G2, Pr Dolfus Julie Pfeiffer Cours du 14/09/12 de 15h à 16h Charlotte Poussardin M1 Physiopathologie ____________________________________________________________________________ Les modes de transmission Il existe différent type de mode de transmission : Hérédité monogénique ou Mendélienne (une mutation dans un gène provoque la maladie) : - Hérédité autosomique dominante - Hérédité autosomique récessive - Hérédité liée à l’X Hérédité polygénique : digénisme, triallélisme. Hérédité multifactorielle : exemple de la dégénérescence maculaire liée à l’âge Hérédité mitochondriale Généralités On trouve 46 chromosomes répartis en 23 paires : 22 paires d’autosomes et une paire de gonosome ou chromosome sexuel (Les femmes sont XX alors que les hommes sont XY). Dans chaque paire, un chromosome est hérité du père et un de la mère. Au niveau des gamètes, c'est-à-dire au niveau des cellules reproductrices, le génome est haploïde (1/2 des chromosomes) alors que dans la cellule somatique il est diploïde. Les chromosomes portent des gènes qui constituent l’unité de l’information génétique. Les gènes ont une assignation bien précise sur le chromosome : ils sont situés au niveau de loci bien défini. Les gènes occupant des locus homologues sont appelés des allèles. Si ces allèles sont identiques, ils sont homozygotes, sinon ils sont hétérozygotes. Le génotype correspond à la constitution génétique d’un individu. Le phénotype est l’ensemble des caractères observés en clinique. Il peut être pathologique ou non et peut parfois être absent à la naissance et apparaître au cours de la vie (ex : maladies neuro-dégénératives) La pléiotropie Certains gènes ne sont exprimés que dans un seul organe (ex : le gène de la rhodopsine est exprimé au niveau de la rétine uniquement, le gène de l’émail ne s’exprime que dans les dents). Ainsi, si une mutation survient sur ce gène, les manifestations ne s’exprimeront que dans cet organe précis. Mais dans le cas où le gène est exprimé dans plusieurs organes (pléiotropie), on observera des symptômes qui toucheront tous les organes d’expression du gène. La somme des manifestations dans ces organes cibles définit un syndrôme. Exemple : les ciliopathies, ou encore la sclérose tubéreuse de Bourneville où on trouve des manifestations : - Cardiaques : tumeurs prénatales qui régresseront puis disparaitront complètement - Cérébrales : tuméfactions (SNC) - Cutanées, rénales G2 1/7 I. HÉRÉDITÉ MONOGÉNIQUE A. L’hérédité autosomique dominante 1) Mécanismes Les gènes impliqués sont situés sur les autosomes. Le caractère est manifeste chez un individu portant le gène muté à l’état hétérozygote, il a donc un seul allèle muté qui est dominant sur l’allèle sauvage. Dans ce mode de transmission, le fait d’avoir 2 allèles mutés est extrêmement rare. Lorsqu’on établit un arbre généalogique on remarque que : - plusieurs générations sont atteintes, on parle de transmission verticale - Les hommes et les femmes sont atteints avec la même fréquence - la transmission d’un père à son fils signe l’hérédité autosomique et exclut l’hérédité récessive liée à l’X. Si un homme (XY) atteint a un fils, il lui aura forcément donné son chromosome Y et donc pas de transmission liée à l’X. Remarque/rappel : sur un arbre, un homme est représenté par un carré et une femme par un rond. On colorie le carré ou le rond si l’individu est atteint, s’il est sain on le laisse vide. Une double barre entre deux individus représente une consanguinité. Un sujet porteur d’un allèle dominant a 50% de risque de transmettre l’affection à sa descendance, quel que soit le sexe de l’enfant. Explication : un individu atteint a la moitié de ses gamètes mutés. Lorsqu’il aura des enfants il donnera soit son chromosome muté soit son chromosome sain (donc 1 chance sur 2) Exemple de maladie : maladie de Marfan, chorée de Huntington… 2) La pénétrance C’est la probabilité qu’un gène puisse avoir une expression phénotypique. On peut parfois observer un « saut de génération » : l’individu est porteur de la mutation mais il ne présente pas de signes cliniques. Cependant, il aura la possibilité de transmettre la mutation à sa descendance qui cette fois présentera les manifestations cliniques de la maladie. Si la fréquence d’expression du phénotype est inférieure à 100% : la pénétrance est dite « réduite ». On dit que la pénétrance est de 80% si l’individu porteur de la mutation a 80% de risque d’être malade. 3) Expressivité C’est le degré d’intensité des manifestations morbides en rapport avec un trait héréditaire autosomique dominant. La variabilité d’expressivité : manifestation d’un phénotype variable chez des individus ayant le même génotype. C’est-à-dire que pour une même maladie, les manifestations peuvent être variables d’un individu à l’autre. Cette variabilité peut être observée au sein d’une même famille (intra-familiale) ou entre des G2 2/7 familles différentes (inter-familiale). Elle peut s’exprimer par l’âge d’apparition des signes cliniques, leur gravité ou encore leur répartition. C’est un véritable problème en conseil génétique car la variabilité d’expressivité peut engendrer des difficultés cliniques notamment en termes de diagnostic pré-natal. Exemple : la neurofibromatose de type 1 (dite de Von Recklinghausen) L’affection peut se manifester par des taches café au lait à la naissance dont le nombre augmente progressivement (disgrâcieux mais pas nocif), mais aussi par des neurofibromes, des tumeurs au niveau des gaines de nerfs… Selon les patients les signes cliniques exprimés seront soit de faible gravité (taches café au lait) ou de gravité beaucoup plus importante (nodules cutanés, gliomes autour des nerfs optiques) 4) Mutation récente ou néo-mutation et mosaïque germinale C’est lorsqu’un sujet présente une mutation alors que ses deux parents ne la possède pas. Ce phénomène est expliqué d’une part par la néo-mutation et d’autre part par la mosaïque germinale La néo-mutation est une mutation qui survient de novo au niveau d’un gène et est responsable de la maladie. C’est au niveau d’un des gamètes d’un des deux parents, très précocement, que va apparaitre la mutation et provoquer ainsi le déclenchement de la maladie héréditaire dans la famille. Le sujet atteint présentera alors un risque de transmission à sa descendance. Pour certaines pathologies, l’âge paternel élevé pourrait être un facteur de risque pour l’apparition de néo-mutation. Exemple : l’achondroplasie due à une mutation de FGFR3. Autre situation où un enfant est atteint mais ses parents sont sains et ne présentent pas la mutation. Suite à une deuxième grossesse le nouveau-né est également atteint. Pourquoi ? Ceci s’explique par le fait qu’un des parents, au niveau de ses gamètes, possède une double population de cellules germinales : une population mutée et une non-mutée, bien qu’il n’exprime pas lui-même la maladie. Le parent porteur de cette mosaïque peut alors transmettre l’affection à sa descendance, on a un risque de récurrence de la transmission contrairement à la néo-mutation qui est un risque ponctuel et rare. Le risque de récurrence dépend du nombre de cellules mutées. 5) Anticipation Quand on observe des arbres généalogiques on peut voir un phénomène d’anticipation, c’est-àdire que plus on descend dans les générations plus la maladie apparait précocement. Exemple : maladie de Steinert (mutation par mécanisme de triplet) où la mère présente très peu de signes cliniques mais son enfant est très gravement atteint dès son plus jeune âge (hypotonique, très atteint sur le plan neurologique etc.) En conclusion, la transmission autosomique dominante présente des particularités. Un sujet atteint a en général un parent atteint, sauf en cas de : - Néo-mutation germinale G2 3/7 - Mosaïque germinale Expressivité non-révélée ou très faible et qui n’est pas détectée. Saut d’une génération due à une pénétrance incomplète B. La transmission autosomique récessive 1) Mécanismes L’allèle muté responsable de la maladie est récessif sur l’allèle sauvage. Un individu hétérozygote ne sera donc pas malade car l’allèle sauvage (sain) prendra le dessus sur l’allèle récessif muté. Contrairement à la transmission autosomique dominante, les homozygotes seront malades. Comme précédemment, les 2 sexes sont atteints avec la même fréquence. Les 2 parents sont sains à condition qu’ils soient hétérozygotes. Lorsqu’on établit un arbre généalogique on remarque : - L’hérédité est dite horizontale car une seule génération est atteinte - Parfois un excès d’unions consanguines chez les parents de sujets atteints Exemple : la mucoviscidose. Les parents sont hétérozygotes. Dans leur descendance, 3/4 des enfants seront sains et 1/4 sera malade. Cependant, seul ¼ des enfants sera homozygote sain. Le risque pour le couple est donc de 25%. 2) La pseudodominance et consanguinité Ce piège peut arriver lors d’une consultation : en établissant un arbre généalogique, on a l’impression que la transmission est dominante car plusieurs générations sont atteintes. Sauf qu’en réalité, on constate qu’il y a plusieurs mariages consanguins qui donnent une fausse impression de dominance. Les maladies autosomiques récessives sont nombreuses : la mucoviscidose, la drépanocytose, les maladies du métabolisme, etc. La consanguinité se définit par l’union de 2 sujets apparentés ayant au moins 1 ancêtre commun qui a transmis l’allèle muté. Le risque pour le couple d’avoir un enfant homozygote est donc plus important. On peut d’ailleurs calculer le coefficient de consanguinité pour déterminer des risques statistiques. 3) L’hétérogénéité génétique Ce sujet concerne tous les modes de transmission mais particulièrement l’autosomique récessive. L’hétérogénéité allélique ou intra-locus : Pour un même gène, il peut exister différentes variantes en raison des mutations. Exemple : le gène CFTR de la mucoviscidose qui comporte plus de 1000 mutations. Un individu atteint peut ainsi avoir hérité de 2 mutations sur le même gène : 1 chromosome comportant une certaine mutation sur le gène responsable de sa maladie hérité du père et un G2 4/7 autre chromosome muté sur le même gène, mais d’une autre mutation, de la part de sa mère. On parle d’hétérozygote composite L’hétérogénéité génétique ou interlocus : Notion capitale pour le diagnostique moléculaire et le conseil génétique ! Cette fois-ci, la mutation n’est pas sur le même gène chez le père et chez la mère. Le phénotype clinique est identique (par exemple une pathologie comme la rétinopathie pigmentaire) alors que la mutation a eu lieu dans des gènes différents, sur des chromosomes différents. Mise en situation 1 : imaginons 2 parents tous les 2 atteints d’une même pathologie et tous les 2 mutés sur le même gène (donc sur le même chromosome). Le risque pour l’enfant est donc tout simplement de 100% : l’enfant sera atteint de la pathologie comme ses parents car il recevra de toute façon 2 chromosomes porteurs de la mutation. Mise en situation 2 : imaginons désormais 2 parents, toujours atteints d’une même pathologie MAIS mutés sur des gènes (et des chromosomes) différents. Chaque parent va donner un allèle muté, l’enfant sera donc 2 fois hétérozygote pour les 2 gènes (1 allèle sauvage + 1 allèle muté de chacun des parents). Or la transmission de cette maladie est autosomique récessive, donc l’enfant sera sain. Le risque de transmettre la pathologie à l’enfant est ainsi de 0%. C. L’hérédité liée au chromosome X 1) Hérédité récessive liée à l’X Mécanisme C’est la plus classique. L’allèle morbide se comporte comme un caractère récessif. Les femmes hétérozygotes ne sont pas malades mais elles peuvent tout de même transmettre la maladie : elles sont alors appelées « conductrices » de l’affection. Sur les arbres généalogiques, on les représente par un rond avec un point au milieu. Les sujets masculins sont physiologiquement hémizygotes. Lorsqu’on établit un arbre généalogique on remarque que : - Dans l’hérédité liée à l’X, il n’y a jamais de transmission père-fils. En effet, si le père est porteur d’une affection récessive liée à l’X et qu’il a un fils, il lui aura forcément donné son chromosome Y. Par contre, si ce monsieur a des filles, il leur donnera forcément son chromosome X muté donc les filles seront toutes conductrices. - Seuls les garçons sont atteints - Les lignées atteintes sont uniquement du côté maternel - Les néomutations sont tout à fait possibles - Il y a un fort risque de récurrence Exemples de pathologie : l’hémophilie, la dystrophie de Duchenne, le daltonisme. L’inactivation de l’X Les femmes sont XX et les hommes sont XY ; la nature a inventé un système pour éteindre un G2 5/7 des chromosomes X de la femme afin que la charge génétique soit identique chez les hommes et chez les femmes. Il s’agit du phénomène de lyonnisation qui inactive la moitié des chromosomes X chez les femmes et rééquilibre la quantité de matériel génétique. Cette inactivation a lieu à un stade très précoce de l’embryogenèse et de manière aléatoire. Physiologiquement, les femmes sont donc des mosaïques de chromosomes X. SI une femme est atteinte d’une pathologie récessive liée à l’X, si l’inactivation de l’X se produit de manière préférentielle sur le chromosome sain, on peut imaginer qu’il y aurait des possibilités de manifestation des troubles de cette maladie. Les signes cliniques peuvent donc être exprimés a minima. Exemple : une femme conductrice de la myopathie peut avoir une forte augmentation des enzymes musculaires sanguines (les CPK). 2) Hérédité dominante liée à l’X Cette fois-ci, les femmes peuvent aussi être atteintes, mais grâce au phénomène d’inactivation, elles le seront moins souvent que les hommes. Il n’y a jamais de transmission père-fils. Exemple : incontinencia pigmenti : les garçons porteurs de cette mutation sont tellement malades qu’ils vont mourir avant la naissance ou en bas-âge. Par contre, les manifestations chez les femmes atteintes seront « uniquement » sur le plan neurologique, dentaire et cutané. Elles seront donc moins sévères. II. L’HÉRÉDITÉ POLYGÉNIQUE A. Hérédité digénique Les parents ne sont pas atteints, mais à la génération suivante, les enfants sont malades. Pour être malade, il faut parfois avoir 2 mutations dans 2 gènes différents (1 mutation/gène). Exemple : les rétinopathies pigmentaires. In vivo, 2 protéines interagissent ensemble. Si les gènes codants pour chacune des protéines sont mutés, il y a apparition d’un phénotype pathologique. Le risque est donc vertical : un individu malade a 25% de risques de transmettre la maladie à sa descendance (il faut transmettre les 2 chromosomes mutés). Ce mode de transmission est pour le moment sous-évalué : il remet en question les lois classiques de l’hérédité. B. Hérédité oligogénique ou triallélique On se basera sur le syndrome de Bardet-Biedl pour expliquer ce concept car il est notamment étudié à Strasbourg. Il est très hétérogène sur le plan génétique : 17 gènes sont responsables de ce syndrome. Chez certains patients, il faut être porteur d’une triple mutation : on combine une hérédité autosomique récessive classique à un 3ème facteur génétique qui module cette transmission. Ceci pourrait également être responsable de l’expressivité de la maladie, bien qu’il soit aujourd’hui discuté. G2 6/7 III. HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE Les mitochondries ont leur ADN propre, un ADN circulaire, dont il existe plusieurs milliers d’exemplaires par mitochondrie. On trouve plusieurs milliers de mitochondries par cellules. Notion d’hétéroplasmie : on trouve plusieurs copies d’ADN mitochondrial, certaines peuvent être mutées dans une même cellule. Lorsqu’on établit un arbre généalogique on remarque que : - La transmission est exclusivement maternelle, de génération en génération - Le risque d’un homme atteint de transmission à sa descendance est nul Exemple : une mutation ponctuelle dans l’ADN mitochondrial peut provoquer chez la mère une simple rétinopathie alors qu’elle provoquera chez ses enfants une myopathie, des crises d’épilepsie, une dégénérescence neurologique grave, etc. Ceci est peut-être lié au pourcentage d’hétéroplasmie qui était de 10% chez la mère et de 80 voire 90% chez ses enfants. G2 7/7