Physiologie Hémostase - traitement AVK

FORMATION CONTINUE – TECHNICIEN(NE) DE LABORATOIRE
Réunion du 29 janvier 2009 – Hôtel des II Mas - CABESTANY
Dr J.P. CAMBUS – Hôpitaux de TOULOUSE
L’HEMOSTASE
Le sang est le véhicule de la vie. Il circule sous pression à l'état liquide dans le
système vasculaire. En cas de blessure d'un vaisseau, pour arrêter l'hémorragie, les
plaquettes, minuscules éléments cellulaires circulants, obturent la brèche en venant y
agréger. Cette première phase est l'HEMOSTASE PRIMAIRE. Mais cet agrégat
plaquettaire est instable et perméable; il doit être consolidé. C'est le rôle de la
COAGULATION qui transforme, après une cascade d'activations enzymatiques, le
fibrinogène soluble en fibrine insoluble qui vient consolider l'agrégat plaquettaire en le
coiffant d'un fin réseau fibrineux.
La masse fibrino-plaquettaire qui a obturé la brèche sera résorbée les jours
suivants par la troisième phase, la FIBRINOLYSE, après réparation de la paroi du
vaisseau.
Nous allons envisager successivement ces trois phases.
PHYSIOLOGIE DE L'HEMOSTASE PRIMAIRE (HP)
Etudier la physiologie de l'HP, c'est envisager les différents mécanismes mis en
oeuvre pour l'arrêt d'une hémorragie provoquée par la section de petits vaisseaux
(capillaires, veinules, artérioles) telle qu'on la réalise en étudiant le Temps de
saignement qui est l’un des tests d’exploration de l’HP.
I- LES FACTEURS DE L'HP
L'HP fait intervenir:
1- l'endothélium et le sous endothélium du vaisseau
2- les plaquettes
3- des facteurs plasmatiques: le facteur Willebrand et le fibrinogène
1- LA PAROI VASCULAIRE (ENDOTHELIUM + SOUS-ENDOTHELIUM)
1a- L'ENDOTHELIUM est constitué d'une couche monocellulaire qui tapisse
l'intérieur de tous les vaisseaux. Ces cellules synthétisent plusieurs composés vers le
courant circulatoire:
• le facteur Willebrand
• la prostacycline ou PGI2 puissant agent anti-agrégant
• l’activateur tissulaire du plasminogène (rôle dans la fibrinolyse).
L'endothélium normal est une surface THROMBORESISTANTE, c'est-à-dire qui
prévient toute activation plaquettaire.
1b- le SOUS-ENDOTHELIUM est constitué d’un feutrage fibrillaire contenant du
collagène. Le sous-endothélium est une surface THROMBOGENE, c'est-à-dire qui
entraîne l'activation plaquettaire.
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2- LES PLAQUETTES
Les PQ prennent naissance dans la moelle osseuse. Elles sont produites par les
mégacaryocytes médullaires. Dans le sang, les plaquettes, au nombre de 150 000 à
400000/mm3 vont circuler pendant une durée de 8 à 10 jours. Puis leur mort survient
au terme de cette période, le plus souvent par destruction au niveau de la moelle
osseuse et de la rate par les macrophages
La PQ est une cellule anucléée, ayant une forme de disque à l'état de repos.
Cette cellule est délimitée par une membrane plasmique composée de glycoprotéines
et de phospholipides. Dans le cytoplasme, on retrouve des granules qui contiennent
des composés importants intervenant dans la phase d’agrégation plaquettaire.
3- LE FACTEUR WILLEBRAND (FW)
C'est une glycoprotéine plasmatique synthétisée par la cellule endothéliale et
nécessaire à l'adhésion des PQ au sous-endothélium.
Dans le sang circulant, il est étroitement associé au facteur VIII coagulant (VIIIc)
auquel il sert de protéine porteuse. De ce fait, le déficit en FW (maladie de
WILLEBRAND) s'accompagne d'un déficit en facteur VIIIc d'intensité variable. On note
une augmentation du FW chaque fois qu'il y a stress, exercice physique intense, au
cours de la grossesse (synthèse par le placenta), dans les états de détérioration
vasculaire, après perfusion intra-veineuse lente de MINIRIN® (ce médicament est
utilisé pour préparer les patients ayant un déficit modéré en FW à une intervention
chirurgicale ou à une ponction d’organe profond).
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4- LE FIBRINOGENE
Le fibrinogène est une glycoprotéine plasmatique synthétisée par le foie. Il joue un
rôle très important dans la coagulation mais c’est aussi le cofacteur de l'agrégation
plaquettaire.
II - MISE EN JEU DES DIFFERENTS PARAMETRES DE L'HP
Cette mise en jeu est rapide, elle aboutit à la formation d'un thrombus
plaquettaire qui va colmater la brèche vasculaire.
1- RUPTURE DE LA CONTINUITE VASCULAIRE, EFFRACTION VASCULAIRE
Les pertes sanguines pendant les 30 premières secondes sont assez réduites pour
augmenter quelque peu par la suite. Ce phénomène peut s'expliquer par le fait que,
immédiatement après l'incision, survient une brève vasoconstriction qui est la
conséquence d'une stimulation réflexe des muscles lisses des artérioles situées en
amont. Elle favorise l'accumulation locale de substances hémostatiques.
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La sérotonine qui est sécrétée par les PQ activées possède des propriétés
vasoconstrictives. Le thromboxane A2 (TXA2) est synthétisé puis sécrété par les PQ
activées adhérant aux bords de la brèche est aussi un puissant vasoconstricteur.
En même temps, il y a mise en contact de suc tissulaire (facteur III tissulaire) qui
provient de l’extérieur du vaisseau, avec les facteurs plasmatiques de la coagulation.
C'est le point de départ de la coagulation qui aboutit à la formation précoce de
thrombine (voir coagulation).
2- ADHESIVITE PLAQUETTAIRE
Les PQ ne se fixent pas sur l'endothélium sain. Par incision du vaisseau, il y a
rupture de la couche endothéliale exposant alors les structures sous-endothéliales
auxquelles les PQ vont dès lors adhérer essentiellement par l’intermédiaire du facteur
Willebrand.
3- ACTIVATION PLAQUETTAIRE
Elle survient après l'adhésion. Il se produit :
3a- des changements morphologiques : les PQ perdent rapidement leur
structure discoïde et s'étalent sur la paroi vasculaire.
3b- une synthèse de thromboxane A2: à partir des phospholipides plaquettaires,
il y a synthèse de thromboxane A2 (TXA2) qui entraîne quasi instantanément à la
libération du contenu des granules notamment de l’ADP. ADP et TXA2 entraînent le
recrutement in situ de plaquettes circulantes qui vont alors s’accoler aux premières :
c’est la phase suivante d’agrégation. L’ASPIRINE exerce un effet anti-agrégant
plaquettaire en bloquant la synthèse du TXA2.
3c-l’apparition d’une activité procoagulante : La membrane d'une PQ en train
de se contracter acquiert de nouvelles propriétés physico-chimiques favorisant la
coagulation. Il y a exposition de phospholipides membranaires spécifiques auxquels
les facteurs de coagulation peuvent se fixer. On appelle facteur 3 plaquettaire (F3P)
cette fonction de catalyse de la coagulation propre aux PQ en contraction.
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4- AGREGATION
L'agrégat plaquettaire va croître par apposition successive de nouvelles plaquettes.
Le fibrinogène va se fixer sur la membrane pour former des ponts interplaquettaires qui
permettent la formation de l'agrégat. Il se forme finalement un gros amas plaquettaire
hémostatique.
III- EXPLORATION DE L'HEMOSTASE PRIMAIRE
1- TEMPS DE SAIGNEMENT (TS)
1a- Méthode de DUKE
Incision au lobule de l'oreille. Peu reproductible. Doit être abandonnée.
1b- Méthode d’IVY-INCISION
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On pose sur le bras un brassard à tension que l'on gonfle à une pression de 4 cm
de Hg qui sera maintenue durant tout le test. Après désinfection de la face antérieure
de l'avant-bras (choisir une zone sans poil, sans vaisseau apparent), on pratique une
incision de 1 cm de long sur 1 mm de profondeur. On déclenche aussitôt le
chronomètre et on recueille le sang avec un papier buvard qui ne doit pas être appuyé
sur l'incision. On note le temps au bout duquel le saignement s'est arrêté.
Normalement ce temps est compris entre 4 et 8 minutes. En cas d’allongement
important du temps de saignement, on arrête la mesure à 20 minutes. On rapproche
ensuite très soigneusement les berges de la plaie avec du STERI-STRIP® pour éviter
une cicatrice trop voyante.
On dispose de petits appareils spéciaux à usage unique (SIMPLATE®) permettant
de réaliser des incisions standardisées, tant en longueur qu'en profondeur.
1c- Méthode d’'IVY TROIS POINTS
On réalise au moyen d'une microlance (MICROLANCE BECTON®) 3 points de
piqûre sur l'avant-bras dans les mêmes conditions que précédemment. Dans ce cas, le
TS moyen au niveau de chaque piqûre est compris entre 2 et 4 minutes.
2- NUMERATION PLAQUETTAIRE
Le prélèvement de sang est effectué sur anti-coagulant EDTA (Tube bouchon
mauve) par ponction veineuse au pli du coude. La stase doit être réduite et la ponction
rapide car si la prise de sang est difficile, les plaquettes peuvent adhérer et agréger au
niveau de la paroi veineuse traumatisée et leur nombre dans le sang prélevé sera
inférieur à la réalité.
Le nombre de PQ est normalement compris entre 150 000 et 400 000/mm3. Au
dessous de ces chiffres on parle de thrombopénie, au dessus d’hyperthrombocytose
ou d’hyperplaquettose.
3- AGREGATION PLAQUETTAIRE
Elle peut être étudiée in vitro dans un appareil spécial, l’agrégomètre. En fonction
des courbes observées, on peut suspecter divers diagnostics: maladie de Willebrand,
prise d’aspirine ou encore thrombopathies qui sont des maladies caractérisées par un
nombre de plaquettes normal, mais ces plaquettes ont des fonctions altérées.
PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION
La coagulation correspond à la conversion du fibrinogène soluble en fibrine
insoluble qui constitue l'armature du caillot. Cette conversion est la conséquence d'une
cascade de réactions enzymatiques à laquelle participent plusieurs protéines
plasmatiques appelées facteurs de la coagulation.
I - LES FACTEURS DE LA COAGULATION – NOMENCLATURE
Les facteurs de la coagulation ont été découverts et décrits comme une activité
biologique présente chez l'homme normal et absente au cours de maladies
hémorragiques héréditaires. On leur a attribué un numéro en chiffre romain.
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On regroupe certains facteurs dans diverses classes, ce qui permet d’évoquer
rapidement certains diagnostics :
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1- FACTEURS SYNTHETISES PAR LE FOIE
La plupart des facteurs de la coagulation sont synthétisés par l'hépatocyte. En
conséquence, chaque fois qu'il existera une insuffisance hépatocellulaire sévère, quelle
qu'en soit la cause (cancer du foie, cirrhose, hépatite virale, hépatite toxique
médicamenteuse) on observera une diminution globale, non sélective de l'activité de
tous les facteurs de la coagulation.
2- FACTEURS SYNTHETISES EN PRESENCE DE VITAMINE K
La vitamine K intervient au stade terminal de la synthèse de quatre facteurs de la
coagulation: la prothrombine (II), la proconvertine (VII), le facteur Stuart (X), le facteur
antihémophilique B (IX). La vitamine K contrôle également la synthèse des protéines C
et S qui interviennent dans l’inhibition de la coagulation en inactivant les facteurs VIII et
V.
En cas de déficit en vitamine K (carence d’apport alimentaire, ictère par rétention,
absorption accidentelle de raticide, prise de médicaments anti-vitamine K,
antibiothérapie prolongée qui stérilise la flore microbienne saprophyte intestinale qui
synthétise habituellement de la vitamine K dans l’intestin, diarrhée profuse) le foie libère
des facteurs de coagulation inactifs.
FACTEURS CONSOMMES AU COURS DE LA COAGULATION
Un certain nombre de facteurs de la coagulation sont présents dans le plasma,
mais absents du sérum après coagulation. Ce sont les facteurs consommés, qui sont
au nombre de cinq:
- le fibrinogène (I)
- le facteur II
- le facteur V
- le facteur antihémophilique A (VIIIc)
- le facteur stabilisant la fibrine (XIII)
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Dans certaines circonstances pathologiques (hémolyse importante, traumatisme
majeur, incident obstétrical, morsure de serpent, méningococcémie, septicémie à
pneumocoques, etc...), il peut survenir une activation anormale de la coagulation dans
la circulation. C’est une CIVD ou coagulation intra-vasculaire disséminée. Le diagnostic
sera évoqué devant la chute des facteurs consommés et d’eux seuls.
4- FACTEURS CONTACT
Il s'agit du facteur XII, de la prékallikréine et du kininogène de haut poids
moléculaire. Un déficit même important en facteur XII, en prékallikréine ou en
kininogène n'entraîne jamais d'hémorragie malgré des tests de coagulation in vitro
très perturbés (allongement du temps de céphaline-activateur).
5- PHOSPHOLIPIDES ET CALCIUM
Les phospholipides constituent une surface catalytique pour l'activation
enzymatique des facteurs de la coagulation. Ces phospholipides proviennent de deux
sources principales, plaquettaire (F3P) et tissulaire. La cellule endothéliale libère au
cours des blessures et des lésions tissulaires, du facteur III tissulaire qui offre une
surface catalytique pour les réactions de coagulation.
Le calcium est nécessaire à presque toutes les étapes d'activation enzymatique de
la coagulation. Il suffit donc de complexer le calcium du sang, par exemple par du
citrate de sodium, pour le rendre incoagulable. Cette propriété est utilisée pour
anticoaguler le sang destiné aux examens d'hémostase (voir alinéa prélèvement dans
le chapitre Exploration de la coagulation).
6- FIBRINOGENE ET FACTEUR STABILISANT LA FIBRINE
Le fibrinogène est synthétisé par l'hépatocyte. Son taux normal est compris entre
1,5 et 3,5 grammes/litre. Il augmente dans les états infectieux et inflammatoires. Il
diminue dans les défauts de synthèse acquis (insuffisance hépatique) ou congénitaux
(hypofibrinogénémie congénitale)
Le facteur stabilisant la fibrine (XIII) est activé par la thrombine en présence de
calcium et crée des liaisons covalentes entre les monomères de fibrine. Un déficit en
facteur XIII se traduira en conséquence par un caillot de mauvaise qualité, une reprise
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secondaire de l’hémorragie et par des troubles de la cicatrisation. Le déficit en XIII est
exceptionnel.
II- MISE EN JEU DES FACTEURS DE LA COAGULATION
La coagulation est une cascade d'activations enzymatiques: un proenzyme est
activé par protéolyse et ce facteur activé active à son tour un autre proenzyme
intervenant à un stade ultérieur selon le schéma simplifié ci-dessous. Le stade ultime est
la transformation du fibrinogène soluble en fibrine insoluble, responsable du
changement d'état physique du sang qui passe ainsi de l'état liquide à l'état solide.
III- LE SYSTEME DE REGULATION DE LA COAGULATION.
1- NECESSITE D’UN SYSTEME DE REGULATION.
Les facteurs de la coagulation sont présents en excès dans le sang. Etant donné le
caractère auto-catalytique des réactions de coagulation, l’activation des facteurs se
propagerait de proche en proche s’il n’existait des mécanismes régulateurs puissants
2- L’ANTITHROMBINE III ET L’ALPHA-2-MACROGLOBULINE
L’antithrombine III est l’inhibiteur fondamental de la coagulation. Son action
s’exerce au niveau de la thrombine et de tous les enzymes activés de la coagulation.
Un déficit même modéré en antithrombine III constitue un facteur de risque de
thrombose important. La vitesse d’inhibition par l’antithrombine III des enzymes
activés est considérablement accélérée par l’héparine: l’antithrombine III est le
cofacteur de l’héparine.
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3- LE SYSTEME PROTEINE C - PROTEINE S - THROMBOMODULINE
La protéine C est un inhibiteur de la coagulation vitamine K dépendant. L’activation
de la protéine C est assurée par la thrombine liée à un récepteur spécifique au niveau
de l’endothélium, appelé thrombomoduline. La protéine C activée détruit l’activité des
facteurs V et VIII en présence de son cofacteur, la protéine S également vitamine K
dépendante. Il existe des déficits congénitaux en protéine C ou en protéine S, qui
s’accompagnent de maladie thrombo-embolique récidivante.
IV- EXPLORATION DE LA COAGULATION
1 – PREANALYTIQUE - LE PRELEVEMENT DU BILAN D’HEMOSTASE
Etant donné que le sang coagule spontanément lorsqu’il est mis en contact avec un
récipient ou avec du suc tissulaire (ou facteur tissulaire), il faut particulièrement vigilant
au moment du prélèvement. Un certain nombre de règles sont à respecter:
1a- Anticoagulant
Il faut décalcifier le sang au moment du prélèvement. On utilise généralement une
solution de citrate de sodium (1 volume de citrate pour 9 volumes de sang – tubes
bouchon bleu). Tout autre anticoagulant et en particulier l’héparine ne permet pas
d’effectuer le bilan d’hémostase. Si une numération plaquettaire est demandée, il faut
en outre prélever un tube EDTA (bouchon mauve).
1b- Matériel de prélèvement
Il ne faut utiliser que du matériel plastique ou en verre siliconé afin de minimiser
l’activation de la coagulation.
1c- Garrot
Il doit être très modérément serré de façon à assurer une légère compression sans
stase du sang. Il est à noter que le sang artériel ou le sang veineux donnent les mêmes
résultats.
1d- Ponction veineuse
La veine doit être ponctionnée du premier coup. Dans le cas contraire, du facteur
tissulaire contamine le prélèvement et risque d’activer les facteurs de la coagulation.
Ne pas hésiter à changer d’aiguille et de tubes en cas de prélèvement raté ou difficile.
1e- Agitation du prélèvement
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Dès que le sang est prélevé, il faut le mélanger avec l’anticoagulant par
retournements successifs doux du tube, à trois ou quatre reprises. Il ne faut pas faire
mousser le sang car cela modifie profondément les propriétés des plaquettes ou peut
activer les facteurs de la coagulation.
1f- Identification du prélèvement
Il faut noter les nom – prénom - date de naissance du patient ou coller les
étiquettes pré-imprimées comportant cette identification sur les tubes prélevés en
s’assurant de l’identité du patient (en interrogeant tout simplement le patient s’il est
conscient ou son entourage). L’identification des tubes à l’avance, avant le
prélèvement, est une source d’erreur d’identification des échantillons, donc d’attribution
de résultats biologiques, pouvant avoir de très graves conséquences.
1g- Transport au laboratoire
Le sang doit parvenir rapidement au laboratoire pour que les tests soient effectués
dans les quatre heures en raison de l’existence de facteurs labiles (facteur V et VIII).
1h- Quantités à prélever
Trois ou six millilitres de sang (1 ou 2 tubes) suffisent pour une exploration détaillée
de la coagulation. Il est très important de respecter le rapport volume de sang - volume
de l’anticoagulant. Dans un tube insuffisamment rempli, il y a une dilution du plasma
par l’anticoagulant liquide dont le volume est fixe (0,5 ml dans un tube de 5 ml), ce qui
allonge les tests de coagulation. Mieux vaut un tube correctement rempli que deux
tubes à moitié remplis.
2- ROLE DU LABORATOIRE
Les tests chronométriques consistent à mesurer le temps de coagulation d'un
plasma à 37°C à partir de l'adjonction d'un réactif approprié au test. Il existe des tests
globaux qui explorent toute une phase de la coagulation et des tests analytiques qui
explorent un seul facteur de la coagulation. Les tests globaux sont:
• le temps de céphaline activateur (TCA). Il est exprimé en secondes par
rapport à un témoin normal.
• le temps de Quick (TQ). Il est transformé en Taux de Prothrombine ou TP
exprimé en pourcentage.
• le temps de thrombine (TT) qui explore la fibrinoformation. Il est exprimé en
secondes par rapport à un témoin normal.
En cas de déficit en un ou plusieurs facteurs, l'atteinte ou la normalité des test
globaux permet d'orienter les tests analytiques effectués dans un second temps pour
réaliser un diagnostic précis avec le minimum de dépenses en réactifs.
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En cas de déficit en l’un des facteurs, le test global qui l’explore est allongé. Ainsi
par exemple, si l'on observe un allongement du temps de Quick avec TCA et Temps de
Thrombine normaux, on suspectera un déficit en facteur VII et le technicien de
laboratoire entreprendra ce dosage. Si les trois tests globaux sont allongés, on
suspectera un déficit en facteur I (fibrinogène) et le technicien décidera alors de le
doser.
LA FIBRINOLYSE
Cette dernière phase intervient après la coagulation pour éliminer le clou
hémostatique formé de fibres de fibrine et d'une façon générale tous les dépôts
fibrineux qui peuvent se former dans l'organisme quelle que soit leur localisation.
I- LES FACTEURS DE LA FIBRINOLYSE: PLASMINOGENE ET PLASMINE
Le plasminogène est le précurseur inactif de la plasmine. Il est synthétisé par
l'hépatocyte. La conversion du plasminogène en plasmine peut se faire grâce à de
nombreux activateurs:
1- L'activateur tissulaire du plasminogène ou tPA: c’est le principal activateur. Il
est synthétisé et stocké par les cellules endothéliales des vaisseaux et libéré sous
l'influence du stress, de l'exercice physique, de l'anoxie, de la stase, de l'acidose,
de l'adrénaline. Il peut être synthétisé par génie génétique (tPA recombinant ou
rtPA) et utilisé comme médicament thrombolytique
2- La pro-urokinase: sa concentration plasmatique est faible. Elle est transformée
en urokinase active sous l'action de la plasmine.
3- L'urokinase: elle est synthétisée par le rein et éliminée dans les urines. On
l'utilise en thérapeutique thrombolytique après obtention à partir d'urine humaine ou
par culture de cellules rénales embryonnaires (voir cours sur les médicaments
thrombolytiques).
4- Le facteur XIIa et la kallikréine. Leur action est modeste par rapport aux autres
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activateurs
5- La streptokinase est un activateur médicamenteux, obtenu à partir de cultures
de streptocoques ß-hémolytiques. C'est une substance antigénique qui provoque
l'apparition d'anticorps.
II- LES INHIBITEURS DE LA FIBRINOLYSE
Il existe également des inhibiteurs. Le principal est représenté par l’alpha-2-antiplasmine qui est capable de neutraliser très rapidement la plasmine libre non fixée sur
le caillot de fibrine. Le second inhibiteur est l’alpha-2-macroglobuline, d’action plus
modeste. Le PAI est un inhibiteur de l’activateur tissulaire du plasminogène. Il existe
également des inhibiteurs médicamenteux, utilisés en cas d’hémorragie importante au
cours des thrombolyses thérapeutiques: aprotinine, acide tranexamique, acide
epsilon-amino-caproïque.
III- MISE EN JEU DES FACTEURS DE LA FIBRINOLYSE
La plasmine solubilise le caillot en réalisant de multiples scissions protéolytiques.
Au cours de cette protéolyse apparaissent des produits de dégradation de la fibrine (
PDF, D-Dimères). La libération éventuelle de plasmine dans le plasma est suivie de sa
neutralisation immédiate par son principal inhibiteur naturel, l'alpha2-anti-plasmine. En
cas de débordement de cet inhibiteur dans les fibrinolyses thérapeutiques ou les
hyperfibrinolyses pathologiques, la plasmine libre peut dégrader le fibrinogène avec
apparition de PDF (produits de dégradation du fibrinogène), le facteur V et le VIIIc.
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LE TRAITEMENT PAR ANTIVITAMIKE K ET SA SURVEILLANCE
BIOLOGIQUE
Les traitements par antivitamine K (AVK) sont largement prescrits dans les
indications suivantes :
1. traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires en
relais de l’héparinothérapie initiale,
2. prévention secondaire de la maladie thrombo-embolique récidivante,
3. prévention des embolies systémiques chez les patients atteints de valvulopathies
ou porteurs de prothèses valvulaires, chez les patients présentant une fibrillation
auriculaire et dans certains cas d’infarctus du myocarde,
4. plus rarement dans la prévention primaire des thromboses veineuses.
I- LA IATROGENIE DES TRAITEMENTS PAR AVK
On estime à environ 600 000 le nombre de patients bénéficiant d’un traitement
AVK en France, soit 1% de la population.
Une enquête de 1999, réalisée par les centres régionaux de pharmacovigilance
sur un échantillon représentatif de services d'hospitalisation de notre pays, a révélé
que les AVK représentaient la première cause d'hospitalisation pour iatrogénie, à
égalité avec les AINS et devant l’héparine, avec 2 à 5 % d’hémorragies graves par
année de traitement. Une extrapolation de ces résultats suggère qu'il y ait 17 300
hospitalisations par an pour événement indésirable, principalement hémorragique, liées
aux AVK. Une autre étude réalisée dans les services de neurochirurgie indique qu'il y a
environ 1500 hospitalisations par an pour hémorragie du système nerveux central,
directement en rapport avec un traitement AVK. Cette estimation ne tient pas compte
des accidents non hospitalisés. On déplore enfin 4000 à 5000 décès par an.
Les risques de récidive de thrombose constituent également des échecs du
traitement mais peu de données sont disponibles. La littérature estime ce risque à 5 à
10 événements pour 100 patient-années, selon le type de pathologie.
Une bonne partie de ces échecs pourrait être liée au fait que, sur une période
donnée, le patient passe un pourcentage élevé du temps en dehors de la fourchette
d'INR assignée. Une enquête diligentée par l'Agence française de sécurité sanitaire
des produits de santé (Afssaps) en 2000, auprès d'un échantillon représentatif de
laboratoires d'analyses médicales de notre pays, montre que pour une zone-cible
d'INR comprise entre 2 et 3, seulement 43 % des patients ont un INR correct, 25 % ont
un INR insuffisant, et 33 % ont un INR trop élevé, dont 5 % une valeur supérieure à 5.
Pour une zone-cible d'INR comprise entre 3 et 4,5, seulement 36 % des patients ont un
INR correct, 48 % un INR insuffisant et 16 % un INR trop élevé. L’analyse des délais
entre 2 examens montre qu’une proportion importante des patients ne bénéficie pas
d’un suivi biologique suffisant.
Pour le versant hémorragie, on sait que le risque augmente de façon exponentielle
avec l’INR et qu’il devient inacceptable pour un INR supérieur à 5. Pour le risque
thrombotique, Palaretti vient de montrer que l’équilibre du traitement durant les trois
premiers mois conditionne le risque de récidive: le fait de passer plus de 3% du temps
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avec un INR supérieur à 1,5 durant les 90 premiers jours de traitement fait passer le
taux de récidive de thrombose veineuse après l’arrêt des AVK, de 11 à 27%.. Ces
études démontrent l’intérêt de maintenir l’INR dans la zone thérapeutique
Cependant, certains accidents se produisent alors que l’INR se trouve bien dans la
zone thérapeutique (par exemple thrombose liée à un état d’hypercoagulabilité excessif
ou hémorragie révélatrice d’une pathologie sous-jacente non détectée avant la mise
au traitement AVK : cancer, ulcère, pathologies cérébrales méconnues comme
l’angiopathie amyloïde de la leucoaraïose). Ceci signifie, que malgré un traitement bien
conduit, il existera toujours un certain nombre incompressible d’accidents qualifiés
d’inévitables. Cependant, ces échecs ne doivent pas conduire à considérer que le
maintient dans la zone thérapeutique n’a pas d’importance. Ce doit être l’objectif
prioritaire.
II. SURVEILLANCE BIOLOGIQUE DU TRAITEMENT
1. Conditions pré-analytiques
La mesure du temps de Quick, converti en INR, est réalisée sur plasma. Le sang
est prélevé dans un tube contenant du citrate de sodium ou le mélange CTAD (citrate,
théophiline, adénosine, dipyridamole) qui s’oppose à l’activation plaquettaire. Les
recommandations internationales conseillent d’utiliser du citrate 0,109M ou 0,105M au
lieu du citrate 0,129M, parce que l’ensemble des réactifs utilisés sont calibrés à l’aide
de plasmas recueillis sur citrate 0,109M. Le tube doit être parfaitement rempli (9
volumes de sang pour un volume de citrate) pour éviter une dilution excessive par la
solution anticoagulante, ce qui aurait pour effet d’augmenter l’INR : ce dernier est
modifié lorsque le remplissage du tube est inférieur à 80%. Le tube doit ensuite être
centrifugé à 2000g pendant 15 minutes. Avant analyse, le tube doit être conservé à
température ambiante (laboratoire climatisé). Une température excessive a pour effet
d’augmenter l’INR. La réfrigération à 4°C diminue immédiatement l’INR (activation du
facteur VII par la prékallikréine). La congélation du plasma entraîne une augmentation
progressive de l’INR.
2. Test utilisé
La surveillance biologique d'un traitement par AVK s'effectue avec un temps de
Quick converti en INR. Le temps de Quick explore l'activité globale de trois des quatre
facteurs vitamine K dépendants : les facteurs II (prothrombine), VII et X. Au cours d'un
traitement AVK, l'expression du temps de Quick en taux de prothrombine (TP%) est
affectée par la sensibilité du réactif de laboratoire utilisé (thromboplastine). Pour un
même niveau d'anticoagulation une thromboplastine sensible peut donner un TP plus
bas qu'une thromboplastine moins sensible. Ainsi le même malade surveillé dans deux
laboratoires compétents peut avoir un TP à 35% ou 20%. La zone thérapeutique
efficace d'un laboratoire (25 à 40%) peut être différente de celle d'un autre laboratoire
(15 à 25%) en fonction de la sensibilité du réactif utilisé. La sensibilité d'une
thromboplastine s'exprime par l'ISI (Index de Sensibilité International). L’ISI, fourni par
le fabricant de réactif, est calculé par rapport à une thromboplastine étalon de
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référence de l’OMS. Une thromboplastine sensible a un ISI proche de 1 tandis qu'une
thromboplastine moins sensible a un ISI proche de 2. L'INR (temps de Quick malade/
temps de Quick témoin élevé à la puissance ISI) est un mode d'expression du
niveau d'anticoagulation indépendant de la sensibilité de la thromboplastine. Il permet
de définir un niveau d'anticoagulation modéré (INR compris entre 2 et 3) ou élevé
(INR compris entre 3 et 4,5). Il existe un consensus international sur les valeurs cibles
de l'INR que l'on doit chercher à obtenir selon les indications du traitement. Les zones
sont résumées dans le tableau III.
Le temps de céphaline activé est moins sensible à l'effet anticoagulant des AVK
que le temps de Quick. Il est donc inutile de l'associer à l'INR sauf en cas de
surdosage où il donne un renseignement complémentaire sur le degré
d'hypocoagulabilité et au cours d'un relais héparine non fractionnée-AVK puisque c'est
le test de choix pour mesurer l'effet anticoagulant de l'héparine. Au cours d’un relais
héparine de bas poids moléculaire (HBPM)-AVK, l’INR sera utilisé seul.
Il a été montré que la surveillance par l’INR s’accompagnait d’une diminution des
complications hémorragiques par rapport à une surveillance par le TP. En conclusion,
seul l’INR et non le TP, doit être utilisé pour surveiller les traitements par AVK.
3. Problèmes persistants
Les campagnes nationales de contrôle de qualité obligatoires organisées par
l’Agence du médicament montrent encore aujourd’hui, une variabilité inacceptable des
INR entre les différents laboratoires. Divers motifs d’imprécision, outre le non respect
des conditions pré-analytiques citées plus haut, ont été mis en évidence :
1- erreur dans le calcul de l’INR (multiplication par l’ISI au lieu d’une élévation à la
puissance ISI)
2- problème de précision de la valeur du témoin qui intervient en tant que
dénominateur dans la formule de calcul,
3- oubli de modification de la valeur de l’ISI au niveau du module qui effectue le calcul
de l’INR (analyseur ou informatique de gestion du laboratoire) lors des
changements de lot de thromboplastine
4- variation significative de l’ISI fourni par le fabricant du réactif selon les machines
utilisées,
5- utilisation d’une méthode de mesure non automatisée (lecture du caillot par
inclination manuelle du tube ou par utisation d’un crochet),
6- utilisation d’une thromboplastine de mauvaise qualité.
Si le biologiste observe un défaut de précision de ses résultats à l’occasion du
passage d’un plasma d’exactitude, la première action doit être de vérifier la validité du
temps de Quick témoin qui intervient pour une part importante dans le calcul de l’INR.
Beaucoup de laboratoires utilisent des plasmas normaux lyophilisés pour établir le
temps témoin qui est utilisé dans le calcul de l'INR. Mieux vaut établir la moyenne de
20 plasmas normaux avec le lot de réactif utilisé et utiliser cette valeur une fois pour
toutes pour le lot considéré, pour calculer l'INR jusqu'au prochain changement de lot.
La mauvaise qualité d’une thromboplastine peut être mise en évidence par :
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1- la constatation d’une dérive lors du passage périodique des plasmas de contrôle
INR (graphes de Levey-Jennings et de Youden) au sein du laboratoire (alors que
les contrôles de qualité pour les autres paramètres testés, par le même analyseur,
sont corrects)
2- par l’étude des résultats statistiques publiés après les campagnes de contrôle de
qualité inter-laboratoires organisés par l’Agence du Médicament ou tout autre
organisme et qui montrent une dispersion importante des résultats pour cette
thromboplastine, quelle que soit la technique utilisée.
III- LES DISPOSITIFS D’AUTOCONTROLE DE L’INR
De petits appareils autonomes, du type des lecteurs de glycémie, permettent la
surveillance de l’INR à domicile. Leur utilisation est facile (recueil d’une goutte de
sang au bout du doigt), rapide (résultat en 3 minutes), simple (pas de calibration
manuelle, ni de préparation de réactifs). La précision de ces automates est au moins
aussi bonne que celle des laboratoires d’analyse de proximité. Les patients utilisant
l’autocontrôle (patients motivés, ayant reçu une éducation thérapeutique et jugés aptes
par leur médecin traitant) s’investissent davantage dans leur traitement et passent plus
de temps dans la zone thérapeutique que les patients suivis de façon traditionnelle ce
qui entraîne une réduction significative des récidives thrombo-emboliques et des
accidents hémorragiques majeurs. Ces appareils sont disponibles chez nos voisins
européens (Allemagne, Suisse, Espagne, Belgique, Luxembourg) mais peu utilisés en
France car les consommables (réactifs et contrôles de qualité) ne sont pas pris en
charge par l’Assurance Maladie. L’Afssaps étudie actuellement une demande
d’utilisation de ces appareils pour la surveillance des enfants porteurs de valve
cardiaque, assortie d’une prise en charge des consommables.
IV- EDUCATION DES PATIENTS
L’amélioration de l’éducation du patient, qui reste actuellement un point faible,
est indispensable. La première obligation du prescripteur est d’informer et d’éduquer le
patient. Ceci permet d'améliorer l'adhésion au traitement. Souvent ce que l’on croit être
de la non-observance est en fait une non-adhésion au traitement par manque
d'information. Ceci s’observe par exemple chez les patients qui ne savent pas pourquoi
un traitement anticoagulant oral leur a été prescrit. Si le patient n'est pas en mesure de
la comprendre, cette information doit être dispensée à un membre de sa famille qui le
prendra en charge. Le contenu minimum de cette éducation est le suivant : but de
l’anticoagulation, bénéfices et dangers, mécanisme d’action des AVK, choix de l’INR
cible et surveillance du traitement, importance du carnet d’anticoagulation et des
contrôles réguliers de l’INR, interactions médicamenteuses, problèmes diététiques,
attitude en cas de saignement, chirurgie, grossesse, maladie intercurrente, d’oubli de la
prise d’anticoagulant, vacances et loisirs. Il existe de nombreux document pouvant
servir de support aux séances d’éducation. Il est possible d’utiliser le carnet
d’information et de suivi de traitement réalisé sous la coordination de l’Afssaps et
disponible gratuitement auprès de la Fédération française de Cardiologie. Beaucoup de
médecins déclarent manquer de temps pour assurer cette éducation. Ils peuvent alors
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confier cette éducation à une clinique des anticoagulants, même s’ils souhaitent
assurer eux même le suivi des INR de leur patient.
V- LES OUTILS INFORMATIQUES D’AIDE A LA PRESCRIPTION
L’outil informatique est particulièrement bien adapté à l’aide à la prescription des
AVK et il est probable que la sécurité peut être améliorée par la plus large utilisation de
ce type de logiciels. Plusieurs études ont montré que l’ordinateur était plus performant
qu’un médecin entraîné pour maintenir le patient dans la zone thérapeutique en INR.
En plus de la qualité intrinsèque des logiciels, l’informatisation des dossiers des
patients impose au médecin davantage de rigueur dans la définition des indications, la
détermination de la durée du traitement, le recueil systématique des informations
cliniques ou biologiques selon des items standardisés. En 1998, dans une métaanalyse incluant sept essais cliniques, Chatelier démontrait que l’utilisation de
l’informatique augmentait de 29% la proportion d’INR dans la zone thérapeutique, mais
surtout diminuait le nombre d’incidents hémorragiques graves (2.0% dans les groupes
de patients suivis par logiciel versus 3.9% dans les groupes suivis de façon
traditionnelle).
Il existe deux groupes de logiciels : ceux destinés à la gestion des cliniques
d’anticoagulants, capables de gérer plusieurs centaines voire plusieurs milliers de
patients, et ceux destinés à l’usage individuel du prescripteur et capables de gérer
quelques dizaines de patients. Les fonctions de ces deux types de logiciels sont à peu
près identiques. A côté des logiciels commerciaux disponibles en France et destinés à
l’usage
individuel
(Sintromac,
Win-Prometeo,
Raid-Pro),
le
Laboratoire
Procter&Gamble Pharmaceuticals a développé “Vous n’AVK” un logiciel d’aide à la
prescription de la fluindione (Préviscan), disponible gratuitement pour les médecins
prescripteurs. Il fonctionne sur micro-ordinateur PC sous système d’exploitation
Windows et sur MacIntosh.
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Tableau I : Principales caracteristiques des AVK disponibles en France.
MEDICAMENTS
Demi-vie courte
Acénocoumarol
(Sintrom®)
(MiniSintrom®)
Demi-Vie
(heures)
Posologie
moyenne
(mg/j)
Dose par
Comprimé
(mg)
Couleur
du
comprimé
8-9
2-10
4
1
blanc
4
non
2-3
30
5-40
20
blanc
4
3-4
35-45
2-15
5
2
blanc
rose
2
2
4
Comprimé Durée d’action
sécable
après arrêt de
en
l’AVK (jours)
Demi-vie longue
Fluindione (Préviscan®)
Warfarine
(Coumadine® 5 mg)
(Coumadine® 2 mg)
Tableau II : Principales interactions medicamenteuses avec les AVK.
POTENTIALISATION
Contre-indication absolue
Aspirine à forte dose (≥3g par jour)
Miconazole (danger +++)
Phénylbutazone par voie générale
POTENTIALISATION
Association déconseillée ou
nécessitant des précautions
d’emploi
Aspirine
Tétracycline
Céphalosporine
Pénicillines
Néomycine
Sulfamides hypoglycémiants
Métronidazole
Kétoconazole
Sulfamides
Sulfinpyrazone
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Ticlopidine, Clopidogrel
Acide tiénilique
Clofibrate
Antidépresseurs tricycliques
Chlorpromazine
Tolbutamine
Allopurinol
Chloramphenicol
Hormones thyroïdiennes (Thyroxine)
Amiodarone
Cimétidine
Isoniazide
Hormones thyroïdiennnes
Quinidine
Simvastatine
Alcoolisme aigu
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INHIBITION
Barbituriques
Antiépileptiques
Rifampicine
Griséofulvine
Phénytoïde
Cholestyramine
Ethinyloestradiol
Nafcilline
Oestrogènes
Vitamine K
Millepertuis
Alcoolisme
chronique
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Tableau III : Zones thérapeutiques selon l’indication et durées de traitement
correspondantes (AFSSAPS 2001[1])
Indications
Prévention des complications thromboemboliques artérielles et veineuses des cardiopathies
emboligènes, dans les situations suivantes:
•
Fibrillation auriculaire (FA) selon les conditions suivantes:
•
Age
< 65 ans avec facteurs de risques*
65 à 75 ans
>75 ans**
*Antécédent d’accident cérébral ischémique transitoire ou constitué, HTA, insuffisance
cardiaque, diabète, rétrécissement mitral.
En l’absence de facteur(s) de risque avant 65 ans, la prescription d’aspirine est
recommandée.
**Après évaluation soigneuse du rapport bénéfice / risque
•
Valvulopathies mitrales
(Particulièrement le rétrécissement mitral) si facteur(s) favorisant(s): dilatation de
l’oreillette gauche et/ou image de contraste spontané décelée en échographie
transoesophagienne et/ou thrombus intra-auriculaire gauche à l’échocardiogramme
•
Prothèses valvulaires
™
Prothèses mécaniques en position mitrale
™
prothèses mécaniques en position aortique
avec autre facteur de risque embolique (dysfonction ventriculaire
gauche sévère, antécédent thromboembolique, FA…) ou de 1ère
génération
sans autre facteur de risque ou de 2ème génération
™
prothèses mécaniques en position tricuspide
™
prothèses biologiques
•
Infarctus du myocarde
™
prévention des complications thromboemboliques des infarctus du myocarde
compliqués : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère,
dyskinésie emboligène…
™
prévention de la récidive d’infarctus du myocarde en cas d’intolérance à
l’aspirine.
Traitement des thromboses veineuses profondes et de l’embolie pulmonaire ainsi que la
prévention de leurs récidives, en relais de l’héparine.
*Traitement prolongé si persistance du risque thromboembolique (certaines anomalies
constitutionnelles ou acquises de la coagulation, thromboses récidivantes, cancer en
évolution).
Prévention des thromboses veineuses et de l’embolie pulmonaire en chirurgie de hanche.
Prévention des thromboses sur cathéter (à faible dose).
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Recommandations
INR – durée de
traitement
Cible 2.5 ; INR 2 à 3 ;
A vie ou tant que dure la
fibrillation auriculaire
Cible 3.7 ; INR 3 à 4.5 ; à vie
Cible 3.7 ; INR 3 à 4.5 ; à vie
Cible 3.7 ; INR 3 à 4.5 ; à vie
Cible 2.5 ; INR 2 à 3 ; à vie
Cible 2.5 ; INR 2 à 3 ; à vie
Cible 2.5 ; INR 2 à 3 ; 3 mois
Cible 2.5 ; INR 2 à 3 ; 1-3 mois
Cible 2.5 ; INR 2 à 3 ; à vie
Cible 2.5 ; INR 2 à 3 ;
3 à 6 mois*
Cible 2.5 ; INR 2 à 3
Durée en fonction du risque
thromboembolique
L’INR ne doit pas être
modifié.
Pas de contrôle, sauf à J8 pour
éliminer une hypersensibilité
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