Obtention de molécules chirales

Synthèses d’acides α-aminés chiraux
Pr Pierre Strazewski, Laboratoire de Synthèse de Biomolécules, ICBMS, UCBL
COO
Rα
H3N
R'β
R'α
Rβ
Rα
COO
H3N
R'γ
R'β
Rγ
Rβ
R'α
Rα
COO
H3N
δ
γ
β
α
COO
1. Introduction: Structures, propriétés physico-chimiques, disponibilité
H3N
R'α
1.95
10.64
6.30
1
Acides aminés protéinogéniques ayant des chaînes latérales neutres et hydrophobes:
pK1
pK2
pI
2.35
9.78
5.97
2.35
9.87
6.02
2.29
9.72
5.97
2.33
9.74
5.98
2.32
9.76
6.02
2.17
9.27
5.06
2.58
9.24
5.48
2.43
9.44
5.88
COO
R = H ; R' = H : Gly (glycine)
R = H ; R' = CH 3 : Ala (L-alanine)
R = H ; R' = isoProp : Val (L-valine)
R = H ; R' = isoBu : Leu (L-leucine)
R = H ; R' = (3S)-secBu : Ile (L-isoleucine)
R = H ; R' = CH 2CH2SCH3 : Met (L-méthionine)
R = H ; R' = CH 2Ph : Phe (L-phénylalanine)
R = H ; R' = CH 2-3-indolyl : Trp (L-tryptophane)
H2
N
: Pro (L-proline)
Acides aminés protéinogéniques ayant des chaînes latérales non ioniques (en pH
pK2 pK3
pI
neutre) mais hydrophiles:
pK1
2.19
9.44 (>14)
5.68
R = H ; R' = CH 2OH : Ser (L-sérine)
9.10 (>14) 5.60
R = H ; R' = (3R)-CH2(OH)CH3 : Thr (L-thréonine) 2.09
2.58
9.24 10.34 5.48
R = H ; R' = CH 2SH : Cys (L-cystéine)
R = H ; R' = CH 2Ph-p-OH : Tyr (L-tyrosine)
2.20
9.11 10.07 5.67
2.02
8.80 (>14) 5.41
R = H ; R' = CH 2CONH2 : Asn (L-asparagine)
9.13 (>14) 5.70
R = H ; R' = CH 2CH2CONH2 : Gln (L-glutamine) 2.17
2
Acides aminés protéinogéniques ayant des chaînes latérales acides, donc anioniacide L-aspartique pK1
pK2
pK3
pI
ques en pH neutre :
1.99
3.90
10.00 2.98
R = H ; R' = CH 2COO– : Asp (L-aspartate)
2.13
4.32
9.95
3.22
R = H ; R' = CH 2CH2COO– : Glu (L-glutamate)
acide L-glutamique
1.87 6.05 9.15
Acides aminés protéinogéniques ayant des chaînes latérales basiques, donc (au moins
partiellement) cationiques en pH neutre :
pK1 pK2 pK3 pI
R = H ; R' = CH2-4-ImidH+ : His (L-histidine)
2.16 9.20 10.80 9.74
7.95
R = H ; R' = CH2CH2CH2CH2NH3+ : Lys (L-lysine)
R = H ; R' = CH2CH2CH2NHC(NH2)NH2+ : Arg (L-arginine) 1.82 8.99 13.20 9.74
Dans l’eau tous les acides aminés, en tant qu’«acides aminés purs», se
présentent dans leur formes globalement neutres mais zwitterioniques.
Cette forme zwitterionique est la forme majoritaire dans l’eau ayant un pH qui
correspond au point isoélectrique pI de l’acide aminé. En pH plus acide la
forme globalement cationique est préférée (α-ammonium), en pH plus basique
la forme globalement anionique se présente (α-carboxylate).
3
La forme zwitterionique est la forme la moins soluble dans l’eau (à 25 °C : Tyr
40 mg/100 mL, les aa acides 0.5-0.9 g/100 mL, autres aa neutres 1-17 g/100 mL,
les aa basiques > 15 g/100 mL, Pro 162 g/100 mL).
Les crystaux des acides aminés purs sont particulièrement stables.
Les points de fusion sont entre 185 °C (Gln) et 342 °C (Tyr).
COO
D- et L-phénylglycine
H2
N
4
140-360 € / mol
Tous les acides aminés protéinogéniques sont commerciaux, ils sont isolés des
hydrolysates de protéines (abats).
70-140 € / mol
Gly
Lys, His, Phe, Met,
Ile, Trp
Glu, Asp, Gln, Asn Tyr, Cys, Pro, Ser, Thr
Ala, Val, Leu, Arg
7-70 € / mol
β-Ala
α-MeAla
par contre : 3,4-déhydro-L-proline
300 000 € / mol !!
COO
les
protéinogéniques
H3N
les
synthétiques
2. Synthèses racémiques:
+
H2O
+
H2
hν
∆
réaction en phase
gazeuse, puis
extraction dans l’eau
hν / ∆
Pro + α-AIB + γ-ANB
5
Val + NorVal + Leu + Ile + AlloIle +
β-Ala + N-Et-β-Ala + Ser + Thr + AlloThr +
Ala + N-MeAla + N-EtAla + β-Ala + N-Me-
Gly + N-EtGly + N-PropGly + N-iPropGly +
entre autres, les aminoacides:
‘goudron’
acides carboxyliques +
α-hydroxyacides +
α-aminoacides +
Synthèse de Strecker non-spécifique (‘prébiotique’), amination directe,
amination indirecte, amination réductrice et amidocarbonylation
+
NH3
H2O
NH3
Synthèse de Stanley Miller 1952 :
CH4
(non stœchiométrique)
« atmosphère réductrice »
N2
plus tard :
CH4 + NH3 + H2O
CO + N2 + H2O
CO + NH3 + H2
CO + N2 + H2
CO + NH3 + H2O
+
+
+ traces
CH4
« atmosphères faiblement réductrices »
R-CHO
NH4Cl + KCN
NH4+ CN–
NH2
C
N
H 2O
R
R
OH
C
NH2
N
H 2O
NH2
C
O
R
H 2O
OH
C
R
NH2
OH
COO
R
NH3
H 2O
O
COOH
Mécanisme : Formation de HCN, d’aldehydes (voir de cétones) par dismutation et
formation de liaisons C-C, suivi par la réaction de Strecker + hydrolyses partielles
=> α-aminonitriles => hydrolyse en α-hydroxynitriles + α-aminoamides +
α-hydroxyamides + α-hydroxyacides + α-aminoacides
CO + CH4
R
2.1. Réaction de Strecker
6
NH3
Prouge (ind.) + Br2
1) NaH
2) Cl-CH2-Ph
Ph
COO
EtOOC
NH3
(D,L)-Phe
+
O
NH3
O
+
N
O
COOH
H2
Br
Ph
3) Br2
NH3
1) KOH
2) H3O+
COOH
COOEt
Pd cat.
∆
NH2
(D,L)-Val
Br
NH3
Ph
COOH
+
COO
∆
7
– CO2
(D,L)-Ala-OEt
COO
COOEt
NH3
HOOC
2.2. Halogénation, soit selon Hell-Vollhardt-Zelinsky, soit de
malonates, puis amination directe
COOH
COOEt
acide isobutyrique
EtOOC
Br
malonate de diéthyle
Ph
COOH
N
K
H2N-NH 2
2.3. Amination indirecte de Gabriel
Br
O
COOH
+
2.4. Amination réductrice d’α-cétoesters
O
COOEt
pyruvate d'éthyle
8
O
O
+
NH
NH
R
R
R
R
H2N
CH3
CH3
Pd(II)
CH3
O
Pd
CH3
Ph3P
R
HN
O
CO (60 bar)
PdBr 2 / 2 PPh3
CO
R
R
HN
Pd
O
CH3
PPh3
Br
H 2O
R = Alk, Ar, H
78-99 %
Ph3P
O
CH3
– Pd(II)
O
HN
LiBr / H2SO4 / NMP
100 °C, 12 h
Br
PPh3
CH3
COOH
2.5. Amidocarbonylation de Beller
O
OH
O
Br
O
Br
+
Angew. Chem. Int Ed. Engl. 2000, 39, 1010-27
H
HN
HN
HN
O
3. Synthèses asymétriques: Stratégies retro-synthétiques
R
COOH
COOH
COOH
COOH
Hydrogénation asymétrique
d’acides aminés α,β-insaturés,
voir d’α-iminoesters
Addition asymétrique sur
d’acides aminés α,β-insaturés
Strecker asymétrique avec
d’imines chirales
Carboxylation asymétrique de
carbanions d’amines chirales
R'
R*
N
N
R
N
R*
N
R*
R*
R
R
H
H
O
O
N
9
10
R
R*
L’induction asymétrique grâce au résidu R* permettra à une attaque diastéréosélective ou diastéréo-faciale du réactif. R* sera donc soit un auxiliaire soit un
catalyseur chiral et préférablement énantiomériquement pur (M = métal).
H2N
R
H2N
R
H2N
H2N
R
O
H2N
H2N
H2N
H2N
H2N
R
R
R
R
R
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
+
OH
Alkylation asymétrique de
synthons anioniques
(d’énolates) de la glycine
Alkylation asymétrique de
synthons cationiques
de la glycine (α-halogénée)
Addition asymétrique sur
de synthons radicophiles
(d’imines) de la glycine
Amination électrophile de
synthons anioniques
(d’énolates) d’esters chiraux
Amination nucléophile de
synthons cationiques
d’esters (α-halogénés) chiraux
H3COOC
+
R2
O
COOCH 3
OR1
– 2 MeOH
– R1OH
Ph
HN
Ph
O
O
O
COOCH3
N
N
R2
AcN
O
N
N
N
R*
R*
R
R*
X
R
1) H 2 /
Raney-Ni
2) H 3O+
1) Hg-Al
H 2O
1)
X
O
O
H 3N
O
11
OR*
OR*
O
O
H3N
/ Pd-C
2) 6 N HCl
H2
2) H2 / Pd-C
O
H 3O+
NH
R2
H3N
COO
+
+
COO
H
COO
+
12
R2
> 90 % ee
H
> 96 % ee
R2
L-Glu(OMe)
> 98 % ee
COOCH 3
H
3.2. Hydrogénation hétérogène et asymétrique avec d’auxiliaires chiraux
H
NH2
CH3
OH
O
R1 : Me, p-NO2-Ph
R2 : Me, Et, iPr, iBu
O
R2CHO
KOtBu
O
Vigneron, Kagan, Horeau : Tetrahedron Letters 1968, 5681
R* :
H
H
NH2
R1
NAc
R1
Corey et al. : J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2476 et 2488
R* :
N
+ Gly
Ac2O
AcN
O
R1 : Me, iPr , AcNH(CH2)4
R2 : Me, iPr , iBu , Ph , etc.
Kanmera et al. : Tetrahedron Letters 1979, 4483
O
NH
R* : L-Ala , L-Val , Nε-Ac-L-Lys
R1
HN
O
Dicétopipérazine
R1
M+
R2
HN
L* =
O
HN
P*
P*
COOR3
Ph
solvant = S
S – 2S
S
M+
Ph
O
CH3OOC
Ph
M+
H2
H2
H
HN
addition
oxydante
irréversible
NH
P*
P*
P*
ligand chiral (mol % L*)
M+
métal de transition (mol %)
M = Rh, Ru, Ir, Co, Pd - p.ex.: BF –
4
HN
P*
P*
solvant, t.a.
H2 (atm)
COOCH3
O
O
Ph
R1
P*
Ph
H
H
NH
R2
M+
P*
HN
O
H
COOR3
S
HN
P*
P*
élimination
réductrice
S
S
Ph
O
P*
P*
NH
conversions
98-100 %;
50- >99 %ee
H
Ph
M+
H
CH3OOC
M+
S
O
S
COOCH3
octaédrique réduction CβCα octaédrique
13
mutarotation
σ
π
P*
COOCH3
O
H
CH3OOC
M+
H
3.2. Hydrogénation homogène asymétrique d’acides aminés α,βinsaturés
C. Nájera, J. M. Sansano, Chem. Rev. 2007, 107, 4584 - 4671
P*
P*
O
COOCH3
π
tétraédrique
14
15
16
17
18
19
20
21
22
O
R2
M+
BF4–
R1
ligand chiral (mol % L*)
métal de transition (mol %)
M = Rh, Ru, Re, Pd
solvant, t.a.
H2 (atm)
ligand chiral (mol % L*)
métal de transition (mol %)
M = Rh, Ru, Re, Pd - p.ex.:
solvant, t.a.
H 2 (atm) ou R3SiH
CH3
COOR3
R 2-NH2
+ R-CHO
R = alkyl, aryl
NH2
+ R1-CHO +
R2
H3N
N
+
6 N HCl
C– + HCOOH
COO
N
H
R
ZnCl2·OEt2
ClH3N
THF
echangeur
d'ions
Me3SiCN
ZnCl2
ou
SnCl4
PivO
O
OPiv
O
HN
H
N
R2
H
H
N
O
R1
PivO
PivO
OPiv
NHR2 +
HCl/MeOH
PivO
R1
COOR3
CN
OPiv
dans iPropOH
ou THF :
R:S
6,5 : 1 à
1:0
dans CHCl3 :
R:S
1:3à1:9
R:S
91:9 à 97:3
75-93 %
24
OH
90-95 %
OPiv
O
O
crystallisable
diastéréoisom.
NHR2 pure
H R
23
3.3. Hydrogénation asymétrique d’α-iminoesters et dérivés similaires
N
COOR3
+
R1
O
Oxime : R2 = OH
Nitrone :
O
COOR3
α-Cétoesters
R1
N
Hydrazone : R2 = NH-CO-Ph
Phosphinylimine : R2 = P(O)Ph
Imines : R2 = CF 3 , CClF2 , CHF2 , C7F9 , Ph , Bn
R1
C. Nájera, J. M. Sansano, Chem. Rev. 2007, 107, 4584 - 4671
O
OO
O
O
O
3.4. Strecker asymétrique selon Kunz, Sager et Pfrengle
R:
O
O
tetra-pivaloyl-β-D-Gal-NH2
OPiv
O
OPiv
NH2
Version modifiée de la condensation de Ugi à quatre composantes :
PivO
PivO
+
R1 : alkyle, aryle, benzyle
R2 : tBu, Ph
R2-NH3Cl
R1
N
Ph
N
N
N
H
cat* : 10 mol%
1) 0.2 M HCN in toluène
–20 ou –40 °C, 8-72 h
Ph
(=> regén. du cat* par NaOH)
2) extraction avec HOOC-COOH
R
HN
H
CN
r = 80-99 %
50-88 %ee
R = aryle: R
R = alkyle: S
N
H
N
N
N
C
H
N
H
N
N
N
C
R
N
H
3.5.1. Strecker asymétrique catalytique selon Corey et Grogan
R
– H 2O
O
H2N
+
R = Ph, p-tolyl, 3,5-xylyl, o-tolyl,
p-tBuPh, p-TBSOPh, p-MeOPh,
p-FPh, p-ClPh, 1-naphtyl, tBu,
cyclohexyl, n-hexyl
R
HO
N
1-5 mol% cat* = Zr(OtBu)4 +
(R)-6-Br-BINOL + (R)-3-Br-BINOL
+ N-méthylimidazole (NMI) (2:2:1:3)
Bu 3SnCN
–65 à 0 °C, 12 h
in toluène-benzène 1:1 ou CH2Cl 2
O
O
R
HO
HN
CN
r = 55 % - quant.
74-94 %ee (R)
Br
O
OtBu(CN)
Zr
NMI
Br
O
O
O
OtBu(CN)
Zr
NMI
R
Br
Br
COOCH3
H
COO
H
NH3
N
25
H
NH3
Cl
3.5.2. Strecker asymétrique catalytique selon Kobayashi et coll.
R
R = Ph, p-tolyl, 3,5-xylyl, o-tolyl,
p-tBuPh, p-TBSOPh, p-MeOPh,
p-FPh, p-ClPh, 1-naphtyl,
1-(6,7,8,9-tétrahydro)naphtyl,
2-thiophényl, 1-(2-phényl)éthyl,
iBu, n-octyl
Br
Br
26
N
TMSCN ,
PhOH (20 mol% pendant 17 h)
CH2Cl 2 –60 °C, 44-68 h
9 mol% cat* = Et2AlCl +
O
O
– 2 CH3CH 3
(R)-3-Ph2P(O)CH2-BINOL
P
O
Al
O
P
R
HN
r = 66 - 97 %
70-96 %ee (R)
CN
R
1) TMSCN + MeOH ou HCN
2 mol% cat*
toluène 23 °C 15 h
F 3C ou H
O
R
N
CN
r = 69 - 99 %
77-97 %ee (R)
H
N
R
H
COOH
CONH2
Cl
H
NH3
27
NH2
3.5.3. Strecker asymétrique catalytique selon Shibasaki et coll.
R
Ph
Ph
Ph
Cl
Ph
R = Ph, p-MeOPh, p-ClPh,
1-naphtyl, 2-furyl, 3-furyl,
2-thiophényl, 1-(2-Ph)-Z-éthènyl,
1-hex-1-ènyl, n-hexyl, iPr, tBu
N
2) TFAA ou Ac2O-HCOOH
O
H
N
N
O
3.5.4. Strecker asymétrique catalytique selon Jacobsen et coll.
R
R = Ph, o-, m-, p-MeOPh,
o-, m-, p-tolyl,
o-, m-, p-BrPh, p-tBuPh,
cyclohexyl, 1-cyclohexényl,
tBu, néo-Pent, n-Pent, iPr,
cyclopropyl, cylcooctyl
Ph ou polystyrène
N
H
O
HO
O
28
O
(2-napht)
O
Mg(OCl4)2
Et3B / O 2 (initiation)
RX , Bu3SnH
O
N
CH2Cl 2 –78 °C 3h
1.3 équiv. ligand chiral L* +
acide de Lewis =
L* =
N
R
HN
O
H
(2-napht)
COOCH 3
r = 54-76 % ; 27-85 % ee
29
3.6. β-Alkylation radicalaire d’une déshydro-alanine suivie par un
transfert énantiosélectif d’hydrogène selon Sibi et coll.
HN
COOCH 3
RX = AcBr , MeOCH2Br , EtI ,
iBuI , iPrI , cHexI , tBuI
OH
R
H3N
PhCH2O-CO-N
Ph
O
Ph
PhCH2O-CO-N
Ph
O
Ph
PhCH2O-CO-N
Ph
O
O
Ph
30 excès
anti ou syn, hauts
diastéréoisomériques
R
RM
AgOTf ou ZnCl2
THF ou CH3CN ou CH2Cl2
t.a.
O
ou
Li / NH3 liquide / EtOH
H2 / Pd-C
Br
R ou S
hauts %ee
COO
O
3.7. Synthon chiral électrophile de la glycine selon Williams et coll.
R* :
H2N
L-érythro-...
D-érythro-α,β-diphénylβ-hydroxyéthylamine
NaHCO3
– L-Glu
+ L-Glu
OH
crystallisation fractionnée
des sels L,L et L,D
H2N
N
S
O
HN
L
COOH
R
0.5 N HCl
50-60 °C
– S-BBP
O
O
H
H
Ni2+
O–
N
N
N–
O–
Ni2+
N
N
N–
S
O
O
H
R
31
≤ 96 %de
séparable 100 %de
après chromat. sur
silice
3.8.1. Synthon chiral nucléophile de la glycine selon Belokon' et coll.
R* :
O
ClH3N
(S)-o-[(Benzylprolyl)amino]benzophénone
S-BBP
N
S
O
HN
D,L-Alanine
Ni(NO3)2·6 H2O
MeOH / MeONa
50 °C
O
H
O
O
N
N–
H
H
Ni2+
O–
N
R
S
base
allylBr
O–
N
Ni2+
N–
Ni2+
N
O–
N–
N
N
Ni[S-BBP-Ala]
32
CH2CH=CH2
CH3
O
CH2CH=CH2
CH3
O
CH3
O
3.8.2. Synthon chiral nucléophile de l’alanine selon Belokon' et coll.
R* :
O
(S)-o-[(Benzylprolyl)amino]benzophénone
S-BBP
base:
BuLi/THF –78 °C
S:R
63:37
NaOH/DMF 20 °C
S:R
92:8
10 mol%
cat*
Ph
N
H
Ph
CH2Cl 2 t.a. 1-10 h
1) NaH
2) RCH2COCl
*R
R
Cl
O
r = 82-99 %
81-97 %ee
R= Et : 97 %ee
R
1) KMnO4
2) TMS-CHN2
3) Na+N 3–
4) H 2 / Pd-C
1) NaHMDS
2)
O=N
Cl
–78 °C
*R
–
O
O
N+
R
R
93-99 %ee
NH2
O
R= Et : 95 %ee
1) Zn / HCl
2) LiOH
autres : EtOOC–N=N–COOEt
OCH 3
OOC
33
R
NH3
3.9. Amination nucléophile catalytique asymétrique de Jørgensen et coll.
R
O
R = Me, Et, iPr, tBu,
nHex, All, PhCH2,
TBSO(CH2)2
NH
O
3.10. Amination électrophile asymétrique d’Oppolzer et coll.
R*
S
O
O
bornane-sultame
(les deux énantiomères
accessibles