modérée et ayant reçu
une seule dose orale de 60 mg de DEXILANT, l’exposition plasmatique (ASC) du dexlansoprazole
lié et non lié a été près de deux fois supérieure dans le groupe avec insuffisance hépatique
comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Cette différence d’exposition
n’était pas due à une différence de liaison des protéines au sein des deux groupes. Aucune
adaptation posologique du DEXILANT n’est nécessaire chez les patients ayant une légère
insuffisance hépatique (classe A sur l’échelle de Child-Pugh). Une dose de 30 mg de DEXILANT
devrait être envisagée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B sur
l’échelle de Child-Pugh). Aucune étude n’a été réalisée chez des patients ayant une insuffisance
hépatique sévère (classe C sur l’échelle de Child-Pugh) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Insuffisance rénale :
Le dexlansoprazole est métabolisé dans une large mesure dans le foie en métabolites inactifs et
aucune substance parente n’est retrouvée dans l’urine après une dose orale de dexlansoprazole.
Par conséquent, la pharmacocinétique du dexlansoprazole ne devrait pas être modifiée chez les
patients souffrant d’insuffisance rénale, mais aucune étude n’a été effectuée chez des patients
souffrant d’insuffisance rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
Conserver à une température ambiante (15 ºC à 30 ºC).
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Aucune
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disponible sur demande ou en ligne.
Mai 2012
DEXILANT et Dual Delayed Release sont des marques
de commerce de Takeda Pharmaceuticals U.S.A, Inc.
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Références : 1. Chappell H, et coll. Statistiques canadiennes sur le cancer 2012. Dans :
Gouvernement du Canada; 2012. 2. Maughan KL, Lutterbie MA, Ham PS. Treatment of
breast cancer. Am Fam Physician 2010; 81: 1339-46. 3. Rana P, Sridhar SS. Efficacy and
tolerability of lapatinib in the management of breast cancer. Breast Cancer (Auckl) 2012; 6: 67-77.
4. Valachis A, Nearchou A, Lind P, Mauri D. Lapatinib, trastuzumab or the combination added to
preoperative chemotherapy for breast cancer: A meta-analysis of randomized evidence. Breast
Cancer Res Treat 2012; 135: 655-62. 5. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et coll. Lapatinib plus
capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006; 355: 2733-43.
6. Johnston S, Pippen Jr. J, Pivot X, et coll. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and
placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast
cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 5538-46. 7. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et coll. Overall
survival benefit with lapatinib in combination with trastuzumab for patients with human epidermal
growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: final results from the EGF104900 study. J
Clin Oncol 2012; 30: 2585-92. 8. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et coll. Randomized study of
lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumabrefractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 1124-30. 9. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann
H, et coll. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): A
randomised, open-label, multicentre, phase III trial. Lancet 2012; 379: 633-40. 10. Surprenant L,
Frennette S, Guay MP. ONCible : Effets indésirables fréquents des traitements ciblés.
Dans : Groupe d’étude en oncologie du Québec 2012. 11. Hirsch BR, Zafar SY. Capecitabine in
the management of colorectal cancer. Cancer Manag Res 2011; 3: 79-89. 12. Mikhail SE, Sun JF,
Marshall JL. Safety of capecitabine: A review. Expert Opin Drug Saf 2010; 9: 831-41.
13. Miwa M, Ura M, Nishida M, et coll. Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate,
capecitabine, which generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in
human liver and cancer tissue. Eur J Cancer 1998; 34: 1274-81. 14. Walko CM, Lindley C. Capecitabine:
A review. Clin Ther 2005; 27: 23-44. 15. Ling W, Fan J, Ma Y, Wang H. Capecitabine-based chemotherapy
for metastatic colorectal cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2011; 137: 927-38. 16. Groupe d’étude en
oncologie du Québec. 30 août 2012. www.geoq.com 17. Network NCC. Guidelines in oncology:
Colon cancer. 2011. 18. Ajani J. Review of capecitabine as oral treatment of gastric, gastroesophageal,
and esophageal cancers. Cancer 2006; 107: 221-31. 19. Stockler MR, Harvey VJ, Francis PA, et coll.
Capecitabine versus classical cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as first-line
chemotherapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 4498-504. 20. Rubenstein EB,
Peterson DE, Schubert M, et coll. Clinical practice guidelines for the prevention and
treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis. Cancer 2004;
100: 2026-46. 21. Najjar YG, Rini BI. Novel agents in renal carcinoma: A reality check. Ther Adv Med
Oncol 2012; 4: 183-94. 22. Pick AM, Nystrom KK. Pazopanib for the treatment of metastatic renal cell
carcinoma. Clin Ther 2012; 34: 511-20. 23. Amato R. Everolimus for the treatment of advanced renal
cell carcinoma. Expert Opin Pharmacother 2011; 12: 1143-55. 24. Faivre S, Delbaldo C, Vera K, et coll.
Safety, pharmacokinetic, and antitumor activity of SU11248, a novel oral multitarget tyrosine kinase
inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 25-35. 25. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et
coll. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115-24.
26. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et coll. Overall survival and updated results for sunitinib
compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27:
3584-90. 27. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et coll. Efficacy and safety of sunitinib in
patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: A randomised
controlled trial. Lancet 2006; 368: 1329-38. 28. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et coll. Sunitinib malate
for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011; 364: 501-13.
29. Monographie de produit du Sutent (Sunitinib). Dans: Kirkland (Qc): Pfizer Canada inc.; 2012.
30. Lacouture ME, Wu S, Robert C, et coll. Evolving strategies for the management of hand-foot skin
reaction associated with the multitargeted kinase inhibitors sorafenib and sunitinib. Oncologist 2008;
13: 1001-11. 31. Al-Marrawi MY, Rini B. Pazopanib for the treatment of renal cancer. Expert Opin
Pharmacother 2011; 12: 1171-89. 32. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et coll. Pazopanib in locally
advanced or metastatic renal cell carcinoma: Results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;
28: 1061-8. 33. Heath EI, Chiorean EG, Sweeney CJ, et coll. A phase I study of the pharmacokinetic and
safety profiles of oral pazopanib with a high-fat or low-fat meal in patients with advanced solid
tumors. Clin Pharmacol Ther 2010; 88: 818-23. 34. Van Geel RM, Beijnen JH, Schellens JH. Clinical
pharmacology: Concise drug review: Pazopanib and axitinib. Oncologist 2012. 35. Grunwald V,
Merseburger AS. Axitinib for the treatment of patients with advanced metastatic renal cell carcinoma
(mRCC) after failure of prior systemic treatment. Onco Targets Ther 2012; 5: 111-7. 36. Rini BI, Escudier
B, Tomczak P, et coll. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell
carcinoma (AXIS): A randomised phase III trial. Lancet 2011; 378: 1931-9. 37. Agarwala SS, Case S.
Everolimus (RAD001) in the treatment of advanced renal cell carcinoma: A review. Oncologist 2010;
15: 236-45. 38. Garnock-Jones KP, Keating GM. Everolimus: In advanced renal cell carcinoma. Drugs
2009; 69: 2115-24. 39. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et coll. Efficacy of everolimus in advanced
renal cell carcinoma: A double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372:
449-56. 40. Yao JC, Shah MH, Ito T, et coll. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine
tumors. N Engl J Med 2011; 364: 514-23. 41. Baselga J, Campone M, Piccart M, et coll. Everolimus in
postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012; 366: 520-9.
42. Bachelot T, Bourgier C, Cropet C, et coll. Randomized phase II trial of everolimus in combination
with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor
receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: A GINECO
study. J Clin Oncol 2012; 30: 2718-24. 43. Baselga J, Semiglazov V, van Dam P, et coll. Phase II
randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole
in patients with estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 2630-7. 44. Miller VA,
Hirsh V, Cadranel J, et coll. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-smallcell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy
(LUX-Lung 1): a phase IIb/III randomised trial. Lancet Oncol 2012; 13: 528-38. 45. Boers-Doets CB,
Epstein JB, Raber-Durlacher JE, et coll. Oral adverse events associated with tyrosine kinase and
mammalian target of rapamycin inhibitors in renal cell carcinoma: A structured literature review.
Oncologist 2012; 17: 135-44. 46. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J
Med 2005; 353: 487-97. 47. Sonpavde G, Choueiri TK, Escudier B, et coll. Sequencing of agents for
metastatic renal cell carcinoma: Can we customize therapy? Eur Urol 2012; 61: 307-16. 48. British
Columbia Cancer Agency 2012. (Consulté le 12 août 2012.) www.bccancer.bc.ca
www.ProfessionSante.ca
|
Février – mars 2013
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