UE10-Mohr-Généralités sur les hémopathies malignes (word)

UE10 - Tissus sanguins
Dr. Mohr
Date : 11/04/2016
Promo : DFGSM2 2015-2016
Ronéistes : BARAZER Romain
MOHSINALY Taha
Plage horaire : 10h-12h
Enseignant : Mohr
Généralités sur les hémopathies malignes
I. Introduction
II. Oncogénèse
1.
2.
3.
4.
5.
Les facteurs favorisants
Le rôle de l’ADN
Les anomalies de l’ADN
Conséquences des mutations
Caractéristiques communes des cellules néoplasiques
III. Classification des hémopathies
IV. Classification des leucémies aiguës
V. Syndrome lymphoprolifératifs chroniques
1. La LLC
2. Les Lymphomes
3. La maladie de Waldenström
4. Le myélome
VI. Syndrome myéloprolifératifs chroniques
VII. Dysfonction médullaire (Myélopdysplasie)
VIII. Options thérapeutiques
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I.Introduction
• Ce sont des pathologies rares +++
• L’hémopathie maligne est un cancer du système hématopoïétique
• En France en 2012 : 35 000 nouveaux cas (19000 chez l’homme et 16000 chez la femme)
• Plus de 50% de ces hémopathies surviennent après 60 ans
• Incidence : < 6 nouveaux cas / an / 100k personnes
• Cette pathologie représente 10% des nouveaux cas de cancers
• Dans les hémopathies malignes, on observe une anomalie de la balance physiologique : prolifération,
apoptose et différenciation (un déséquilibre de l’équilibre donc… eh oui)
Ce déséquilibre engendre l’accumulation de cellules anormales, clonales et malignes.
La pathologie hématologique dépendra :
- De la lignée cellulaire impliquée : érythropoïèse, granulopoïèse, lymyhopoïèse…
- Du stade de maturation de la cellule : précurseurs, lymphocytes matures…
- De la localisation des cellules impliquées : lymphome cutané, ou du manteau, ou encore folliculaire…
II. Oncogenèse
Comment les cellules deviennent-elles néoplasiques ?
C’est un processus complexe qui va se faire en plusieurs étapes.
Le mécanisme primaire de l’altération de la balance est encore méconnue (surement multifactorielle)
Cependant, il existe des circonstances favorisantes (facteurs favorisants, certains terrains)
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NB :
- L’initiation va rendre la cellule immortelle
- La promotion est le stade ou la cellule va acquérir des mutations
- La progression est le stade de sélection des clones malins les plus agressifs et les plus résistants
C’est grâce à la connaissance de l’oncogenèse qu’on pourra traiter les hémopathies
1. Les facteurs favorisants
On peut citer, parmi ces facteurs :
•
-
L’exposition à certains toxiques :
On le saura grâce aux données de l’interrogatoire : profession (exposition aux pesticides), habitat
L’exposition aux Benzènes et aux radiations ionisantes (reconnues comme maladies professionnelles)
Cependant, des incertitudes demeurent en ce qui concerne d’autres toxiques : oxyde d’éthylène, pesticides,
champs électromagnétiques
• Les ATCD de cancers, du fait des traitements reçus (radiations ionisantes, chimiothérapies…)
=> Ces différents traitements de cancer peuvent être à l’origine d’hémopathies secondaires.
• Le terrain génétique : Certaines maladies génétiques prédisposent aux hémopathies (par défaut de
réparation de l’ADN par exemple).
Exemple : ataxie télangiectasie, syndrome de Bloom, anémie de Fanconi, syndrome de Li et Fraunemi ou
encore neurofibromatose de type 1.
• Les déficits immunitaires congénitaux ou acquis (VIH, traitements immunosuppresseurs)
• Agents infectieux :
- Viraux : EBV (cause des leucémies lymphoïdes), HTLV1 => Cancers apparaissent 50 ans après
l’exposition
- Bactériens : Hélicobacter Pylori (responsable du lymphome des muqueuses => Si on élimine HP, on
élimine le risque de ce lymphome).
2. Le rôle de l’ADN
Alors il faut savoir que dans les cellules, il y a une molécule d’ADN qui contient l’information génétique
nécessaire pour la transmission des informations lors de la division cellulaire. Donc c’est une sorte
d’hérédité qui est dirigé par cette molécule d’ADN. Elle permet aussi la synthèse de protéine et l’activité
métabolique de chaque cellule.
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3. Les anomalies de l’ADN
Prédisposition génétique, inflammation chronique, activation d’oncogène, blocage de la différentiation
cellulaire.
• Cette molécule d’ADN va être l’objet de modification qu’on va appeler soit des mutations, délétions,
insertions, translocations, fusions, duplications.
• C'est différentes mutations vont avoir des conséquences sur la biologie de la cellule, et pourront même
altérer le fonctionnement des protéines :
- augmentation de la fonctionnalité de protéines pro-multiplication
- diminution de la fonctionnalité des cellules pro-apoptose
• Toutes ces anomalies peuvent entraîner une rupture de la balance
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• Dans les hémopathies malignes, on observera toujours une anomalie de l’ADN, même celle-ci ne sont
pas toujours connues. De plus, on a le plus souvent à faire à des anomalies acquises (non
transmissibles, non congénitales).
NB : Le plus souvent car il existe quelques rares hémopathies familiales…
4. Conséquences des mutations
• On peut avoir, in fine :
- L’apparition de clones malins (production, prolifération de nombreuses cellules malignes à partir d’une
même cellule initiale)
- Une instabilité génétique (augmentation de la fréquence d’apparition de nouvelles mutations => C’est un
cercle
- Apparitions de sous clones (issus d’une même cellule initiale maligne qui a subi de nouvelles mutations
=> acquisition de résistance, d’une virulence accrue…)
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5. Caractéristiques communes des cellules néoplasiques
• Ce sont des cellules : monoclonales, avec une instabilité génétique et des anomalies critiques de la
fonction cellulaire (apoptose, prolifération, différenciation) et des avantages de croissances avec
migration et interférence avec tissus normaux
• NB : Il n’y a pas de métastases dans les hémopathies car c’est une maladie du sang !!
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III. Classification des hémopathies
•
-
En fonction des conséquences des mutations sur la cellule, on aura différents types d’hémopathies :
Arrêt de la différenciation => leucémies aigues
Prolifération excessive d’éléments matures => Syndrome lymphoprolifératifs et myéloprolifératifs
Dysfonction médullaire => Myéloplasie (pré-leucémie)
•
-
Toutes ces hémopathies malignes ont des points communs:
Forte masse tumorale au diagnostic (1012 cellules) => seul traitement = chimiothérapie
Fréquence de l’insuffisance médullaire (anémie non régénératives, thrombopénie, neutropénie)
Syndrome tumoral (lymphomes +++) => splénomégalie, adénopathies, hématodermie, atteinte méningée
1. Hémopathies aigues
Leucémies aigues :
• Elles sont la conséquence d’une prolifération excessive d’une cellule immature modulaire
monoclonale avec un blocage de la prolifération et d’une diminution de la production des cellules
médullaires normales (production étouffée) => BLASTE (> 20% alors que normalement < 2-3%)
• Il existe 2 grands groupes de LA :
- LAM (Myéloïde) : plus fréquent chez l’adulte
- LAL (Lymphoïde) : plus fréquent chez l’enfant
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• Les LA sont des pathologies agressives d’apparition rapide (quelques semaines à quelques mois
maximum) qui engagent le pronostic vital des patients atteints à court terme en l’absence de traitement
• On va faire subir au patient un traitement intensif de chimiothérapie avec toxicité induite importante et
nécessitant des hospitalisations prolongées répétées (plusieurs semaines à chaque fois)
• Circonstances de découvertes :
- fortuites sur un hémogramme (pancytopénie, avec ou sans cellules blastiques circulantes, +/hyperleucocytose faite de cellules blastiques circulantes)
- Syndrome d’insuffisance médullaire
- Syndrome tumoral: pas systématique avec :
=> Hypertrophie gingivale (LAM 4 / LAM 5)
=> Leucostase (LAM hyperleucocytaires avec un taux > 100g/L + surtout LAM 5)
- ADP et hépato-splénomégalie dans les LAL
- Atteinte méningée dans les LAL
• Examen diagnostic:
- Myélogramme +++ = indispensable car il permet :
=> Cytologie (authentification des blastes + quantification : on pourra voir si on a un taux > 20%)
=> De typer la LA (IHC, immunophénotypage)
=> d’établir un examen pronostic (caryotype médullaire, biologie moléculaire)
IV. Classification des LA
On se base sur la classification OMS 2008. Avant on les classait par chiffre mais maintenant on fait une
classification selon les mutations qui induisent cette leucémie. Il y a des leucémies myéloïdes secondaire à
des myélodysplasie, il y a les leucémies sans spécificité (on ne connaît pas encore la mutation).
Exemple de la LAM 3 (= LAP)
•
Leucémie Aigue Promyélocytaire :
Il y a une cytologie reconnaissable, les fagots d’Auer, dans des blastes assez matures on observe des sortes
de bâtonnets. Typique de cette leucémie.
On connaît la mutation qui induit cette leucémie (translocation 15 ; 17) mais elle a juste un problème c’est
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que son équipement enzymatique va être relargué dans la circulation ce qui induit des phénomènes
métaboliques assez grave notamment la CIVD ++ (risque de mortalité important).
La translocation (15 ; 17) concerne le gène RAR alpha. Le gène 17 est le gène du récepteur alpha de l’acide
rétinoïque (dérivé actif de la vitamine A), qui a un rôle très important dans la différenciation et la
prolifération cellulaire (particulièrement dans la lignée granuleuse). Du coup si ce récepteur est atteint, il ne
reconnaît plus l’acide rétinoïque et il n’y a plus de différenciation granuleuse.
Acide Tout Trans Rétinoïque
L’ATRA a été découvert en 1988 mais est utilisé réellement depuis les années 2000 car avant on ne savait
pas pourquoi ça marchait.
Initialement on l’associait avec la chimiothérapie mais maintenant on peut développer des protocoles sans
chimiothérapie, associé à l’Arsenic sous forme disulfure ou trioxyde. Après traitement on peut se retrouver
avec des PNN présentant des fagots d’Auer qui ont maturé après. Cette leucémie aiguë a donc maintenant un
très bon pronostic si la CIVD est bien prise en charge.
V.
Syndromes lymphoprolifératifs chroniques (SLP)
Définition : Prolifération clonale de cellules lymphoïdes de maturité diverses.
Très longue liste mais on peut noter 5 grands groupes (en fait elle dit 5 mais elle avait oublié les
Hodgkiniens donc comme je suis très bon en calcul je pense qu’il y en a 6) :
- Leucémie Lymphoïde chronique (LLC)
- Lymphomes Non Hodgkiniens (Indolent ou Agressif)
- Lymphomes Hodgkiniens
- Maladie de Waldenström
- Myélome
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Schéma qu’elle nous dit avoir fait il y a longtemps mais qui explique quand même bien tout ça.
Ces SLP ont en commun une bonne partie de la clinique :
-
Les signes généraux (signes B) : AEG, fièvre, asthénie, anorexie avec perte de poids, sueurs.
Syndrome tumoral : Syndrome d’insuffisance médullaire.
1. La LLC
Définition : Prolifération d’un clone de petits lymphocytes matures.
C’est une maladie qui est très polymorphe, les lymphocytes peuvent s’accumuler :
Dans la moelle : Insuffisance médullaire
Dans le sang : Hyperlymphocyose
Dans les organes lymphoïdes : ADP, syndrome tumoral
C’est la plus fréquente des hémopathies chroniques, elle est souvent de découverte fortuite (très souvent
asymptomatique). C’est une maladie à évolution lente (pas d’urgence), le plus souvent le traitement n’est
pas nécessaire, cette maladie peut rester indolente 20 voire 30 ans mais en fonction du patient elle peut tout
de même entraîner de graves complications et être mortelle.
C’est plutôt une maladie du sujet âgé (> 60 ans).
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Examen diagnostic : - Aucun intérêt au myélogramme, BOM (maladie circulante)
- Immunophénotypage des lymphocytes sanguins ++
Souvent associée à des désordres immunitaires : Hypogammaglobulinémie, AHAI
Complications : - Transformation en lymphome agressif (principale), il faut absolument traiter, évolution
avec syndrome de Richter (c’est grave).
- Infectieuses.
2. Les lymphomes
Définition : Prolifération monoclonale de lymphocytes dans les organes lymphoïdes.
On peut classer les lymphomes de 3 manières différentes :
Selon le point de départ : Ganglionnaire (++), Extra Ganglionnaire.
Selon la malignité : Indolent, Agressif
Selon le phénotype : B(80%) ou T(20%)
Les sujets atteints sont très hétérogènes mais plus vers 50 ans. Sauf le Lymphome de Hodgkin, sujet jeune
autour de 30 ans.
Examen de diagnostic : - Myélogramme inutile
- Phénotypage lymphocytaire pourquoi pas s’il y a des lymphocytes qui circulent.
- SURTOUT biopsie ganglionnaire. (En fonction du lieu où se trouve le lymphome
cela va nous indiquer quel type de lymphome c’est)
Lymphome Hodgkinien bien meilleur pronostic que Lymphome non hodgkinien.
3. La Maladie de Waldenström
Elle ressemble beaucoup à la LLC (lymphocyte circulant), mais c’est un lymphocyte qui produit des
immunoglobulines, IgM (dysglobulinémie monoclonale à IgM).
Le risque principale est de voir cette IgM produite en excès, qu’elle est grosse et visqueuse et donne des
formes d’hyperviscosité ce qui va bloquer la circulation sanguine et donner des céphalées (un peu comme la
leucostase).
4. Myélome (Maladie de Khaler)
Définition : Prolifération monoclonale maligne de cellule plasmocytaire dans la moelle.
C’est la cellule mature qui arrive dans la moelle, le départ est périphérique, on va donc le dépister dans le
sang.
C’est une hémopathie qui atteint principalement le sujet de plus de 60 ans.
Ca produit une protéine monoclonale repérable sur une prise de sang. Mais pour diagnostiquer le myélome il
faut un myélogramme.
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Complications : - Toxicité rénale
- Atteinte osseuse
- Hypercalcémie
- Cytopénie
- Compression médullaire
- Hypercalcémie (trouble neuro etc)
Mais le myélome reste une maladie lente dans son évolution est parfois on peut ne pas le traiter.
On peut repérer la protéine monoclonale par électrophorèse
VI. Syndrome myéloprolifératif chronique
Elle ne s’arrête pas dessus car apparemment il y a un autre cours dessus.
VII. Dysfonction médullaire (myélopdysplasie)
Définition : Hémopathie clonale acquise de la cellule souche hématopoïétique médullaire avec prolifération
excessive des précurseurs myéloïdes et dysmyélopoïèse (différenciation anormale).
Ceci va induire des défauts de production => Cytopénie, sorte d’insuffisance médullaire.
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C’est un état de pré-leucémie (très instable) qui peut dérivé sur une leucémie de 3 mois plus tard à 5 ans plus
tard, c’est très aléatoire.
Maladie du sujet âgé.
VIII. Options thérapeutiques
Le rapport bénéfices / risque :
Certaines hémopathies indolentes se surveillent.
Certaines sont des urgences thérapeutiques -> Leucémie aiguë
Si c’est une urgence il va falloir traiter de toute façon mais se pose la question du terrain et de l’âge car
traitement toxique ++.
Les traitements de support :
But : Supporter le traitement (s’il est toxique), pallier le temps que le traitement soit efficace.
Exemples : - Transfusion en cas de cytopénie
- Traitement des infections
- Perfusion immunoglobuline
- Traitement antalgique
Il y aura une prise en charge globale (comme pour tout cancer) avec une prise en charge pluridisciplinaire du
patient (assistante sociale, diététicienne, psychologue, socio-esthéticienne, kiné).
Traitement spécifique :
Chimiothérapie
Nombreuses molécules et classes thérapeutiques, utilisées en mono ou polychimiothérapie.
Elle présente une forte toxicité médullaire.
Voies utilisées : IV, Per Os, SC, Intrathécale.
L’intensité d’un chimio dépend du protocole choisi (on peut être tranquille chez soi ou sans cheveux à
l’hôpital).
En fonction des classes thérapeutiques toxicité sur certains organes.
Exemple de chimiothérapie ambulatoire classique :
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Chimiothérapie d’induction dans le cas d’une leucémie aigüe :
Avant la courbe bleue : Rémission cellulaire
Après courbe bleue : Rémission moléculaire (on ne peut détecter cellule maligne que par biologie
moléculaire)
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Petite parenthèse sur le syndrome de Lyse Tumorale :
La cellule maligne va se détruire de façon brutale et en se détruisant va libérer son cytoplasme qui contient
beaucoup de potassium, ce qui va induire des complications métaboliques parfois sévères (hypocalcémie,
acidose métabolique, hyperuricémie, insuffisance rénale).
Si on sait qu’il y a risque de lyse tumorale on fait un traitement préventif avec hyperhydratation IV,
traitements hypo-uricémiants, surveillance rapprochée du patient.
- Thérapies ciblées et Anticorps monoclonaux : (passe rapidement dessus)
Exemple classique de la LMC, qui implique une translocation du gène Bcr-Abl, ce qui induit une cascade au
niveau d’une tyrosine kinase. Donc traitement Inhibiteur de Tyrosine Kinase ++.
Avantage : Très peu toxique.
- Radiothérapie
En hémato, seulement radiothérapie externe. On ne l’utilise jamais seule, en complément de la
chimiothérapie.
Traitement loco-régional a visé curative (certains lymphome) ou palliative (diminution d’un volume
tumoral), voir aussi un bon effet antalgique (notamment sur l’os).
- Thérapie cellulaire, deux thérapies qui n’ont rien à voir :
Autogreffe de cellules souches périphériques : CE N’EST PAS UNE GREFFE, la vraie définition :
Intensification thérapeutique avec réinjection de cellule souches autologue. (Utilisé pour myélome,
lymphome)
Elle a pour but de diminuer la toxicité pendant une chimiothérapie intensive après échec d’un essai de
chimio plus faible. Elle n’a pas de réel effet thérapeutique.
- Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
Pour faire une allogreffe on doit faire une chimiothérapie de conditionnement, car il faut détruire le système
immunitaire hématopoïétique du patient avant d’injecter les cellules souches d’un donneur compatible afin
de recréer son système immunitaire. C’est THERAPEUTIQUE.
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