Cours 2
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Maladies génétiques et hérédité Anomalies chromosomiques: anomalies • de nombre • de structure Maladies ‘monogéniques’ Maladies multifactorielles Génotype : constitution génétique d’un individu Phénotype : caractère observable de la constitution du génome d’un individu. Expression du génotype Locus : position de séquences d’ADN sur un chromosome Allèles : versions alternatives de l’ADN en un locus Homozygote : individu porteur d’allèles identiques à un locus donné (A/A) Hétérozygote : individu porteur d’allèles différents à un locus donné (A/a) Les maladies génétiques monogéniques Localisation du gène L’effet de la mutation Autosome Récessif Chromosome X Dominant ADNmt Hérédité autosomique dominante Polykystose rénale autosomique dominante Neurofibromatose de type 1 Nanisme achondroplasique Syndrome de Marfan • Sujets atteints hétérozygotes • Risque de transmission d’un parent atteint: ½ • Risque indépendant du sexe A A A AA AA a Aa Aa ? Pénétrance incomplète Aa Aa Aa Aa Aa Aa Aa Aa Aa Pénétrance = probabilité pour un sujet Aa de développer la maladie Pénétrance Maladie dominante: La pénétrance est complète: p=1 Dans tous les cas l’individu porteur du génotype A/a est malade. La pénétrance est incomplète: p=0,8 Dans 80% des cas l’individu porteur du génotype A/a est malade. Dans 20% des cas l’individu porteur du génotype A/a n’est pas malade. Souvent la pénétrance augmente avec l’age: Maladies à manifestations tardives Exemple de la maladie de Huntington Pénétrance (%) 30 40 50 60 70 Age (années) Une mutation unique peut provoquer des anomalies de plusieurs organes ou tissus, parfois sans lien apparent ex :Syndrome de Marfan du à des mutations du gène de la fibrilline (protéine de la matrice extracellulaire) Anomalies oculaires Anomalies squelettiques Anomalies cardiovasculaires Expressivité variable Taches « café au lait » Neurofibromatose de type 1 Neurofibromes cutanés pénétrance incomplète et expressivité variable Un génotype ne donne pas le même phénotype pour tous les individus: Autres gènes Environnement Aa Mutation de novo (néomutation) Mosaïque : présence de deux populations de cellules, l’une étant porteuse d’une mutation, l’autre non Individu portant une mutation à l’état mosaïque Dominance incomplète (codominance) • Hypercholesterolémie essentielle • Hétérozygotes: 1/500 risque cardiovasculaire à l’age adulte • Homozygotes: 1/1 000 000 Athérosclérose très précoce Maladies autosomiques récessives • • • • • Mucoviscidose Phenylcétonurie Hémochromatose Drépanocytose Thalassémies On distingue : • Homozygotes: 2 allèles portant la même anomalie • Hétérozygotes composites: 2 allèles portant chacun une mutation différente (hétérogénéité allélique) Parent hétérozygote sain m + m m/m m/+ + m/+ +/+ Génotype? m + m m/m m/+ + m/+ +/+ 2/3 m/+ 1/3 +/+ Risque? • Établit une correspondance entre la fréquence des allèles et celle du génotype Soient 2 allèles : A de fréquence p a de fréquence q q p q p q2 qp pq p2 La distribution des génotypes dans une population est exprimée par : (p+q)2 = 1 = p2 +q2 + 2 pq Génotype? Incidence de la maladie à la naissance: 1/2500 Loi de Hardy-Weinberg q2= 1/2500 q=1/50 2pq= 2 x 1/50 x 49/50 2pq= 1/25 Risque? 2/3 x1/25 x ¼ = 1/150 Consanguinité • Augmente la fréquence des homozygotes. • A ugmentation du risque d’apparition d’une maladie récessive, si un ancêtre commun était porteur d'une mutation récessive. • Même mutation sur les deux chromosomes (paternel et maternel). • Coefficient de consanguinité d’un sujet = probabilité qu’un allèle soit identique par transmission à partir d’un ancêtre commun fi = ∑(½) m+p+1 m = nb de maillons reliant la mère à un ancêtre commun p = nb de maillons reliant le père à un ancêtre commun • Risque de maladie récessive lié à la consanguinité= fréquence des allèles mutés dans la population X fi A1 A2 Coefficient de consanguinité d’un sujet issu d’un mariage entre des cousins germains = pour A1 = (½) m+p+1 = (½) pour A2 = 1/32 5 = 1/32 fi total = 1/32 + 1/32= 1/16 Risque d’une maladie récessive dont l’incidence à la naissance est de 1/1 000 000: q2=1/1 000 000 q = 1/1000 1/1000 x 1/16 = 1/ 16 000 Hétérogénéité de locus un même phénotype peut être du à des mutations de différents gènes Maladies récessives liées à l’X • Hémophilies (A et B) • Myopathie de Duchenne Homme sain Femme vectrice X Y X XX XY X’ X’X X’Y Homme atteint Femme Saine, non vectrice X’ Y X X’X XY X X’X XY hémophilie néomutation Inactivation de la majeure partie d’un des 2 chromosomes X de la femme - précoce (embryon) - aléatoire - indépendante d’une cellule à l’autre - définitive et transmissible au cours des mitoses Corpuscule de Barr (chr X inactivé) X X X Zygote X X X X X X Embryon X • Les femmes vectrices ont souvent des signes biologiques Ex: Myopathie de Duchenne, hémophilie • Inactivation biaisée: certaines femmes peuvent être malades Dominant lié au chromosome X Xm/X+ Xm/X+ Xm/X+ Xm/X+ - EX: rachitisme vitamino-résistant hypophosphatémique Hérédité maternelle Transmission des mitochondries par les ovocytes transmission mère-enfants (pas de transmission père-enfants) Atrophie optique de Leber Diabète mitochondrial/surdité Myopathie mitochondriale Génome mitochondrial • Code pour: Des sous-unités de complexes de la chaîne respiratoire Éléments de la traduction • Se répartit de manière aléatoire à la mitose et à la meïose Maladies « mitochondriales » Les tissus touchés sont ceux qui sont riches en mitochondries: • Muscle • Foie • Système nerveux • Hétéroplasmie; un tissu donné possède une double population de mitochondries • La proportion de mitochondries mutées transmise est variable Grande variabilité clinique des maladies avec mutation de l’ADN mitochondrial
